陳聲杰 張海燕 梁惠燕 盧梓穎 雷洪伊

1南方醫(yī)科大學第二臨床醫(yī)學院（廣州 510280）；2廣東醫(yī)科大學順德婦女兒童醫(yī)院（佛山市順德區(qū)婦幼保健院）麻醉手術科（廣東佛山 528300）；3南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院麻醉科（廣州 520280）

2015年全球范圍內共實施了近3 000 萬例的剖宮產分娩［1］。雖然采用術后鎮(zhèn)痛的治療，但仍有高達21%～40%的患者在剖宮產術后經歷了嚴重的急性疼痛［2］，研究表明［3-6］嚴重的術后急性疼痛與更高的產后抑郁、慢性疼痛發(fā)生率、更慢的活動恢復以及更差的新生兒照料有關。剖宮產的術式基本一致，對機體傷害性刺激的強度相類似，但剖宮產術后疼痛的程度以及其持續(xù)影響卻存在較大的個體差異［7-8］，差異可能來源于妊娠、分娩、母乳喂養(yǎng)乃至社會等多種因素的交互作用，這增加了對剖宮產術后疼痛程度的預測和鎮(zhèn)痛管理的難度。

近年來研究發(fā)現(xiàn)睡眠以及晝夜節(jié)律帶來的體液因子以及疼痛敏感性的變化會影響疼痛的感知，相關的研究認為其可能影響術后疼痛［9-10］，但對于剖宮產術后疼痛的影響和相關性仍有待研究。深入研究圍術期晝夜節(jié)律的變化與術后疼痛的關系，以期改善剖宮產患者的預后以及減低社會疾病負擔。本研究探索圍術期晝夜節(jié)律的改變與剖宮產術后急性疼痛以及圍術期相關因素的關系。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究為雙向性隊列研究，經廣東醫(yī)科大學順德婦女兒童醫(yī)院（佛山市順德區(qū)婦幼保健院）醫(yī)學研究倫理委員會批準（批文號：2021072）并于中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTRans2100050803）。收集并分析了2020年11月至2021年09月期間在廣東醫(yī)科大學順德婦女兒童醫(yī)院行剖宮產手術的患者臨床資料。

納入標準：（1）擬行剖宮產的產婦，年齡18～45 歲，體質量指數(shù)（BMI）18.5～30 kg/m2；（2）ASA分級Ⅰ-Ⅱ級。排除標準：（1）有腹腔手術史者；（2）術前有慢性疼痛及神經系統(tǒng)病變的患者；（3）有失眠病史或術前服用鎮(zhèn)靜藥物的患者；（4）合并有精神疾病的患者；（5）有濫用阿片類鎮(zhèn)痛藥物的患者；（6）行椎管內麻醉以外麻醉方式的患者。退出標準：（1）手術過程中并行了除剖宮產外其他術式的患者；（2）術后并發(fā)嚴重感染者；（3）術后嚴重并發(fā)癥進行二次手術者；（4）試驗過程中發(fā)生必須立即終止試驗的不良事件；（5）患者自控鎮(zhèn)痛裝置脫落或意外污染導致術后鎮(zhèn)痛失效的。

共394 例患者符合入組條件，因各種原因排除及退出后，最終納入統(tǒng)計分析的148 例患者中，暴露組為21 例，對照組為127 例。對照組的體質量、BMI 較暴露組高，年齡、產次、身高未見明顯差異（表1）。

表1 暴露組與對照組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between exposed group and control group±s

表1 暴露組與對照組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between exposed group and control group±s

指標年齡身高體質量BMI（kg/m2）產次暴露組（n=21）31.14±6.04 160.17±4.62 67.42±7.15 26.12±2.10對照組（n=127）31.03±4.88 160.49±4.17 71.16±6.07 27.53±2.52 t/Z 值0.153-0.524-2.541-2.853 0.455 P 值0.879 0.600 0.012 0.005 0.841 1 2 3 14 7 0 81 40 6

1.2 研究方法依據(jù)患者分娩前及分娩3 d后清晨型和夜晚型問卷自評表（Morningness-Eveningness Questionnaire Self-Assessment Version，MEQ-SA）的結果分組，兩次問卷結果類別不同的患者歸為圍術期晝夜節(jié)律改變組（暴露組），相同的為圍術期晝夜節(jié)律不變組（對照組）。MEQ-SA［11］為一份包含19 條單選題目的量表，每題包含0～6 分不等的分數(shù)，被測對象回答完問題后，將每題分數(shù)相加，總分在16～86 分之間，根據(jù)得分不同，可以將被測對象歸類到絕對夜晚型、中度夜晚型、中間型、中度清晨型及絕對清晨型5 種晝夜節(jié)律類型中。

術式均為子宮下段剖宮產術，麻醉方式均采用硬膜外腔蛛網(wǎng)膜下腔聯(lián)合阻滯技術?；颊呷胧液蟪Ｒ?guī)監(jiān)測無創(chuàng)血壓、心電圖及血氧飽和度，于L3-4 椎間隙穿刺，在蛛網(wǎng)膜下腔注入以腦脊液等比重稀釋至0.5%的羅哌卡因18～20 mg，并留置硬膜外管，麻醉后如收縮壓下降超過麻醉前基線20%，間斷給予50～100 μg 去氧腎上腺素，術畢硬膜外給予嗎啡1～2 mg，術后采用患者自控靜脈鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA），PCIA配方為：布托啡諾8～10 mg+昂丹司瓊8 mg，用0.9%生理鹽水稀釋至200 mL，背景劑量4 mL/hr，自控劑量0.5 mL，鎖定時間15 min。

1.3 觀察指標記錄患者的年齡、身高、體質量及產次等作為基本信息。所有患者于術后1 d 及3 d的靜息狀態(tài)使用數(shù)字評定量表（numerical rating scale，NRS）評分記錄疼痛程度，術后當晚的醫(yī)源性睡眠中斷次數(shù)（定義為22 時至翌日6 時期間護理記錄中記載的因醫(yī)療或護理原因對患者進行操作的次數(shù)）。

1.4 樣本量計算依據(jù)預試驗中術后第3 天的急性疼痛NRS 評分的情況計算樣本量，其中μ1=1.81，μ2=1.25，σ=0.632，以雙側α=0.05，1-β=0.8，n1：n2=4∶1，估算樣本量n1=52，n2=13，總樣本數(shù)至少為65 例。

1.5 偏倚及控制主要指標偏倚及控制措施：（1）疼痛評估由對本研究不知情的麻醉護士進行并收集數(shù)據(jù)，減少信息偏倚；（2）雙人錄入數(shù)據(jù)，并進行一致性檢驗；（3）睡眠中斷次數(shù)于術后由護理文書系統(tǒng)中提取，減少主觀誤差。

1.6 統(tǒng)計學方法采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗或方差分析；非正態(tài)分布計量資料以中位數(shù)（四分位距）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，比較采用χ2或Fisher 確切概率法檢驗，多組資料事后兩兩比較使用Bonferroni 法修正P值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 MEQ-SA 及NRS 評分兩組患者的術后3 d疼痛NRS 評分、術前及術后MEQ-SA 評分沒有顯著差異，暴露組術后當晚醫(yī)源性睡中斷次數(shù)及術后1 d疼痛NRS評分顯著高于對照組（P＜0.05，表2）。

表2 兩組間MEQ-SA 及NRS 評分的比較Tab.2 Comparison of MEQ-SA and NRS scores between two groups M（Q）

2.2 分層分析以病例是否為經產婦進行分層，在經產婦亞組中，暴露組的體質量、BMI 及術后1 d疼痛NRS 評分顯著高于對照組（P＜0.05），其他結果組間差異無統(tǒng)計學意義。在初產婦亞組中，暴露組術后當晚醫(yī)源性睡眠中斷次數(shù)顯著高于對照組（P＜0.05），其他結果兩組差異無統(tǒng)計學意義（表3）。

表3 經產婦與初產婦間分層比較Tab.3 Stratified comparison between multiparous and primipara ±s

表3 經產婦與初產婦間分層比較Tab.3 Stratified comparison between multiparous and primipara ±s

經產婦初產婦指標年齡身高體重BMI術前MEQ-SA 評分［M（Q）］術后MEQ-SA 評分［M（Q）］夜間干預次數(shù)［M（Q）］術后1 d NRS 評分［M（Q）］術后3 d NRS 評分［M（Q）］暴露組（n=7）32.72±6.63 160.13±5.00 65.15±6.47 25.40±2.34 41（20）47（15）3（1）3.0（1.0）1.5（1.0）對照組（n=46）32.91±5.11 160.44±5.00 71.56±5.08 27.92±2.31 46（16）46（14）3（1）3.0（1.0）2.0（1.0）t/Z 值-0.082-0.133-2.988-2.637-0.381-0.986-1.795-2.242-1.051 P 值0.935 0.897 0.004 0.011 0.703 0.324 0.073 0.025 0.293暴露組（n=14）30.49±5.83 160.68±4.55 68.55±7.44 26.51±1.97 55（21）50（14）4（2）3.5（1.0）2.0（1.5）對照組（n=81）29.90±4.41 160.07±4.42 70.91±6.59 27.75±2.63 51（10）52（11）2（1）3.0（0.5）1.5（1.0）t/Z 值0.368 0.519-1.224-1.674-0.515-0.373-2.460-0.985-1.591 P 值0.714 0.605 0.224 0.098 0.606 0.709 0.014 0.325 0.112

以手術開始時間（8-12 時、12-17 時及17 時-翌日8 時）進行分層，在經產婦中，兩組患者的手術開始時間差異無統(tǒng)計學意義，在初產婦中，對照組病例手術開始時間分布于早上及下午時間段的更多，且差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，表4）。

表4 不同手術開始時間的分層比較Tab.4 Stratified comparison of different operation start times 例（%）

2.3 多因素logistic 回歸分析納入年齡、身高及夜間干預次數(shù)等構建多因素logistic 回歸方程。結果發(fā)現(xiàn)：體重越低，圍術期晝夜節(jié)律改變的風險越高（OR=0.93，95%CI：0.89～0.97，P＜0.001）；術后當晚醫(yī)源性睡眠中斷次數(shù)越多，圍術期晝夜節(jié)律改變的風險越高（OR=1.89，95%CI：1.09～3.27，P=0.024）；術后1 d 疼痛NRS 評分越高，圍術期晝夜節(jié)律改變的風險越高（OR=2.25，95%CI：1.10～4.61，P=0.026）；相對于其他術前晝夜節(jié)律類型，術前晝夜節(jié)律為中間型的患者，圍術期晝夜節(jié)律改變的風險更低（OR=0.12，95%CI：0.02～0.58，P=0.009，表5）。

表5 圍術期晝夜節(jié)律改變危險因素的logistic 回歸分析Tab.5 Logistic regression analysis of risk factors for circadian rhythm changes in the perioperative period

3 討論

術后急性疼痛包括軀體痛和內臟痛，通常持續(xù)不超過3～7 d，損傷部位的刺激性神經末梢沖動傳入（外周機制）及中樞神經系統(tǒng)對疼痛的閾值改變（中樞機制）共同決定了疼痛的程度。術后的醫(yī)療及護理操作可能會導致意外的醫(yī)源性的睡眠中斷，從而導致圍術期的晝夜節(jié)律紊亂加重術后疼痛的程度。在本研究中，有14.2%的患者在經歷剖宮產手術后出現(xiàn)了晝夜節(jié)律類型的改變而被歸入暴露組中，其體質量及BMI 值較低，術后第1 天疼痛NRS 評分及術后當晚醫(yī)源性睡眠中斷次數(shù)顯著也高于對照組患者，提示圍剖宮產手術期間晝夜節(jié)律改變與體質量、睡眠中斷及術后急性疼痛程度存在相關性。這一發(fā)現(xiàn)與既往研究［12-13］中睡眠剝奪會增加疼痛的敏感性的現(xiàn)象以及晝夜節(jié)律調節(jié)基因MTNR1B 變異相關的脂肪代謝異常導致的BMI 差異相吻合。

在以是否經產對患者進行分層的亞組分析中，結果出現(xiàn)明顯的異質性，在初產婦人群中，體質量、BMI 及術后1 d 疼痛評分在兩組間差異無統(tǒng)計學意義，僅術后當天醫(yī)源性睡眠中斷次數(shù)與晝夜節(jié)律改變的發(fā)生存在顯著關系，而經產婦人群中，則出現(xiàn)完全相反的相關性結論，這提示了在睡眠中斷-晝夜節(jié)律改變-急性疼痛加重這一關系鏈上，其內在關系可能存在受到年齡、是否經歷分娩或生活習慣等因素的額外影響。這在一些針對年齡與視交叉上核（suprachiasmatic Nucleus，SCN）的晝夜節(jié)律輸出的關聯(lián)性的動物研究［14］中也有類似的發(fā)現(xiàn)，但其內在機制能否適用于人類上，目前仍言之尚早。為進一步探索與晝夜節(jié)律改變的圍術期相關因素，本研究以手術開始時間進一步作分層分析，結果發(fā)現(xiàn)在經產婦人群中，手術開始時間處于不同時間段的人數(shù)分布差異無統(tǒng)計學意義，而在初產婦人群中，對照組病例手術開始時間分布于早上及下午時間段的更多，結合該組人群中晝夜節(jié)律改變僅與醫(yī)源性睡眠中斷次數(shù)有關，考慮有可能是在夜間手術后存在頻繁的臨床及護理操作，對患者的睡眠產生了反復的干擾，導致其出現(xiàn)了圍術期晝夜節(jié)律改變。

通過對圍術期相關因素的logistic 回歸分析，發(fā)現(xiàn)術前患者MEQ-SA評分的類型屬于中間型以及體重較質量的患者發(fā)生圍術期晝夜節(jié)律改變的風險比較低，這與既往關于肥胖女性Cry1rs2287161 基因多態(tài)性相關的瘦素水平及晝夜節(jié)律類型的研究［15-16］中發(fā)現(xiàn)極端晝夜節(jié)律患者較少出現(xiàn)肥胖及瘦素抵抗情況相吻合。

晝夜節(jié)律作為人類病理生理過程中重要的一環(huán)，盡管已有相當多研究證明其與代謝［17］、心血管疾?。?8］及骨代謝［19］等的發(fā)病及疾病進展有關。但遺憾的是，在目前的臨床管理中，尚未得到廣泛重視，本研究通過對臨床剖宮產病例的隊列研究，發(fā)現(xiàn)了晝夜節(jié)律的圍術期改變是真實存在的，而且與術后急性疼痛及醫(yī)源性的睡眠中斷均有一定的關聯(lián)，其內在機理及信號通路等仍需進一步研究去明確。圍術期團隊應該更多關注晝夜節(jié)律差異或變化可能導致術后疼痛變化，探索如通過光照治療調整術前晝夜節(jié)律類型或根據(jù)手術時間調整術后醫(yī)囑執(zhí)行時間等措施，減少醫(yī)源性的睡眠中斷，提高術后鎮(zhèn)痛的效果及改善患者的圍術期預后。