馬振林，岳雷，陸亞朋，朱崇峰

河南省周口市中心醫(yī)院兒科，周口 466000

肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae，MP）是一種兒童常見的下呼吸道感染病原體，其發(fā)病率逐年上升且逐漸低齡化[1～2]。MP感染患兒輕者可出現(xiàn)肺部感染癥狀，重者可累及心臟、肝腎組織，出現(xiàn)不良結(jié)局。MP存在2～3周的潛伏期，患兒主要表現(xiàn)為咳嗽、咽痛、頭痛、發(fā)熱、厭食等癥狀，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肺不張或重度肺炎[3]。臨床上常采用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療，紅霉素是第一代抗菌藥，其價格低廉，對MP有較好的臨床療效，但其對肝功能的損害及胃腸道反應(yīng)較為明顯，使其應(yīng)用受限[4]。阿奇霉素是新一代抗菌藥物，其生物利用度較高，耐受性較好[5]。有相關(guān)研究顯示[6～8]，炎癥介質(zhì)參與MP反應(yīng)，如CXC趨化因子配體～8（CXC chemokine ligand 8，CXCL8）、白介素～23（interleukin～23，IL～23）等，其血清內(nèi)水平與患兒的免疫功能密切相關(guān)?？扇苄约?xì)胞間黏附分子（soluble intercellular adhesion molecules，sICAM～1）是免疫球蛋白家庭重要的一員，與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切[9～10]?；诖耍狙芯客ㄟ^對比紅霉素和阿奇霉素治療MP效果，及其對血清炎癥因子及肺功能的影響，探討阿奇霉素和紅霉素的作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2022年1月于本院就診的MP感染患兒78例作為研究對象。采用隨機數(shù)字表法分為紅霉素組（紅霉素治療）和阿奇霉素組（阿奇霉素治療），每組39例。其中，紅霉素組：男性21例，女性18例；年齡4個月～12歲，平均年齡（6.21±0.78）歲；病程1～7天，平均病程（4.12±0.46）天。阿奇霉素組：男性20例，女性19例；年齡6個月～11歲，平均年齡（6.28±0.80）歲；病程1～8天，平均病程（4.14±0.46）天。兩組患兒一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號2kszxyy2019112307）。本研究患兒家屬知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《小兒支原體肺炎的診斷》中有關(guān)MP的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]：①新出現(xiàn)的咳痰、咳嗽或原有的呼吸道癥狀加重。②呼吸困難、咯血、胸痛、伴或不伴有膿痰。③肺實變可聞及濕啰音。④肺部出現(xiàn)磨玻璃影或間質(zhì)性改變。⑤血白細(xì)胞計數(shù)（WBC）≥10.0×109/L或＜4.0×109/L。⑥胸部影像學(xué)檢查顯示斑片狀浸潤影、葉或段實變影。⑦肺炎支原體抗體免疫球蛋白M（immunglobulin M, IGM）滴度＞1∶32，且IgG抗體呈陽性。對MP感染患兒進(jìn)行診斷，并經(jīng)影像學(xué)檢查確診。（2）3～12歲患兒。（3）實驗室檢查顯示支原體核酸（MP～DNA）、支原體抗體測定（MP～I(xiàn)gM）和MP快速培養(yǎng)至少有1項為陽性者。（4）無過敏史者。（5）入院前未合并任何感染者。（6）未合并免疫系統(tǒng)疾病者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并細(xì)菌感染、病毒感染、真菌感染者。②伴有其他呼吸道疾病者。③嚴(yán)重心、肝腎功能不全者。④近期使用過抗感染藥物治療者。⑤無法完成“用力依賴性肺功能測試”者。

1.2 治療方法

對所有入組患兒治療前均給予常規(guī)治療，包括抗炎、止咳、祛痰、退熱等。

紅霉素組：將注射用乳糖酸紅霉素[湖南科倫制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H43020028，規(guī)格按紅霉素計0.25g（25萬單位）]靜脈滴注0.5g與200 ml 葡萄糖注射液（石家莊四藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20033724）均勻混合，靜脈滴注20mg/kg，bid，連續(xù)治療7天后改為環(huán)酯紅霉素片[華潤雙鶴藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030057，規(guī)格0.125g（12.5萬單位）]口服15 mg/（kg●d），bid，共治療3周。

阿奇霉素組：將乳糖酸阿奇霉素注射液[華潤雙鶴利民藥業(yè)（濟南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050900， 規(guī) 格 2ml∶0.25g（25萬 單 位 ）]1～2 mg/kg與200ml葡萄糖注射液均勻混合，靜脈滴注5mg/kg，qd，治療5天；臨床各項指標(biāo)處于穩(wěn)定狀態(tài)后，停藥4天，改為阿奇霉素顆粒（湖南千金湘江藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20063898，規(guī)格0.1g）口服10mg/（kg●d），共治療3周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 血清學(xué)指標(biāo)

采集所有患兒治療前后空腹靜脈血5ml，2000r/min（4℃） 離 心 15min[Sc～06低 速 離心機（安徽中科佳科學(xué)儀器有限公司）]，取部分上清液。通過酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay，ELSA）， 采 用 AU2700全自動生化分析儀（日本奧林巴斯株式會社）測定 血 清 中 CXCL8、sICAM～1和 IL～23水 平。CXCL8試劑盒（日本Sigma公司）；sICAM～1試劑盒（武漢益普生物科技有限公司）；IL～23試劑盒（美國R&D system公司）。所有操作均按照儀器說明書及試劑盒要求進(jìn)行。

1.3.2 肺功能指標(biāo)

采用CHESTAC～8900肺功能儀（北京西化儀科技有限公司）評估治療前后肺功能指標(biāo)：第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）、呼氣峰流速（peak expiratory flow rate，PEF）、最大呼氣中期流速（maximum mid～expiratory flow，MMEF）、用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）。

1.3.3 患兒恢復(fù)情況

治療后對比兩組患兒恢復(fù)情況，包括止咳、肺部啰音消失及退熱時間。

1.3.4 臨床治療總有效率

對比兩組患兒臨床總有效率，其中：①痊愈：臨床癥狀及體征均消失，胸部X射線顯示正常。②顯效：臨床癥狀、體征均消失，胸部X射線顯示陰影完全吸收或明顯吸收。③好轉(zhuǎn)：臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，但未達(dá)到②的標(biāo)準(zhǔn)。④無效：各項指標(biāo)均無明顯變化，臨床癥狀、體征無好轉(zhuǎn)甚至加重。臨床總有效率（%）=痊愈率+顯效率+好轉(zhuǎn)率。

1.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

觀察對比兩組患兒治療過程中胃腸道反應(yīng)、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患兒CXCL8、sICAM-1和IL-23水平對比

治療前，兩組患兒CXCL8、sICAM～1和IL～23水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組患兒CXCL8、sICAM～1和IL～23水平均降低（P＜0.05），且阿奇霉素組低于紅霉素組（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前后兩組患兒CXCL8、sICAM-1和IL-23水平對比 n=39， ±s

表1 治療前后兩組患兒CXCL8、sICAM-1和IL-23水平對比 n=39， ±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與紅霉素組比較，b：P＜0.05

C X C L 8（n g/L） s I C A M-1（m g/L） I L-2 3（p g/m l）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后紅霉素組 2 8 6.2 9±3 0.5 0 2 0 6.2 9±2 2.5 1a 0.3 6±0.0 6 0.2 4±0.0 4a 3 8.0 4±4.0 5 2 7.6 4±3.0 2a阿奇霉素組 2 8 7.0 3±3 0.6 7 1 7 7.9 3±1 9.6 8ab 0.3 4±0.0 5 0.1 6±0.0 3ab 3 7.9 5±4.1 4 2 2.6 1±2.6 4ab t值 0.1 0 7 5.9 2 3 1.6 0 0 9.9 9 2 0.0 9 7 7.8 3 1 P值 0.9 1 5 0 0.1 1 4 0 0.9 2 3 0組別

2.2 治療前后兩組患兒肺功能指標(biāo)對比

與治療前相比，治療后兩組患兒FEV1、PEF、MMEF、FVC水平均升高（P＜0.05），且阿奇霉素組高于紅霉素組（P＜0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組患兒肺功能指標(biāo)對比 n=39， ±s

表2 治療前后兩組患兒肺功能指標(biāo)對比 n=39， ±s

與同組治療前比較，a：P＜0.05；與紅霉素組比較，b：P＜0.05

F E V 1（V） P E F（L/s） M M E F（L/s） F V C（L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后紅霉素組 1.2 4±0.1 5 1.5 4±0.1 8a 2.6 6±0.3 1 3.2 4±0.4 0a 1.3 4±0.1 5 2.5 4±0.2 9a 1.2 9±0.2 0 1.8 6±0.2 1a阿奇霉素組1.2 5±0.1 6 1.8 1±0.2 0ab 2.7 0±0.3 5 3.8 6±0.4 3ab 1.3 6±0.1 7 2.8 1±0.3 1ab 1.3 1±0.1 7 2.0 3±0.2 8ab t值 0.2 8 5 6.2 6 7 0.5 3 4 6.5 9 3 0.5 5 1 3.9 7 2 0.4 7 6 3.0 3 3 P值 0.7 7 7 0.0 0 0 0.5 9 5 0.0 0 0 0.5 8 3 0.0 0 0 0.6 3 6 0.0 0 3組別

2.3 兩組患兒恢復(fù)情況對比

阿奇霉素組止咳時間、肺部啰音消失時間及退熱時間均短于紅霉素組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患兒恢復(fù)情況對比 n=39， ±s，天

表3 兩組患兒恢復(fù)情況對比 n=39， ±s，天

組別 止咳時間 肺部啰音消失時間 退熱時間紅霉素組 6.0 2±0.6 6 7.1 2±0.9 0 5.0 2±0.6 0阿奇霉素組 4.8 8±0.5 4 5.4 8±0.6 1 3.8 8±0.5 2 t值 8.3 4 9 9.4 2 0 8.9 6 7 P值 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0

2.4 兩組患兒臨床治療總有效率對比

阿奇霉素組臨床治療總有效率（97.44%）高于紅霉素組（74.36%，P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患兒臨床治療總有效率對比 n=39，n（%）

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

阿奇霉素組胃腸道反應(yīng)、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹的不良反應(yīng)總發(fā)生率（5.13%）低于紅霉素組（20.51%，P＜0.05）。見表5。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=39，n（%）

3 討論

兒童自身免疫能力較差，導(dǎo)致MP感染的發(fā)生率增加。臨床多認(rèn)為MP的發(fā)病機制與免疫損傷有關(guān)。既往研究顯示[12]，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物有助于緩解喘息，改善氣道炎癥反應(yīng)，可較好地對抗感染。紅霉素有首劑效應(yīng)，長期使用易刺激胃腸道，且其對靜脈壁刺激性較大，靜脈穿刺部位可發(fā)生靜脈炎。序貫療法是普遍開展的用藥方法，病情初期靜脈滴注用藥，可快速控制病情，待好轉(zhuǎn)后改為口服用藥，可保證藥效持續(xù)，同時降低靜脈用藥帶來的醫(yī)療成本。本研究通過對比紅霉素和阿奇霉素對MP患兒的治療效果，結(jié)果顯示阿奇霉素組止咳時間、肺部啰音消失時間及退熱時間均短于紅霉素組，阿奇霉素組臨床治療總有效率高于紅霉素組，這與黃琳等[13]研究結(jié)果相符。表明阿奇霉素對MP治療效果較好，可加速患兒恢復(fù)，緩解患兒臨床癥狀。分析原因，阿奇霉素作為新一代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，具有比紅霉素更穩(wěn)定的分子結(jié)構(gòu)，其組織親和力獨特且應(yīng)激反應(yīng)較小[14～15]。紅霉素是第一代大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，對患兒的治療效果早已獲得臨床驗證，但其長期使用易導(dǎo)致患兒肝功能障礙。

細(xì)胞免疫在MP發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用，當(dāng)機體發(fā)生MP感染時，免疫系統(tǒng)被觸發(fā)，產(chǎn)生CXCL8，其趨化可吸引多種炎癥細(xì)胞至肺部細(xì)胞浸潤積聚，是一種促炎因子[16]。sICAM～1是黏附分子中的一種免疫球蛋白，參與白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的黏附、滲出，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[17]。IL～23可調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞的分化發(fā)育、增殖及炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)，當(dāng)機體發(fā)生MP感染時，其表達(dá)水平異常升高。阿奇霉素是在紅霉素的基礎(chǔ)上經(jīng)重排、擴環(huán)、還原等分子重構(gòu)而成，具有較好的組織滲透性，巨噬細(xì)胞可通過跨膜轉(zhuǎn)運方式使其在局部病灶細(xì)胞內(nèi)維持較高水平。本研究顯示，治療后兩組CXCL8、sICAM～1和IL～23水平均降低，且阿奇霉素組低于紅霉素組，表明阿奇霉素可降低血清中CXCL8、sICAM～1和IL～23水平，改善機體炎癥水平，提示抗炎效果優(yōu)于紅霉素。而阿奇霉素生物利用度較高，在肺組織中濃度高、半衰期長且釋放緩慢，可快速到達(dá)靶器官，發(fā)揮藥效作用，并且可以減緩中性粒細(xì)胞向炎癥反應(yīng)局部聚集，減輕組織所受到的彈性蛋白酶的破壞，使得T淋巴細(xì)胞活性受到抑制，發(fā)揮更好的抗炎效果。

研究顯示[18]，當(dāng)呼吸道遇到MP刺激后，可激活巨噬細(xì)胞的炎癥作用，增強炎癥因子的表達(dá)，從而加重機體炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致部分患兒出現(xiàn)可逆性氣道高反應(yīng)和氣流阻塞，而MP患兒肺功能呈下降趨勢。治療后，兩組患兒FEV1、PEF、MMEF、FVC水平均升高，且阿奇霉素組高于紅霉素組，這與詹平等[19]的研究結(jié)果相符，表明阿奇霉素可提升患兒肺功能。提示阿奇霉素可以直接松弛氣道平滑肌，緩解患兒呼吸困難癥狀；還可以通過對基因表達(dá)的調(diào)節(jié)，抑制上皮細(xì)胞的蛋白合成，從而減少痰液分泌量，改善肺功能。本研究結(jié)果還顯示，阿奇霉素組不良反應(yīng)總發(fā)生率（5.13%）低于紅霉素組（20.51%，P＜0.05），表明阿奇霉素用藥更安全。

綜上所述，相比于紅霉素組，阿奇霉素組MP患兒的治療效果更優(yōu)，可加速患兒各方面恢復(fù)，降低患兒CXCL8、sICAM～1和IL～23水平，提高肺功能，且不良反應(yīng)總發(fā)生率更低，值得臨床推廣。本研究存在一定的局限性，如納入病例數(shù)較少，未對不同濃度阿奇霉素的治療效果進(jìn)行探討等。未來我們會增大樣本量，進(jìn)一步深入研究。