林麟 胡崗 蔣涼涼 王芳 詹軍勇 黃菊英

原發(fā)性肝癌具有起病隱匿、進展迅速、易轉移、侵襲性強、發(fā)病率和死亡率高等特點，大部分患者病情確診時已進入中后期，從而錯過最佳手術治療時機，臨床多采用放化療手段進行治療[1-2]。肝癌首發(fā)癥狀主要表現(xiàn)為消瘦、乏力、食欲不振、肝區(qū)疼痛、腹脹及肝大等，腹水屬于晚期肝癌多發(fā)性并發(fā)癥，約50%肝癌復發(fā)患者或晚期肝癌患者可出現(xiàn)腹水，嚴重影響其生存質(zhì)量和生存期限[3-4]。西醫(yī)針對肝癌腹水治療手段主要包括腹腔穿刺抽液、向腹腔內(nèi)注入生物反應調(diào)節(jié)劑及化療藥物等以抑制快速增長腹水，在一定程度上能夠減輕病情并促進患者臨床癥狀緩解，但是存在復發(fā)率高等特點[5-6]。中醫(yī)藥在肝癌腹水治療中獲得了日益廣泛的應用，該治療手段不以殺傷癌細胞為目的，而是以減輕臨床癥狀及調(diào)整機體內(nèi)環(huán)境為目標[7-8]。聯(lián)合應用生物反應調(diào)節(jié)劑及西藥治療既能夠直接殺死腫瘤細胞，而且療效獨特，能夠有效改善臨床癥狀，可有效提升患者臨床質(zhì)量且能夠有效延長患者生存周期[9]。本研究選取2018 年3 月-2021 年12 月龍巖市中醫(yī)院收治的62 例肝膽濕熱型肝癌惡性腹水患者，分析患者聯(lián)合應用茵陳蒿湯、三仁湯及體腔熱灌注治療的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年3 月-2021 年12 月本院收治的62 例肝膽濕熱型肝癌惡性腹水患者。（1）納入標準：①均經(jīng)術后穿刺病理活檢確診為肝細胞癌且彩超檢測結果顯示有＞7 cm 腹水；②中醫(yī)證型符合文獻[10]《中藥新藥臨床研究指導原則》中肝膽濕熱型表現(xiàn)；③治療前1 個月接受過其他抗腫瘤治療；④預計生存周期不短于3 個月；⑤年齡18～75 歲。（2）排除標準：①有腹腔化療禁忌證；②非肝癌引發(fā)的腹水；③合并意識障礙、精神異?；蚰X、骨、肺轉移；④合并未控制活動性感染或重度電解質(zhì)紊亂；⑤有明顯出血傾向或活動性播散血管內(nèi)凝血；

⑥對研究所用藥物有過敏反應或脫敏體質(zhì)；⑦處于妊娠期或哺乳期婦女；⑧研究期間正在接受其他中西醫(yī)治療。（3）剔除標準：不能按照研究方案規(guī)定療程及劑量用藥。（4）終止試驗標準：①治療期間病情加重；②治療期間出現(xiàn)嚴重不良事件；③試驗過程中由于自身原因中斷試驗；④試驗過程中出現(xiàn)嚴重偏差，難以對治療效果及試驗價值進行評價。依照入院時間編號并通過隨機數(shù)字表法將患者分成對照組與試驗組，每組31 例。試驗方案經(jīng)本院倫理委員會審批后通過，患者在知情同意書上簽字且能夠積極配合臨床治療。

1.2 方法 對照組患者采用體腔熱灌注治療，通過超聲定位穿刺點，于局部麻醉狀態(tài)下抽取腹水，確保腹水排凈后通過體腔熱灌注法實施腹腔給藥，腹腔內(nèi)熱灌注順鉑（生產(chǎn)廠家：云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20043888，規(guī)格：6 mL∶10 mg）60 mg/次，每周用藥1 次，每個周期持續(xù)28 d，連續(xù)用藥2 個周期。

試驗組在對照組的基礎上聯(lián)合應用茵陳蒿湯及三仁湯。茵陳蒿湯組方如下：茵陳蒿50 g（先煎），丹參、金錢草、滑石各30 g，梔子、澤瀉、田基黃、桂枝、豬苓各15 g，大棗10 g，豆蔻、砂仁各6 g，生甘草5 g，每日煎服1 劑，分早中晚3 次服用。三仁湯組方如下：生薏苡仁、滑石各18 g，杏仁、白蔻仁、半夏各15 g，通草、厚樸、竹葉各6 g。1 劑/d，早晚各服用1 次。每個療程持續(xù)28 d，連續(xù)用藥2 個療程。

1.3 觀察指標及判定標準（1）比較兩組腹水治療效果，顯效：治療后腹水顯著減少（減少幅度≥治療前50%）；有效：治療后腹水減少；無效：治療后腹水無明顯變化或者腹水量增加?？傆行?有效+顯效。（2）比較兩組肝癌近期（治療后3 個月）治療效果，CR：腫瘤病灶消失且持續(xù)時間≥4 周；PR：腫瘤病灶最大垂直橫徑及最大直徑乘積顯著縮?。s小幅度＞50%），未檢出新發(fā)病灶且持續(xù)時間≥4 周；SD：腫瘤病灶最大垂直橫徑及最大直徑乘積縮?。s小幅度＜50%）或者輕微增大（增大幅度≤25%），未檢出新發(fā)病灶且持續(xù)時間≥4 周；PD：腫瘤病灶最大垂直橫徑及最大直徑乘積增大（增大幅度＞25%）或者檢出新發(fā)病灶。有效=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD。（3）比較兩組治療前后甲胎蛋白（AFP）、糖類抗原125（CA125）水平，采用化學發(fā)光免疫檢測法進行AFP 及CA125 水平檢測。（4）比較兩組治療前后生命質(zhì)量改善情況，采用自制生命質(zhì)量量表進行評估，各項指標總分均為100 分，分值越高則表明患者生命質(zhì)量越高。（5）比較兩組治療后毒副作用發(fā)生情況，包括神經(jīng)毒性、惡心嘔吐、血小板減少、貧血、白細胞減少、便秘、腹瀉、口腔炎。參考世界衛(wèi)生組織（WHO）抗腫瘤藥急性及亞急性毒性反應分度標準進行毒副作用評估。神經(jīng)毒性反應評估標準如下，0 級：無不良反應；Ⅰ級：有輕微感覺異常，7 d 內(nèi)不適感消失；Ⅱ級：感覺遲鈍或者感覺異常，3 周內(nèi)消失；Ⅲ級：不能完全消退；Ⅳ級：感覺遲鈍或者感覺異常且伴有功能障礙。惡心嘔吐評估標準如下，0 級：無；Ⅰ級：惡心；Ⅱ級：嘔吐且可控制；Ⅲ級：嘔吐頻繁且需要實施對癥治療；Ⅳ級：嘔吐頻繁且無法控制。血小板減少評估標準如下，0 級：≥100×109/L；Ⅰ級：（75～99）×109/L；Ⅱ 級：（50～74）×109/L；Ⅲ 級：（25～49）×109/L；Ⅳ級：＜25×109/L。貧血評估標準如下，0級：血紅蛋白（Hb）≥110 g/L；Ⅰ級：95～109 g/L；Ⅱ級：80～94 g/L；Ⅲ級：65～79 g/L；Ⅳ級：＜65 g/L。白細胞減少評估標準如下，0 級：白細胞（WBC）≥4.0×109/L；Ⅰ 級：（3.0～3.9）×109/L；Ⅱ 級：（2.0～2.9）×109/L；Ⅲ級：（1.0～1.9）×109/L；Ⅳ級：＜1.0×109/L。便秘評估標準如下，0 級：無；Ⅰ級：輕微便秘；Ⅱ級：中度便秘；Ⅲ級：重度便秘且有腹脹現(xiàn)象；Ⅳ級：重度便秘且存在嘔吐現(xiàn)象。腹瀉評估標準如下，0 級：無腹瀉；Ⅰ級：短暫腹瀉（不足2 d）；Ⅱ級：時間較長（＞2 d）但是未超出患者耐受度；Ⅲ級：無法耐受且需要進行對癥治療；Ⅳ級：出現(xiàn)血性腹瀉?？谇谎自u估標準如下，0 級：無癥狀；Ⅰ級：有紅斑且患者自覺疼痛感；Ⅱ級：口腔潰瘍，能夠進食；Ⅲ級：口腔潰瘍，可進食流食；Ⅳ級：潰瘍嚴重，無法進食。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)比較采用配對t 檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男17 例，女14 例；年齡23～74 歲，平均（46.58±3.29）歲；腫瘤部位如下：肝右葉14 例，肝左葉15 例，全肝2 例；體重47～76 kg，平均（65.14±3.67）kg；卡氏功能狀態(tài)（KPS）評分61～81 分，平均（71.57±5.35）分；腹腔內(nèi)液體量：7.1～10.4 cm，平均（8.21±0.54）cm。試驗組男18 例，女13 例；年齡21～72 歲，平均（47.12±3.24）歲；腫瘤部位：肝右葉14 例，肝左 葉16 例，全肝1 例；體重46～75 kg，平均（65.38±3.62）kg；KPS 評 分62～84 分，平均（72.03±5.32）分；腹腔內(nèi)液體量：7.3～10.2 cm，平均（8.24±0.57）cm。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組腹水臨床治療效果比較 試驗組腹水總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=5.415，P＜0.05），見表1。

表1 兩組腹水臨床治療效果比較[例（%）]

2.3 兩組肝癌近期治療效果比較 試驗組疾病控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），兩組臨床有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組肝癌近期治療效果比較[例（%）]

2.4 兩組治療前后CA125、AFP 水平比較 治療前，兩組CA125 與AFP 水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，試驗組CA125 與AFP 水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后CA125、AFP水平比較（）

表3 兩組治療前后CA125、AFP水平比較（）

2.5 兩組治療前后生命質(zhì)量評分比較 治療前，兩組各維度生命質(zhì)量評分比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，試驗組各維度生命質(zhì)量評分均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后生命質(zhì)量評分比較[分，（）]

表4 兩組治療前后生命質(zhì)量評分比較[分，（）]

表4（續(xù)）

2.6 兩組治療毒副作用比較 神經(jīng)毒性：對照組0 級10 例，Ⅰ級6 例，Ⅱ級12 例，Ⅲ級3 例，Ⅳ級0 例，總發(fā)生率為67.74%（21/31），試驗組分別為18、10、2、1、0 例，總發(fā)生率為41.94%（13/31）。惡心嘔吐：對照組0 級8 例，Ⅰ級6 例，Ⅱ級10 例，Ⅲ級5 例，Ⅳ級2 例，總發(fā)生率為74.19%（23/31），試驗組分別為13、10、6、2、0 例，總發(fā)生率為58.06%（18/31）。血小板減少：對照組0 級9 例，Ⅰ級12 例，Ⅱ級7 例，Ⅲ級3 例，Ⅳ級0 例，總發(fā)生率為70.97%（22/31），試驗組分別為18、7、5、1、0 例，總發(fā)生率為41.94%（13/31）。貧血：對照組0 級8 例，Ⅰ級12 例，Ⅱ級7 例，Ⅲ級4 例，Ⅳ級0 例，總發(fā)生率為74.19%（23/31），試驗組分別為16、10、2、3、0 例，總發(fā)生率為48.39%（15/31）。白細胞減少：對照組0 級7 例，Ⅰ級13 例，Ⅱ級7 例，Ⅲ級3 例，Ⅳ級1 例，總發(fā)生率為77.42%（24/31），試驗組分別為15、10、5、1、0 例，總發(fā)生率為51.61%（16/31）；便秘：對照組0 級12 例，Ⅰ級7 例，Ⅱ級8 例，Ⅲ級4 例，Ⅳ級0 例，總發(fā)生率為61.29%（19/31），試驗組分別為13、11、5、2、0 例，總發(fā)生率為58.06%（18/31）；腹瀉：對照組0 級12 例，Ⅰ級10 例，Ⅱ級6 例，Ⅲ級3 例，Ⅳ級0 例，總發(fā)生率為61.29%（19/31），試驗組分別為14、11、4、2、0 例，總發(fā)生率為54.84%（17/31）；口腔炎：對照組0 級14 例，Ⅰ級8 例，Ⅱ級7 例，Ⅲ級2 例，Ⅳ級0 例，總發(fā)生率為54.84%（17/31），試驗組分別為15、10、3、3、0 例，總發(fā)生率為51.61%（16/31）。兩組便秘、腹瀉、口腔炎及惡心嘔吐發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（χ2=0.067、0.265、0.065、1.800，P＞0.05），試驗組神經(jīng)毒性、血小板減少、貧血及白細胞減少發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（χ2=4.168、5.314、4.351、4.509，P＜0.05）。

3 討論

中醫(yī)認為癌癥發(fā)生原因包括人體陰陽失調(diào)、氣血逆亂、六淫七情勞傷等，同時還包括癌毒附著于痰濕及瘀血等有形之邪并導致癌毒蓄積，正氣無法克服時即導致癌癥發(fā)生[11-12]。肝癌發(fā)病之出主要由于濕熱毒邪侵入肝膽，肝氣乘脾，濕熱在脾胃內(nèi)瘀滯，脾失健運，濕困熱蒸并造成痰毒產(chǎn)生，入肝經(jīng)且導致血絡瘀阻，繼而血瘀形成，瘀毒痰血互結，肝失疏泄，可導致脾肺腎等臟器功能受損，繼而造成水液代謝出現(xiàn)異常，病情纏綿致使腎臟受損，脾腎陰陽虧損，水液聚集，繼而出現(xiàn)膨脹現(xiàn)象[13-14]。

肝癌所致腹水主要表現(xiàn)為皮色蒼黃、腹部脹大等，腹水存在量大、反復發(fā)作及病情頑固等特點，中醫(yī)學將其歸入“水蠱”“積聚”“臌脹”等病證范疇，致病原因包括煙毒酒濕、飲食不節(jié)、情志失調(diào)、正氣不足、外感濕毒等，使得脾虛肝郁、濕熱蘊蒸、瘀毒內(nèi)阻，晚期多伴有氣血陰液不足及腎氣虧損等異常，以肝為病位，可涉及腎、肺及脾等多個臟器，肝失疏泄等造成水停、血瘀及氣滯并于腹中互結[15-16]?；及┲髿馓摱?，膽汁排泄受阻并出現(xiàn)陰陽氣血逆亂等異常，濕熱、血瘀及氣滯相互夾雜，使得脾濕困郁、氣機不暢，此乃主要病因，臟腑失調(diào)及正氣虛弱為內(nèi)在條件，肝腎脾功能失調(diào)為病機關鍵所在。肝癌腹水病理性質(zhì)為虛實錯雜、本虛標實[17-18]。受患者體質(zhì)狀況、病程、年齡、先天稟賦及治療措施等的不同，患者個體差異較大，因此，為了提高臨床療效，有必要實施辨證施治。辨證論治為中醫(yī)學精髓，但是現(xiàn)階段臨床關于肝癌腹水中醫(yī)辨證分型標準尚不統(tǒng)一，臨床在治療時必須整體把握[19]。

作為臨床常用重金屬類化療藥物，順鉑具有骨髓抑制作用輕及滲透性強等特點，可作用于腫瘤細胞脫氧核糖核酸，能夠?qū)NA 合成發(fā)揮抑制作用，屬于細胞周期非特異性藥物，能夠有效殺滅腫瘤細胞，而且有效殺傷濃度維持時間較長。體腔熱灌注化療屬于新型治療手段和方法，針對腹腔擴散腫瘤等也能夠取得一定的效果。

茵陳蒿湯方中茵陳為君藥，可清熱利濕，田基黃及梔子為臣藥，解毒清熱、利肝膽，生大黃通便瀉熱、活血化瘀，桂枝可助下焦陽氣溫化行水，丹參散瘀活血，滑石、澤瀉、金錢草消腫利水清熱，生甘草能夠解毒清熱、緩和藥性。諸藥聯(lián)用可取得攻下逐水及利濕清熱的功效。三仁湯以薏苡仁、白蔻仁及杏仁為君藥，其中，薏苡仁滲水利濕，可取下焦?jié)駸?，白蔻仁溫中化濕，能夠使脾胃之邪得除，杏仁能夠宣發(fā)上焦肺氣，還可使肌表濕邪得以祛除。半夏、厚樸等可健脾、燥濕，滑石、竹葉、通草等具有清利濕熱的效果，能夠強化薏苡仁化濕清熱的作用。諸藥聯(lián)用可取得化濕清熱、分消三焦及宣暢氣機的作用[20]。

AFP 及CA125 為臨床檢測肝癌腹水的常用腫瘤指標，其水平高低能夠反映臨床療效，有助于臨床對預后進行評估，AFP 及CA125 水平下降表明患者病情好轉。此次研究中，兩組比較，試驗組腹水及肝癌治療效果均更加顯著，治療后CA125 與AFP水平均更低，生命質(zhì)量與總體健康狀況評分均更高，神經(jīng)毒性、血小板減少、貧血及白細胞減少發(fā)生率均更低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

綜上所述，予以肝膽濕熱型肝癌惡性腹水患者茵陳蒿湯、三仁湯及體腔熱灌注聯(lián)合治療能夠延緩病情進展并促進臨床癥狀緩解，對于改善患者生命質(zhì)量及提高其身心舒適度有重要價值。未來有必要通過增加樣本量及延長研究時間的方式進一步驗證體腔熱灌注聯(lián)合茵陳蒿湯及三仁湯在改善肝膽濕熱型肝癌惡性腹水患者預后及生存品質(zhì)中的應用價值。