李芳 鄧躍毅 王蔚瓊

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腎病科，上海 200032)

老年維持性血液透析(MHD)患者腎臟生成1，25-二羥維生素D3(1，25-(OH)2D3)減少導(dǎo)致低鈣血癥。尿磷排出減少出現(xiàn)高磷血癥，進(jìn)一步抑制1，25-(OH)2D3合成，加重低鈣血癥。甲狀旁腺代償性分泌更多的甲狀旁腺激素(PTH)以維持血鈣〔1〕，導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(SHPT)。當(dāng)出現(xiàn)持續(xù)高PTH、高磷或高鈣血癥，對(duì)藥物、MHD、飲食管理等治療無效時(shí)，就會(huì)發(fā)生難治性SHPT〔2〕，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，具有致殘性、致死性。MHD患者中10%～30%會(huì)進(jìn)展成難治性的SHPT〔3〕。堿性磷酸酶(ALP)屬磷酸單酯水解酶，廣泛分布于人體組織和體液，由骨細(xì)胞、肝產(chǎn)生，經(jīng)膽汁排入腸道。有研究表明甲狀旁腺切除術(shù)(PTX)前高血清骨ALP(BALP) 是MHD并發(fā)SHPT患者術(shù)后骨饑餓綜合征(HBS)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素〔4〕。對(duì)于ALP是否為難治性SHPT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚未完全闡明。本研究旨在探討老年MHD患者并發(fā)難治性SHPT的危險(xiǎn)因素以及血清ALP與其相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究為橫斷面研究，選擇2020年5～6月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院血液凈化中心MHD老年患者156例，根據(jù)是否并發(fā)難治性SHPT分為難治組 (39例) 和非難治組 (117例)，難治性SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照日本透析治療協(xié)會(huì)2008年發(fā)布的難治性SHPT診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕，對(duì)于重度甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥，血清全段PTH(iPTH)持續(xù)高值>500 pg/ml、合并高磷血癥 (血清磷>1.938 mmol/L)和(或)高鈣血癥(血清鈣>2.5 mmol/L)且藥物、MHD等治療無效的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡≥60歲；②血液透析≥3個(gè)月；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥者；②合并嚴(yán)重肝、腦等器官病變及功能障礙者；③合并嚴(yán)重感染和危及生命的并發(fā)癥。

1.2方法 (1) 基本資料：姓名、性別、年齡、糖尿病史、冠心病史、腦梗死病史、透析齡；(2) 實(shí)驗(yàn)室資料：血紅蛋白(Hb)、鐵蛋白、降鈣素、白蛋白、ALP、肌酐、尿素氮、尿酸、腎小球?yàn)V過濾(eGFR)、鈣、無機(jī)磷、鉀、鈉、氯、鎂、二氧化碳結(jié)合力(CO2CP)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、同型半胱氨酸(Hcy)、B型鈉尿肽(BNP)、PTH、25羥維生素D(25(OH)D)、不飽和鐵結(jié)合力(UIBC)、血清鐵、血清總鐵結(jié)合力(TIBC)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)、葉酸、維生素B12。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法、多因素二元Logistic回歸、Spearman等級(jí)相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1老年MHD患者并發(fā)難治性SHPT單因素分析 兩組腦梗死史、降鈣素、ALP、無機(jī)磷、PTH、UIBC差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2老年MHD患者并發(fā)難治性SHPT多因素logistic回歸分析 ALP、肌酐、無機(jī)磷、UIBC是老年MHD患者并發(fā)難治性SHPT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表2。

2.3老年MHD并發(fā)難治性SHPT患者不同嚴(yán)重程度比較 根據(jù)PTH水平，將老年MHD患者并發(fā)難治性SHPT分為兩組，輕度組PTH<800 pg/ml，重度組PTH ≥ 800 pg/ml。兩組總例數(shù)39例 (因總例數(shù)<40例，對(duì)于兩組性別、糖尿病史、冠心病史、腦梗死史比較采用Fisher確切概率法)，兩組ALP差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)，見表3。

表1 老年MHD患者并發(fā)難治性SHPT單因素分析〔M(P25，P75)〕

表2 老年MHD患者并發(fā)難治性SHPT多因素Logistic回歸分析

表3 老年MHD并發(fā)難治性SHPT不同嚴(yán)重程度比較〔M(P25，P75)〕

續(xù)表3 老年MHD并發(fā)難治性SHPT不同嚴(yán)重程度比較〔M(P25，P75)〕

2.4ALP與老年MHD患者并發(fā)難治性SHPT的相關(guān)性 ALP與老年MHD患者并發(fā)難治性SHPT正相關(guān)(r=0.401，P<0.001)；ALP與難治性SHPT嚴(yán)重程度正相關(guān)(r=0.337，P=0.036)；ALP與PTH正相關(guān)(r=0.449，P<0.001)，見圖1。

圖1 ALP與PTH的相關(guān)性

2.5不同模型中是否聯(lián)合ALP預(yù)測(cè)老年MHD患者并發(fā)難治性SHPT的ROC曲線 結(jié)合不同臨床指標(biāo)建立3個(gè)不同的模型，采用ROC曲線聯(lián)合診斷顯示當(dāng)加入ALP這個(gè)因素后，ROC曲線下面積均大于沒有增加ALP的因素。認(rèn)為ALP可以提高對(duì)老年MHD患者并發(fā)難治性SHPT的診斷。與其他兩個(gè)模型相比，模型3中聯(lián)合的指標(biāo)最多，曲線下面積最大。見表4、圖2。

表4 不同模型預(yù)測(cè)老年MHD并發(fā)難治性SHPT的ROC曲線下面積及95%CI

圖2 模型1，2，3預(yù)測(cè)老年MHD并發(fā)難治性SHPT的ROC曲線

3 討 論

隨著MHD技術(shù)的不斷成熟與發(fā)展，終末期腎臟病患者的生存時(shí)間逐漸延長(zhǎng)。老年MHD患者中常見SHPT，與許多不良后果(包括死亡率等)相關(guān)〔5〕，其代表機(jī)體對(duì)腎功能下降引起的鈣、磷、維生素D代謝動(dòng)態(tài)平衡紊亂的適應(yīng)性和終末期適應(yīng)性反應(yīng)。SHPT會(huì)導(dǎo)致心血管和血管外鈣化，并與心血管疾病發(fā)病率及全因死亡率過高的風(fēng)險(xiǎn)增加直接相關(guān)〔6〕。大多數(shù)老年MHD患者并發(fā)難治性SHPT的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。盡管接受了治療，仍有一部分患者轉(zhuǎn)為難治性SHPT〔7〕。難治性SHPT易導(dǎo)致血管損傷、心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)〔8〕，高磷血癥和全身炎癥會(huì)加重血管鈣化〔9〕。血管鈣化易產(chǎn)生動(dòng)脈粥樣硬化從而易導(dǎo)致各處腦動(dòng)脈狹窄或閉塞性病變，血小板和纖維素等血液中有形成分隨后黏附、聚集、沉積形成血栓，而血栓脫落形成栓子可阻塞遠(yuǎn)端動(dòng)脈導(dǎo)致腦梗死。對(duì)于老年MHD患者應(yīng)定期對(duì)心腦血管進(jìn)行檢查，尤其是合并難治性SHPT患者，避免心腦血管事件的發(fā)生。降鈣素是由甲狀腺濾泡旁細(xì)胞(C細(xì)胞)分泌的一種多肽激素，抑制破骨細(xì)胞的生成，增強(qiáng)成骨過程，使骨組織釋放的鈣鹽減少，促進(jìn)骨鹽沉積；增加尿磷，降低血鈣和血磷，抑制腎小管對(duì)鈣、磷的重吸收。降鈣素的合成和分泌受血鈣濃度的影響，SHPT患者血鈣濃度降低時(shí)，降鈣素的分泌也隨之減少，導(dǎo)致高鈣和高磷血癥，加重難治性SHPT的發(fā)生。有研究顯示通過細(xì)胞外鈣的微小變化激活甲狀旁腺鈣敏感受體(CAR)調(diào)節(jié)降鈣素分泌，可抑制PTH分泌的敏感性〔10〕。

ALP廣泛分布于人體組織和體液，以骨、肝、乳腺、小腸、腎中含量較高，其大部分由骨細(xì)胞產(chǎn)生，小部分來自肝，經(jīng)膽汁排入腸道。老年MHD患者易出現(xiàn)低鈣、高磷、高PTH血癥，有研究顯示低鈣血癥與血清ALP有關(guān)〔11〕，難治性SHPT患者由于維生素D受體的抵抗，導(dǎo)致血清ALP升高〔12〕，高血清ALP易加重患者的低鈣血癥。有研究顯示難治性SHPT患者PTX前高血清ALP水平是術(shù)后HBS的主要危險(xiǎn)因素，高血清ALP獨(dú)立預(yù)測(cè)HBS的發(fā)生及其嚴(yán)重程度〔13～15〕，所以高血清ALP易導(dǎo)致低鈣的發(fā)生，從而刺激甲狀旁腺分泌更多的PTH，從而導(dǎo)致老年MHD患者更易并發(fā)難治性SHPT。有研究顯示BALP在血管鈣化的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，是鈣磷代謝和骨轉(zhuǎn)換的生物標(biāo)志物〔16～18〕，老年MHD患者BALP與PTH呈正相關(guān)，難治性SHPT患者BALP顯著增高〔19，20〕。