陳巧玲 林婉君 廖永根 葉秋萍 劉麗芳 魏立新

膜性腎病（membranous nephropathy，MN）是以腎小球毛細(xì)血管基底膜均勻增厚并伴有彌漫性上皮下免疫復(fù)合物沉積為病理特點(diǎn)的一種疾病，排除免疫、感染、藥物等繼發(fā)性因素后，可診斷為特發(fā)性膜性腎?。╥diopathic membranous nephropathy，IMN），IMN 患者占MN 患者的70%～80%[1-2]。IMN臨床預(yù)后差異大，1/3 患者可自愈，1/3 患者經(jīng)治療后達(dá)到緩解，但仍有30%～40%患者進(jìn)展至終末期腎病[3]。國(guó)內(nèi)的臨床研究顯示IMN 發(fā)生率逐年增加[4-5]。因此筆者收集福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院成人IMN 患者的臨床及病理資料，并進(jìn)行隨訪，旨在分析IMN 患者臨床病理特點(diǎn)及預(yù)后影響因素，為IMN 患者的臨床綜合診治提供一定的經(jīng)驗(yàn)性指導(dǎo)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2015 年1 月1 日-2019 年12 月31 日在本院腎內(nèi)科首次行超聲引導(dǎo)下腎穿刺活檢術(shù)并確診為IMN 的135 例成人患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次行超聲引導(dǎo)下腎穿刺活檢術(shù)并確診為IMN。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＜18 歲；（2）既往治療過(guò)IMN；（3）臨床、病理資料不完整。該研究已經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 研究方案 單中心、回顧性研究。分析總結(jié)患者臨床病理特點(diǎn)；分析影響患者腎功能進(jìn)展的因素。

1.2.2 臨床資料 收集患者性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、高血壓、糖尿病、血尿、24 h 尿蛋白定量、血紅蛋白、血尿素氮、血肌酐（serum creatinine，Scr）、血白蛋白、總膽固醇、甘油三酯、血尿酸及血抗磷脂酶A2受體抗體等資料。

1.2.3 病理資料 采用B 超引導(dǎo)下腎臟穿刺活檢術(shù)，根據(jù)Ehrenreich-Churg 的膜性腎病病理分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ期。光鏡下觀察腎小球、腎小管、腎間質(zhì)及血管病變情況，記錄腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、血管壁增厚和玻璃樣變性的發(fā)生情況。免疫熒光觀察腎組織中IgG、IgM、IgA 的沉積情況。

1.2.4 隨訪 以腎臟穿刺活檢之日開(kāi)始，隨訪至2021 年9 月30 日，獲取患者治療和并發(fā)癥發(fā)生情況，包括：是否接受免疫抑制治療，是否接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）治療，是否合并急性腎損傷、血栓栓塞等并發(fā)癥，是否發(fā)生緩解（包括部分緩解、完全緩解）。定義終點(diǎn)事件為估算的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）水平下降30%且＜60 mL/（min·1.73 m2）。隨訪患者是否發(fā)生終點(diǎn)事件，并記錄發(fā)生終點(diǎn)事件時(shí)間。

1.3 定義 老年定義為年齡≥60 歲。血尿定義為肉眼血尿或尿紅細(xì)胞≥3 個(gè)/HPF。腎病綜合征定義為患者24 h 尿蛋白定量≥3.5 g 且血白蛋白≤30 g/L。血肌酐升高定義為排除血容量不足等急性因素后Scr≥133 μmol/L。eGFR 用CKD-EPI 公式計(jì)算。免疫抑制治療是指使用激素或環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等其他免疫抑制劑。根據(jù)2012 年KDIGO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)將急性腎損傷定義為血肌酐48 h 內(nèi)增高≥26.5 μmol/L；或血肌酐在7 d 內(nèi)升高達(dá)基礎(chǔ)值的≥1.5 倍；或尿量＜0.5 mL/（kg·h），持續(xù)6 h。血栓栓塞定義為經(jīng)影像學(xué)證實(shí)的動(dòng)脈或靜脈血栓形成，或腦梗死、肺梗死等栓塞事件。部分緩解：24 h 尿蛋白定量較基線值下降50%以上且＜3.5 g，同時(shí)血漿白蛋白正?；蚋纳萍癝cr 穩(wěn)定（上升不超過(guò)基線的25%）。完全緩解：24 h 尿蛋白定量≤300 mg 同時(shí)血漿白蛋白≥35 g/L 且Scr 正常。隨訪時(shí)間指以腎穿刺活檢為起點(diǎn)至2021 年9 月30 日前最后一次隨訪的時(shí)間間隔。腎臟生存時(shí)間指以腎穿刺活檢為起點(diǎn)至發(fā)生腎功能進(jìn)展的時(shí)間間隔，如果整個(gè)隨訪周期患者都未出現(xiàn)終點(diǎn)事件，則隨訪時(shí)間即為腎臟生存時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 運(yùn)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，對(duì)于非正態(tài)分布計(jì)量資料用M（P25，P75）表示；計(jì)數(shù)資料用率（%）表示；采用Kaplan-Meier 方法進(jìn)行生存分析，并用Log-rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)比值（HR）的計(jì)算，再用多因素Cox 回歸模型分析成人IMN 患者腎臟預(yù)后的影響因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特點(diǎn) 于本院住院行超聲引導(dǎo)下腎穿刺活檢診斷為MN 的患者145 例，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)共納入IMN 患者135 例。男76 例（56.30%），男女比例為1.29∶1，發(fā)病年齡為53.00（45.00，60.00）歲，老年35 例（25.93%）。BMI 為（24.03±3.01）kg/m2。41 例（30.37%）患者伴有高血壓，17 例（12.59%）患者伴有糖尿病。72 例（53.33%）患者伴有血尿。106 例（78.52%）患者表現(xiàn)為腎病綜合征。34 例（25.19%）患者24 h 尿蛋白定量大于8 g/d。血紅蛋白為128.50（116.00，141.00）g/L；血尿素氮為4.70（3.60，5.90）mmol/L；有4 例（2.96%）患者出現(xiàn)基線血肌酐升高；基線eGFR 為103.98（90.26，115.45）mL/（min·1.73 m2）；血白蛋白為21.60（17.20，26.70）g/L；血膽固醇為7.82（5.90，9.93）mmol/L；血甘油三酯為2.11（1.46，2.92）mmol/L；血尿酸為（373.14±99.07）mmol/L。114 例（84.44%）患者抗磷脂酶A2受體（phospholipase A2receptor，PLA2R）抗體陽(yáng)性。

135 例IMN 患者中，病理分型以Ⅱ期為主，109 例（80.74%）；其次為Ⅲ期，19 例（14.07%）；Ⅰ期5 例（3.70%）；Ⅳ期2 例（1.48%）。82 例（60.74%）患者出現(xiàn)腎小球硬化；76 例（56.30%）患者出現(xiàn)腎小管萎縮；32 例（23.70%）患者出現(xiàn)腎間質(zhì)纖維化；109 例（80.74%）患者出現(xiàn)血管壁增厚；17 例（12.59%）患者出現(xiàn)玻璃樣變。100%患者伴有腎臟IgG 沉積；8 例（5.93%）患者伴有IgA 沉積；92 例（68.15%）患者伴有IgM 沉積。

2.2 隨訪 135 例患者中，103 例（76.30%）患者接受過(guò)免疫抑制治療，111 例（82.22%）患者接受過(guò)ACEI/ARB 治療。13 例（9.63%）的患者病程中發(fā)生過(guò)急性腎損傷。2 例（1.48%）的患者發(fā)生過(guò)血栓栓塞。4 例患者失訪，剩余131 例患者中，發(fā)生部分緩解或者完全緩解的患者有109 例（83.21%）。

2.3 預(yù)后分析 以腎臟穿刺活檢之日開(kāi)始，隨訪至2021 年9 月30 日，中位隨訪時(shí)間為31.70（17.87，45.73）個(gè)月，共15 例（11.11%）患者出現(xiàn)終點(diǎn)事件。應(yīng)變量賦值，出現(xiàn)終點(diǎn)事件=1，未出現(xiàn)終點(diǎn)事件=0。自變量賦值見(jiàn)表1。單因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型顯示，年齡、高血壓、糖尿病、基線血肌酐升高、基線eGFR、急性腎損傷（AKI）、發(fā)生緩解是成人IMN 患者腎臟預(yù)后的影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。Kaplan-Meier 分析顯示，年齡大于等于60 歲組和年齡小于60 歲組患者、高血壓組和非高血壓組患者、糖尿病和非糖尿病組患者、基線肌酐升高組和基線肌酐正常組患者、發(fā)生AKI 組和未發(fā)生AKI 組患者、緩解組和未緩解組患者的腎臟累計(jì)生存率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)圖1。多因素Cox 分析提示基線eGFR[HR=0.968，95%CI（0.939，0.998），P=0.039] 和發(fā)生緩解[HR=0.159，95%CI（0.044，0.569），P=0.005]是腎功能進(jìn)展的獨(dú)立影響因素，見(jiàn)表3。

表3 成人IMN患者出現(xiàn)腎功能進(jìn)展的影響因素分析

圖1 年齡、高血壓、糖尿病、基線血肌酐升高、并發(fā)急性腎損傷及隨訪過(guò)程發(fā)生緩解對(duì)成人IMN腎功能進(jìn)展的影響

表1 IMN患者出現(xiàn)腎功能進(jìn)展的影響因素變量賦值情況

表2 成人IMN患者出現(xiàn)腎功能進(jìn)展的影響因素分析（Cox單因素分析）

3 討論

本研究135 例成人IMN 患者男女比例為1.29∶1，發(fā)病年齡為53.00（45.00，60.00）歲，老年患者占25.93%，這與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[6-7]報(bào)道相近。Couser等[8]提出約80%患者會(huì)出現(xiàn)腎病綜合征范圍蛋白尿，剩余的患者在接下來(lái)一年內(nèi)也有61%會(huì)進(jìn)展為腎綜范圍蛋白尿，本研究結(jié)果顯示本中心78.52%的成人IMN 患者表現(xiàn)為腎病綜合征。

關(guān)于IMN 的發(fā)病機(jī)制，目前廣泛接受的觀點(diǎn)是IMN 是由循環(huán)中的抗體與足細(xì)胞表面的自身抗原結(jié)合后形成的免疫復(fù)合物引起腎損傷所致[9]。最常見(jiàn)的抗原是足細(xì)胞蛋白M 型磷脂酶A2受體（phospholipase A2receptor，PLA2R），70%～80%的原發(fā)性IMN 患者可檢測(cè)到抗PLA2R 抗體，而3%～5%的患者可檢測(cè)到抗血栓球蛋白1 結(jié)構(gòu)域包含蛋白7A（thrombospondin type-1 domain containing 7A，THSD7A）抗體[10]。本研究中血清抗PLA2R 抗體陽(yáng)性率為84.85%，與多數(shù)報(bào)道相符[8，10]，但未常規(guī)進(jìn)行抗THSD7A 抗體及腎組織PLA2R 檢測(cè)。目前認(rèn)為血清抗PLA2R 抗體陽(yáng)性者病情較重，且是IMN 患者發(fā)生緩解的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。但是筆者進(jìn)行COX 單因素分析顯示基線血清抗PLA2R 抗體陽(yáng)性對(duì)腎功能進(jìn)展并無(wú)顯著影響，筆者認(rèn)為血清抗PLA2R 抗體是否轉(zhuǎn)陰及轉(zhuǎn)陰的快慢可能與患者的腎臟預(yù)后有關(guān)，這將是下一步觀察的方向。

在腎臟病理方面，國(guó)內(nèi)學(xué)者研究認(rèn)為腎小管間質(zhì)纖維化及存在節(jié)段性腎小球硬化的IMN 患者預(yù)后更差[12-13]。本研究中，23.70%患者存在腎間質(zhì)纖維化，且各項(xiàng)病理指標(biāo)對(duì)患者腎臟短期預(yù)后并無(wú)顯著性影響?？赡苁潜狙芯考{入研究的人群樣本量不大，觀察年限短，導(dǎo)致病理指標(biāo)對(duì)腎臟預(yù)后的影響降低。

本研究發(fā)現(xiàn)有76.30%患者使用了免疫抑制治療，包括初始就使用免疫抑制治療和使用支持治療未緩解而后開(kāi)始使用免疫抑制治療。筆者未對(duì)患者自發(fā)緩解還是免疫抑制治療后發(fā)生緩解進(jìn)行細(xì)分，總體的緩解率為83.21%。COX 單因素分析發(fā)現(xiàn)發(fā)生緩解是成人IMN 患者腎功能進(jìn)展的獨(dú)立保護(hù)因素。Thompson 等[14]也總結(jié)提出如果IMN 患者未實(shí)現(xiàn)蛋白尿緩解，多年后腎功能將進(jìn)展為終末期腎病（ESRD），并且提出完全緩解與低復(fù)發(fā)率和良好的長(zhǎng)期腎臟存活率相關(guān)，而部分緩解比未達(dá)到部分緩解者有更好的腎臟預(yù)后，但可能復(fù)發(fā)率較完全緩解患者高。此外還有Cattran 等[15]研究發(fā)現(xiàn)維持緩解的時(shí)間長(zhǎng)短與腎臟預(yù)后也有相關(guān)性。因此，盡管膜性腎病進(jìn)展相對(duì)緩慢，但達(dá)到緩解仍能給患者帶來(lái)獲益，也可能成為IMN 長(zhǎng)期預(yù)后的替代指標(biāo)。

多數(shù)研究認(rèn)為男性、老年、持續(xù)大量蛋白尿、基線血肌酐升高和腎功能進(jìn)展相關(guān)[16-17]。大量研究發(fā)現(xiàn)年齡≥60 歲和Scr 升高（≥1.5 mg/dL）是ESRD進(jìn)展的重要預(yù)測(cè)因子[18-19]。筆者發(fā)現(xiàn)老年患者發(fā)生腎功能進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，但多因素分析顯示年齡并不是獨(dú)立影響因素，與Yamaguchi 等[20]的研究結(jié)論一致。倪麗等[21]研究發(fā)現(xiàn)IMN 病理分期是影響特發(fā)性膜性腎病患者預(yù)后的因素之一。筆者研究中也發(fā)現(xiàn)基線eGFR 升高，發(fā)生腎功能進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)下降。

綜上所述，筆者的研究結(jié)果提示基線eGFR 和發(fā)生緩解是成人IMN 患者腎功能進(jìn)展的獨(dú)立影響因素。因此，針對(duì)成人IMN 患者應(yīng)該制定個(gè)體化治療方案，爭(zhēng)取達(dá)到緩解，對(duì)于基線eGFR 下降的患者，更應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，保護(hù)腎功能，改善預(yù)后。本研究仍然有許多不足之處：本研究為單中心回顧性研究，納入的樣本可能受到各方面影響而使結(jié)果存在偏倚；本研究的樣本量及隨訪時(shí)間、隨訪指標(biāo)較少，不足以反映長(zhǎng)期預(yù)后的情況，有待后期增加樣本量及隨訪指標(biāo)和時(shí)限以進(jìn)一步研究。