邢海燕 丁蓉 李靈常 魏國(guó)利 王春如 霍介格

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南京 210028)

腸梗阻是常見的急腹癥，惡性腸梗阻(MBO)指由原發(fā)性或轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤造成的腸道梗阻，包括惡性腫瘤占位直接引起的機(jī)械性腸梗阻和腫瘤相關(guān)功能性腸梗阻，已經(jīng)成為盆腔及腹部惡性腫瘤常見的并發(fā)癥之一〔1〕，且預(yù)后差。最常見并發(fā)腸梗阻的原發(fā)腫瘤為胃癌(30%～40%)、卵巢癌(5.5%～51.0%)和結(jié)直腸癌(10%～28%)〔2～4〕。化療是惡性腫瘤的主要治療方法之一，其引起的消化道不良反應(yīng)中，目前關(guān)注較多的是惡心嘔吐、口腔潰瘍、腹瀉、便秘等癥狀，而因化療導(dǎo)致的腸梗阻則是一個(gè)未被充分認(rèn)識(shí)和重視的臨床問題。因腸梗阻致治療延遲甚至終止，都對(duì)臨床方案的制定提出了挑戰(zhàn)〔5〕。目前關(guān)于腫瘤患者化療后腸梗阻的臨床報(bào)道尚不多見，多以個(gè)案報(bào)道為主。本研究探討胃腸道惡性腫瘤患者接受化療后發(fā)生腸梗阻的特點(diǎn)、影響因素及診療情況。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年9月至2020年2月在江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院接受化療的明確診斷為胃癌和結(jié)直腸癌患者378例，其中男253例，女125例，平均年齡(63.57±11.66)歲。研究人員對(duì)患者的醫(yī)療記錄進(jìn)行跟蹤，直至其死亡或最后1次就診。根據(jù)患者在化療或隨訪期間是否出現(xiàn)腸梗阻，將患者分為梗阻組(51例)和非梗阻組(327例)。兩組一般資料包括年齡、性別、臨床分期、腫瘤原發(fā)部位、病理組織學(xué)分類、體力狀態(tài)(ECOG)評(píng)分、手術(shù)史等；收集患者化療方案、靶向及免疫藥物使用情況、化療療效及腸梗阻治療后的轉(zhuǎn)歸。治療方案中涉及的化療藥物包括奧沙利鉑、納米白蛋白紫杉醇、紫杉醇脂質(zhì)體、伊立替康、依托泊苷、氟尿嘧啶類、順鉑、雷替曲塞等，部分患者聯(lián)合分子靶向藥物(貝伐珠單抗、西妥昔單抗、呋喹替尼、曲妥珠單抗)、免疫治療藥物(帕博利珠單抗)，腹腔灌注化療共21例。根據(jù)AJCC第8版進(jìn)行分期。根據(jù)《實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)》1.1版判斷化療療效〔6〕。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t、χ2檢驗(yàn)、Fisher確切概率法、Pearson相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床特征的比較 與非梗阻組相比，梗阻組臨床分期Ⅳ期更常見(P=0.005)，出現(xiàn)內(nèi)臟/腹腔內(nèi)/腹膜轉(zhuǎn)移更多見(P=0.000)；病理組織分類中，梗阻組中腺癌所占比例較非梗阻組明顯升高(P=0.000)；非梗阻組有手術(shù)治療史患者較梗阻組更多(P=0.022)。而患者年齡、性別、腫瘤原發(fā)部位、ECOG評(píng)分兩組間無顯著差異(P>0.05)。見表1?；煼桨钢?，梗阻組單藥卡培他濱治療較無梗阻組更多(P=0.000)，SOX方案(奧沙利甘拜下風(fēng)+替吉奧)非梗阻組較梗阻組更多(P=0.032)，原發(fā)腫瘤對(duì)化療的反應(yīng)兩組間沒有顯著的差異(P=0.639)。見表2。

表1 兩組基線特征〔n(%)〕

表2 兩組化療方案和原發(fā)腫瘤反應(yīng)〔n(%)〕

2.2治療后梗阻轉(zhuǎn)歸的相關(guān)因素 梗阻緩解情況：51例患者中，2例降結(jié)腸癌患者內(nèi)科治療無效后接受外科姑息性造瘺手術(shù)，2例降結(jié)腸癌患者腸梗阻后直接外科降結(jié)腸部分切除加造瘺術(shù)，其余47例患者均以內(nèi)科治療為主，包括：禁食、持續(xù)胃腸減壓、預(yù)防性或治療性抗生素5～7 d、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)支持，維持水電解質(zhì)平衡、生長(zhǎng)抑素類似物(奧曲肽等)抑制消化道分泌。1例賁門癌合并惡性腹水患者繼續(xù)定期腹腔灌注化療藥(氟尿嘧啶1 g，每5～7天1次)。47例患者中29例經(jīng)以上內(nèi)科治療后2～20 d梗阻解除，腹脹腹痛消失、恢復(fù)排便、排氣，逐漸恢復(fù)飲食。中位緩解時(shí)間為8.03 d。18例患者梗阻未能解除。33例有手術(shù)史患者中，術(shù)后6個(gè)月后出現(xiàn)腸梗阻的有26例，其中24例(92.3%)均為晚期患者，考慮為惡性腸梗阻。

調(diào)整后的臨床相關(guān)因素：腸梗阻的轉(zhuǎn)歸(梗阻緩解與否)與距離手術(shù)時(shí)間、化療療效有相關(guān)性(r=0.299,P=0.033、r=0.457,P=0.001)；梗阻的緩解時(shí)間與化療療效、化療后出現(xiàn)腸梗阻的時(shí)間有相關(guān)性(r=0.439,P=0.017、r=0.463,P=0.012)。51例梗阻患者中病理分化程度越差，出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的比例越高，兩者之間有明顯相關(guān)性(r=0.308,P=0.028)。

3 討 論

腸梗阻是腹部外科常見病、多發(fā)病，發(fā)病原因復(fù)雜，與年齡及性別無關(guān)。腸梗阻的類型及原因不同，治療后轉(zhuǎn)歸不同，且治愈后易復(fù)發(fā)。本研究將在化療中或化療間歇期中出現(xiàn)由于可疑的放射學(xué)發(fā)現(xiàn)和腸擴(kuò)張等梗阻癥狀而需要醫(yī)療干預(yù)的事件定義為腸梗阻〔7〕?；熕幬镆鸬奈改c道不良反應(yīng)，臨床以腹瀉、便秘和惡心嘔吐為常見，而化療后腸梗阻是復(fù)合因素所致〔8〕，包括炎癥、分泌功能障礙、神經(jīng)支配影響導(dǎo)致胃腸蠕動(dòng)障礙和胃腸功能改變等。一項(xiàng)研究調(diào)查了惡性腸梗阻Ⅳ期結(jié)腸癌患者的臨床結(jié)果，發(fā)現(xiàn)較差ECOG與較短的中位生存獨(dú)立相關(guān)〔9〕，正確預(yù)測(cè)和及時(shí)解決腸梗阻具有重要意義。通過本研究臨床資料分析，考慮化療后出現(xiàn)腸梗阻的影響因素有以下幾個(gè)方面：

(1)與化療藥物和輔助藥物的相關(guān)性：①化療藥物的神經(jīng)毒性。奧沙利鈉引起的周圍神經(jīng)病變?yōu)槠涑Ｒ姴l(fā)癥，文獻(xiàn)報(bào)道其對(duì)腸神經(jīng)系統(tǒng)亦有較大影響，可能導(dǎo)致在分泌、血液流動(dòng)和運(yùn)動(dòng)方面的改變〔5〕，另外可以導(dǎo)致腸功能障礙、氧化應(yīng)激和腸神經(jīng)元丟失〔10〕，可能是其導(dǎo)致麻痹性腸梗阻的誘因。長(zhǎng)春堿類藥物可導(dǎo)致自主神經(jīng)損壞，引起末梢神經(jīng)炎等〔11〕。紫杉醇類藥物以對(duì)傳入感覺神經(jīng)系統(tǒng)造成損害為主，文獻(xiàn)報(bào)道了1例吉西他濱聯(lián)合納米白蛋白紫杉醇引起的腸梗阻考慮為罕見的麻痹性腸梗阻〔12〕。②化療藥物引起的腸道炎癥性損傷。5-氟尿嘧啶類藥物中卡培他濱可引起腸系膜血管收縮，導(dǎo)致腸道炎癥性損傷。文獻(xiàn)報(bào)道，內(nèi)鏡下見從十二指腸遠(yuǎn)端到近端空腸以彌漫性潰瘍和相關(guān)的易碎黏膜為特征，并伴有內(nèi)鏡下自發(fā)出血，甚者可致部分小腸梗阻〔13〕。③腹腔灌注化療后對(duì)腹膜/腸系膜的影響。有研究表明，腹腔灌注后1/3的患者出現(xiàn)腸梗阻〔14〕，4%患者為腹腔灌注后因腸粘連而導(dǎo)致腸梗阻，但大部分為惡性腹腔內(nèi)疾病進(jìn)展有關(guān)。④止吐藥物引起的胃腸功能紊亂。5-羥色胺(HT)3受體拮抗劑是目前化療病人常規(guī)使用的中樞性止吐藥物，可導(dǎo)致腸壁蠕動(dòng)能力大幅減弱，臨床上常見的不良反應(yīng)為便秘，未見有文獻(xiàn)報(bào)道止吐藥導(dǎo)致腸梗阻的發(fā)生率。本研究中發(fā)現(xiàn)如果患者同時(shí)出現(xiàn)因?yàn)榛煻鴮?dǎo)致的食欲下降，進(jìn)食減少，膳食纖維的攝入缺乏，輸液時(shí)間延長(zhǎng)、體能下降導(dǎo)致的活動(dòng)量減少，均會(huì)進(jìn)一步加重便秘而出現(xiàn)腸梗阻。這類腸梗阻患者如果能早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，往往預(yù)后較好。⑤水電解質(zhì)紊亂?；熤谐霈F(xiàn)胃腸道反應(yīng)，進(jìn)而引起水電解質(zhì)紊亂，尤其以低鉀血癥更為多見，可進(jìn)一步加重胃腸道平滑肌肌無力，胃腸蠕動(dòng)減弱、腸鳴音減少或消失，甚至發(fā)生麻痹性腸梗阻。本研究在化療中或化療后有36例出現(xiàn)不同程度的低鉀血癥(<3.5 mmol/L)，其中最低的1例胃癌患者血清鉀為2.15 mmol/L，同時(shí)合并有嚴(yán)重的低鈉、低氯、低鈣血癥。⑥本研究在治療中聯(lián)合使用了靶向藥物貝伐珠單抗、西妥昔單抗、呋喹替尼及免疫檢查點(diǎn)抑制劑帕博利珠單抗、細(xì)胞因子藥物重組改構(gòu)人腫瘤壞死因子等，因病例較少，無法分析其與腸梗阻的相關(guān)性。目前僅有個(gè)案報(bào)道與腸梗阻之間的確切關(guān)系〔15〕，但仍應(yīng)在臨床制定方案時(shí)予以足夠的關(guān)注，并進(jìn)一步收集病例做詳細(xì)的分析。(2)與腫瘤的病理分化類型相關(guān)性：本研究結(jié)果顯示，病理分化程度越差，出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移的比例越高。(3)與手術(shù)的相關(guān)性：有研究顯示〔16〕，無論何種原因，開腹手術(shù)都會(huì)導(dǎo)致近95%的患者粘連或粘連帶的形成，粘連性腸梗阻仍為腸梗阻中最常見的類型。吳俊東等〔17〕報(bào)道，以手術(shù)探查和病理結(jié)果為判斷標(biāo)準(zhǔn)，胃、結(jié)直腸癌術(shù)后腸梗阻良、惡性原因均占重要比例，粘連性腸梗阻、腫瘤局部復(fù)發(fā)和腹膜廣泛種植是其主要病因。同時(shí)，該報(bào)道指出，73%良性腸梗阻患者發(fā)生在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，85%惡性原因腸梗阻患者發(fā)生在術(shù)后6個(gè)月之后，兩組具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，根據(jù)梗阻發(fā)生時(shí)間可作為判斷良、惡性腸梗阻的有用指標(biāo)。另外，良性原因腸梗阻更多見于完全性腸梗阻，惡性原因腸梗阻往往以不完全性腸梗阻更多見。本研究結(jié)果距離手術(shù)時(shí)間與梗阻轉(zhuǎn)歸有明顯相關(guān)性。(4)與腫瘤負(fù)荷的相關(guān)性：吳俊東等〔17〕研究認(rèn)為，原發(fā)病的腫瘤細(xì)胞分化情況及發(fā)病時(shí)分期，均是導(dǎo)致惡性腸梗阻發(fā)生的關(guān)鍵因素。而另一些研究表明〔18〕，化療與結(jié)直腸癌中原發(fā)性腫瘤的發(fā)展無關(guān)，有化療史的患者發(fā)生惡性腸梗阻的概率與未接受過化療的患者相似，且其臨床結(jié)局與未接受過化療的患者相似。本研究結(jié)果提示，全身化療可以減輕腫瘤負(fù)荷，對(duì)惡性腸梗阻的發(fā)生及預(yù)后轉(zhuǎn)歸仍有積極意義。相關(guān)性分析顯示化療療效與梗阻轉(zhuǎn)歸有明顯相關(guān)性。(5)腸梗阻緩解時(shí)間與預(yù)后的相關(guān)性：本研究結(jié)果提示預(yù)后相對(duì)較好，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者在后續(xù)的病程中反復(fù)出現(xiàn)腸梗阻者，隨著腫瘤控制的困難，梗阻恢復(fù)時(shí)間也在延長(zhǎng)，預(yù)后不佳。提示此類患者化療中更需密切觀察病情，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。

綜上，預(yù)防化療后腸梗阻的發(fā)生對(duì)改善癌癥患者的臨床療效和生活質(zhì)量至關(guān)重要，故早期預(yù)防意義重大。在制定化療方案前，需要充分評(píng)估患者病情，包括既往手術(shù)史，臨床分期，腫瘤負(fù)荷情況及具體部位，胃腸道功能情況、化療藥物聯(lián)合使用的毒性疊加預(yù)估，腹腔灌注化療的選擇等。胃腸道惡性腫瘤患者晚期出現(xiàn)腹腔內(nèi)腹膜轉(zhuǎn)移的概率大，患者的病理組織學(xué)分化程度越低，越容易發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移；梗阻的轉(zhuǎn)歸與緩解時(shí)間與既往手術(shù)時(shí)間、化療后梗阻發(fā)生時(shí)間、化療療效等因素有相關(guān)性。在化療過程中和化療結(jié)束后，應(yīng)密切觀察病情變化，做好宣教，盡量做到早發(fā)現(xiàn)，早診斷，早治療。