賴(lài)慧國(guó) 鐘鳳元 王磊 鐘林海

阿爾茨海默?。ˋD）多發(fā)于老年群體，以進(jìn)行性認(rèn)知障礙、行為損害為特征，可引起記憶障礙、失語(yǔ)等一系列癥狀，若不及時(shí)治療，可導(dǎo)致生活自理能力喪失，增加患者家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)[1-2]。目前，臨床治療AD 多以改善認(rèn)知藥物為主，美金剛較為常用，具有口服吸收好、耐受性好等特點(diǎn)，給藥后能迅速起效，減輕患者認(rèn)知功能障礙，促進(jìn)記憶力、執(zhí)行能力等恢復(fù)，以改善AD 癥狀[3-4]。但單藥治療效果有限，不利于控制精神行為癥狀。艾司西酞普蘭屬于新一代抗抑郁藥物，具有作用溫和、相互作用少、安全性高等特點(diǎn)，可通過(guò)調(diào)節(jié)腦部神經(jīng)遞質(zhì)代謝產(chǎn)生抗抑郁作用，且利于穩(wěn)定患者精神狀態(tài)，控制妄想、焦慮、激越等精神行為癥狀[5-6]。鑒于此，本研究對(duì)收治的AD 患者采用艾司西酞普蘭與美金剛治療，探究其臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月-2021 年6 月贛州市第三人民醫(yī)院收治的86 例AD 患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合文獻(xiàn)[7]《2018 中國(guó)癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（二）：阿爾茨海默病診治指南》中AD 診斷；（2）經(jīng)腦CT 示腦萎縮；（3）伴有精神行為癥狀；（4）存在不同程度認(rèn)知功能損害。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝、腎、心、肺等重要臟器功能異常；（2）伴有其他系統(tǒng)惡性腫瘤；（3）對(duì)本研究用藥過(guò)敏；（4）存在嚴(yán)重軀體疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為兩組，每組43 例。本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬均自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 對(duì)照組口服鹽酸美金剛片（生產(chǎn)廠(chǎng)家：廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠(chǎng)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20193268，規(guī)格：10 mg/片）治療，1 片/次，2 次/d。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用艾司西酞普蘭片（生產(chǎn)廠(chǎng)家：四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080788，規(guī)格：5 mg/片）治療，2 片/次，1 次/d，2 周后逐步增加劑量，最高6 片/次，1 次/d。兩組均治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)（1）比較兩組臨床療效。顯效：癥狀及體征顯著改善，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分較治療前升高20%以上；有效：癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，MMSE 評(píng)分較治療前升高12%～20%；無(wú)效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?顯效+有效。（2）比較兩組治療前后精神行為癥狀。采用AD 病理行為評(píng)分表（BEHAVE-AD）及神經(jīng)精神科問(wèn)卷（NPI）評(píng)價(jià)精神行為癥狀，其中BEHAVEAD 包括情感障礙、幻覺(jué)、行為紊亂等7 類(lèi)，滿(mǎn)分21 分，每個(gè)條目3 分，得分越低越好；NPI 包括妄想、幻覺(jué)等12 項(xiàng)，每項(xiàng)均評(píng)定嚴(yán)重度、發(fā)生頻率及照顧者苦惱程度，去除2 項(xiàng)植物神經(jīng)功能評(píng)價(jià)，共120 分，得分越低越好。（3）比較兩組治療前后認(rèn)知功能。以MMSE 評(píng)分及AD 評(píng)價(jià)量表-認(rèn)知分析量表（ADAS-cog）評(píng)價(jià)兩組認(rèn)知功能，其中MMSE 評(píng)分總分30 分，得分越高越好；ADAS-cog評(píng)分總分70 分，得分越低越好。（4）比較兩組治療前后血清學(xué)指標(biāo)。采集5 mL 空腹血，離心取得血清后，以全自動(dòng)分析儀測(cè)定超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、丙二醛（MDA）及超氧化物歧化酶（SOD）水平。（5）比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、腹瀉、頭暈等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（）表示，采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對(duì)照組男25 例，女18 例；年齡61～78 歲，平均（68.83±3.91）歲；受教育程度：8 例高中及以上，10 例初中，19 例小學(xué)，6 例文盲；體重指數(shù)18～27 kg/m2，平均（23.14±1.25）kg/m2；病程6 個(gè)月～5 年，平均（2.35±0.42）年；嚴(yán)重程度：19 例輕度，24 例中度。觀察組男26 例，女17 例；年齡61～77 歲，平均（69.02±3.11）歲；受教育程度：7 例高中及以上，11 例初中，20 例小學(xué)，5 例文盲；體重指數(shù)18～27 kg/m2，平均（23.16±1.19）kg/m2；病程6 個(gè)月～5 年，平均（2.38±0.45）年；嚴(yán)重程度：17 例輕度，26 例中度。兩組一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.441，P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.3 兩組精神行為癥狀評(píng)分比較 兩組治療前精神行為癥狀比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組BEHAVE-AD 評(píng)分、NPI 評(píng)分均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組精神行為癥狀比較[分，（）]

表2 兩組精神行為癥狀比較[分，（）]

2.4 兩組認(rèn)知功能評(píng)分比較 兩組治療前認(rèn)知功能評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組MMSE 評(píng)分較對(duì)照組高，ADAS-cog 評(píng)分較對(duì)照組低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組認(rèn)知功能比較[分，（）]

表3 兩組認(rèn)知功能比較[分，（）]

2.5 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較 兩組治療前血清學(xué)指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組hs-CRP、MDA 均較對(duì)照組低，SOD 較對(duì)照組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（）

表4 兩組血清學(xué)指標(biāo)比較（）

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組患者治療期間有2 例患者出現(xiàn)惡心，腹瀉及頭暈各1 例，發(fā)生率為9.30%（4/43）；對(duì)照組出現(xiàn)4 例惡心，腹瀉及頭暈各1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.95%（6/43）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.453，P=0.501）。

3 討論

AD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床認(rèn)為與基因、環(huán)境及生活方式等相關(guān)，多種因素綜合作用可促使腦部淀粉樣蛋白沉積、神經(jīng)元纖維纏結(jié)，造成腦神經(jīng)細(xì)胞逐漸萎縮或死亡，從而減少腦部神經(jīng)元含量，影響細(xì)胞間信號(hào)傳遞，最終導(dǎo)致語(yǔ)言、記憶及行為等多方面認(rèn)知能力進(jìn)行性減退，直至喪失生理自理能力[8-9]。而AD 發(fā)生后不僅引起認(rèn)知障礙，隨著病情不斷進(jìn)展，還可引發(fā)妄想、激越、焦慮、抑郁等精神行為癥狀，進(jìn)一步增加臨床治療難度及照料者負(fù)擔(dān)[10-12]。

美金剛為AD 首選治療藥物，具有非競(jìng)爭(zhēng)性、低中度親和力、電壓依賴(lài)等特點(diǎn)，給藥后可通過(guò)阻滯N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體，阻斷谷氨酸引起的NMDA 受體過(guò)度興奮，從而調(diào)控興奮性遞質(zhì)代謝，降低谷氨酸興奮毒性作用，以阻止細(xì)胞凋亡，延緩神經(jīng)退化速度，改善神經(jīng)細(xì)胞功能[13-14]。美金剛還可促進(jìn)腦源性神經(jīng)釋放營(yíng)養(yǎng)因子，加快受損神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)，進(jìn)而改善記憶、學(xué)習(xí)等方面能力，減輕認(rèn)知功能損害[15-16]。而美金剛單用作用有限，雖可良好改善患者認(rèn)知功能，但在緩解精神行為癥狀方面仍有欠缺。hs-CRP、MDA、SOD 為監(jiān)測(cè)AD 病情的常用血清學(xué)指標(biāo)，其中hs-CRP 可反映腦部炎癥活躍程度，當(dāng)其水平異常升高時(shí)，可加速神經(jīng)細(xì)胞凋亡，加重認(rèn)知功能損害；MDA、SOD能反映機(jī)體氧化應(yīng)激狀態(tài)，當(dāng)AD 發(fā)病后腦部處于過(guò)度氧化應(yīng)激狀態(tài)下，可引起神經(jīng)元毒性損傷，促進(jìn)病情進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率為93.02%，高于對(duì)照組的76.74%，治療后BEHAVEAD 評(píng)分、NPI 評(píng)分、ADAS-cog 評(píng)分均低于對(duì)照組，MMSE 評(píng)分高于對(duì)照組，hs-CRP、MDA 均低于對(duì)照組，SOD 高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；組間不良反應(yīng)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），表明兩種藥物聯(lián)合在AD 治療中有助于減輕腦部氧化應(yīng)激反應(yīng)，縮短各癥狀消失時(shí)間，恢復(fù)認(rèn)知功能，不良反應(yīng)少，安全性高，療效確切。究其原因可知艾司西酞普蘭屬于選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑，具有選擇性高、起效快、作用強(qiáng)等特點(diǎn)，給藥后能增進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT 能神經(jīng)元的作用，并抑制5-HT 的再攝取，增加突觸間隙5-HT 濃度，延長(zhǎng)5-HT 作用時(shí)間，以調(diào)節(jié)腦部愉悅信號(hào)傳導(dǎo)，產(chǎn)生抗抑郁作用，進(jìn)而緩解激越、攻擊、妄想等癥狀，其安全性高、不良反應(yīng)少[17-18]。5-TH 濃度升高后還能激活G-蛋白偶聯(lián)受體，刺激腺苷酸環(huán)化酶，以促進(jìn)腦部神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放，減輕神經(jīng)毒性作用，并加速tau 蛋白去磷酸化，最終改善腦神經(jīng)功能，提高患者學(xué)習(xí)記憶能力[19-20]。艾司西酞普蘭與美金剛聯(lián)用后可協(xié)同增效，不僅能加快認(rèn)知功能恢復(fù)，阻止AD 持續(xù)性進(jìn)展，還可促進(jìn)精神行為癥狀消失。

綜上所述，艾司西酞普蘭聯(lián)合美金剛可提高AD 患者臨床療效，降低血清hs-CRP、MDA 水平，減輕認(rèn)知功能損害，緩解精神行為癥狀，且安全性高。