鄒弢 汪石麗 王寧 王儷甌 韋忠娜 羅媛 張順

(1貴州省骨科醫(yī)院藥劑科，貴州 貴陽 550014；2貴州省第三人民醫(yī)院藥劑科)

雖然近年來新型抗生素不斷涌現(xiàn)，萬古霉素目前仍是臨床治療陽性球菌，特別是耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的一線用藥。為了兼顧治療療效和減少萬古霉素的腎毒性及病原體耐藥性，臨床通常對萬古霉素用藥開展治療藥物檢測。目前指南〔1〕推薦萬古霉素治療的濃度-時間曲線下面積/最低抑菌濃度>400，因此萬古霉素谷濃度(VTC)應維持在15～20 μg/ml。然而有研究〔2〕發(fā)現(xiàn)，提高萬古霉素濃度并不能改善兒童和成年患者的臨床治療療效。當萬古霉素穩(wěn)態(tài)VTC超過15 μg/ml時，腎毒性的發(fā)生風險顯著增加。研究〔3〕表明，萬古霉素所致腎損傷能夠顯著延長患者住院時間和增加病死率。還有研究〔4〕發(fā)現(xiàn)，萬古霉素在老年患者的半衰期和分布容積較年輕患者顯著增加，因而接受萬古霉素治療的老年患者發(fā)生腎毒性的風險更高。本研究擬分析萬古霉素VTC與老年深部感染患者臨床治療和安全性的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入2019年1月至2021年12月于貴州省骨科醫(yī)院接受萬古霉素治療的153例老年深部感染患者。納入標準：(1)存在深部感染；(2)存在使用萬古霉素指針：疑診或確診MRSA或其他革蘭陽性耐藥球菌感染；(3)在萬古霉素治療過程中至少進行了一次VTC檢測；(4)在萬古霉素給藥前腎功能正?；蚍€(wěn)定。排除標準：(1)年齡<60歲；(2)萬古霉素靜脈持續(xù)性給藥；(3)給藥次數(shù)<3次；(4)在萬古霉素治療前即存在肌酐異?；虺掷m(xù)性升高；(5)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染；(6)接受腎臟替代治療，如血液透析、腹膜透析或腎移植者；(7)合并深部真菌感染或革蘭陰性敗血癥等。

1.2研究方法 萬古霉素為VIANEX S.A.(PLANT C)，希臘公司生產(chǎn)的注射用鹽酸萬古霉素(商品名：穩(wěn)可信)，批準文號為：H20140174，規(guī)格為500 mg/瓶。臨床萬古霉素治療和方案由床位醫(yī)生自主決定。在萬古霉素達到穩(wěn)態(tài)后，抽取靜脈血5 ml，利用UPLC-MS/MS法測定萬古霉素血清VTC。通過電子病歷系統(tǒng)收集患者臨床、實驗室檢查和治療療效數(shù)據(jù)，包括年齡、性別、體重、體重指數(shù)、合并疾病(高血壓、糖尿病、慢性心力衰竭、惡性腫瘤)、血肌酐、尿素氮、肝功能、白細胞、血色素、降鈣素原、萬古霉素給藥劑量和時間、VTC。臨床結(jié)局分為良好和不良。臨床結(jié)局良好條件〔5〕：(1)萬古霉素治療后感染相關(guān)癥狀和體征好轉(zhuǎn)；(2)治療后全身感染消失；(3)治療后局部感染灶減小或消失；(4)萬古霉素治療后30 d內(nèi)仍存活。當患者萬古霉素治療后肌酐升高超過44.2 μmol/L(0.5 mg/dl)或超出基線水平50%以上并排除其他原因所致腎功能受損則認為與萬古霉素治療相關(guān)。

1.3統(tǒng)計學分析 采用SPSS27.0軟件進行t檢驗、Mann-WhitneyU非參數(shù)檢驗、χ2檢驗及Logistic回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1不同臨床結(jié)局患者臨床特征和VTC比較 153例患者中48例(31.4%)臨床結(jié)局判定為不良。與臨床結(jié)局良好組相比，結(jié)局不良組合并慢性心力衰竭比例更高、VTC更高且萬古霉素日劑量<1.5 g比例更高(均P<0.05)。見表1。

表1 臨床結(jié)局良好組和不良組臨床特征比較〔M(P25，P75〕

2.2影響患者臨床結(jié)局的多因素分析 對單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量進行多因素二元Logistic回歸。結(jié)果顯示，合并心力衰竭是患者臨床結(jié)局不良的危險因素(P<0.05)，而VTC和萬古霉素劑量均與患者臨床結(jié)局無關(guān)(P>0.05)。見表2。

表2 影響患者臨床結(jié)局不良的多因素二元Logistic回歸分析結(jié)果

2.3腎功能損傷組與無腎功能損傷組比較 30例(19.6%)發(fā)生了萬古霉素所致腎功能損傷。同無腎功能損傷組相比，腎功能損傷組基線血肌酐更高、VTC更高、VTC范圍>20 μg/ml比例更高、萬古霉素日劑量≥1.5 g/d更高且療程更久(均P<0.05)。見表3。

表3 萬古霉素所致腎功能損傷組與無腎功能損傷組特征比較〔M(P25，P75)〕

2.4影響腎功能損傷的多因素分析 基線血肌酐和VTC與腎功能損傷風險顯著相關(guān)(P<0.05)，而萬古霉素劑量和療程與腎功能損傷風險無關(guān)，見表4。

表4 影響腎功能損傷的多因素二元Logistic回歸分析

2.5不同VTC患者臨床結(jié)局和腎功能損傷比較 VTC<10 μg/ml、10～15 μg/ml、>15 μg/ml且≤20 μg/ml及>20 μg/ml 4組間臨床預后結(jié)局不良比例〔5例(21.7%)、15例(28.3%)、22例(34.9%)、6例(42.9%)〕差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.45，P=0.48)，但VTC>20 μg/ml組腎功能損傷比例〔7例(50.0%)〕顯著高于<10、10～15、>15 μg/ml且≤20 μg/ml組〔4例(17.4%)、9例(17.0%)、10例(15.9%)，χ2=9.07，P=0.03〕。

3 討 論

2009年推出的指南〔1〕推薦VTC應>10 μg/ml以預防細菌耐藥性，而對于難治性感染，VTC應維持在15～20 μg/ml以提高臨床療效。老年人群器官功能及其儲備能力下降，多種藥物的藥代動力學在此類人群中與年輕人群差異顯著。本研究證實，本研究發(fā)現(xiàn)提高VTC不僅不能顯著改善老年深部感染患者的臨床預后結(jié)局，而且還會增加患者發(fā)生腎功能損傷的風險。本研究提示預后不兩組中位VTC顯著高于預后良好組，多因素分析提示VTC與臨床結(jié)局無明顯關(guān)系。實際上，國內(nèi)外關(guān)于VTC與臨床結(jié)局間的關(guān)系尚未形成共識。例如，Cao等〔6〕證實VTC與革蘭陽性菌治療結(jié)局無關(guān)，而Sohn等〔7〕表明，VTC<15 μg/ml是腸球菌感染所致菌血癥28 d死亡率的獨立危險因素。還有研究表明，VTC<15 μg/ml或>15 μg/ml對臨床結(jié)局并無顯著影響〔8〕。國內(nèi)前瞻性研究〔9〕亦表明，VTC并非預測臨床療效和細菌清除率的良好指標。

雖然VTC與臨床預后結(jié)局的關(guān)系尚存爭議，但其與腎毒性之間的關(guān)聯(lián)一直是醫(yī)護人員所關(guān)注的焦點。既往研究〔10〕表明，腎功能損傷能夠顯著增加感染患者，尤其是危重癥患者的近期死亡率。本研究發(fā)現(xiàn)VTC與腎毒性顯著相關(guān)，且VTC>20 μg/ml時腎毒性的發(fā)生率顯著增高。Lodise等〔11〕表明，VTC<10 μg/ml時，腎毒性的發(fā)生率不超過5%，而當VTC在10～20 μg/ml時升高至21%，當VTC>20 μg/ml時腎毒性發(fā)生率高達33%。國內(nèi)相關(guān)研究〔12〕表明，VTC是老年感染患者發(fā)生急性腎損傷的獨立危險因素。

既往研究〔13〕表明，腎功能損傷一般在萬古霉素靜脈使用4～17 d后發(fā)生，且絕大多數(shù)萬古霉素所致腎功能損傷臨床可逆，在停止使用萬古霉素后腎功能多能恢復正常。本研究中腎功能損傷組中位萬古霉素使用天數(shù)和單日劑量≥1.5 g比例顯著高于無腎功能損傷組，但多因素分析中兩者均與腎功能損傷無關(guān)。Kim等〔14〕認為除了VTC外，體重≤60 kg、Charlson合并證評分≥3分及使用≥6分腎毒性藥物也是發(fā)生萬古霉素相關(guān)性腎損傷的重要原因，而萬古霉素的劑量和療程對腎毒性無顯著影響。

有研究〔15〕表明藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)對于評估治療療效和與預測腎毒性的能力要優(yōu)于VTC。然而ACU臨床實施較VTC繁瑣，在國內(nèi)尚未普遍開展。此外，本研究為單中心、回顧性分析，結(jié)果可能受偏倚等因素的影響，所得結(jié)論尚需前瞻性、多中心研究加以證實。最后，除了抗生素濃度外，如衰弱、重要臟器功能不全等亦顯著影響患者的臨床結(jié)局〔16〕。

綜上，VTC對老年深部感染患者臨床結(jié)局并無預測意義，但與患者腎功能損傷顯著相關(guān)。積極急性治療藥物濃度檢測有助于調(diào)整VTC，降低腎功能損傷的風險。