康婉英，王瑜，張琳琳，劉玉平，牛蕾蕾

阜陽市腫瘤醫(yī)院放療科，安徽阜陽 236000

宮頸癌是我國老年人群常見的生殖系統(tǒng)腫瘤之一，其發(fā)病率逐年上升，對老年人的健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅［1］。國內(nèi)外指南［2?3］均認(rèn)為，同步放化療是治療進(jìn)展期宮頸癌的首選方式，有助于提高患者的預(yù)后和改善其生活質(zhì)量。然而，目前宮頸癌患者的預(yù)后仍較差，尤其是老年患者，Ⅲ期和Ⅳ期患者的5年生存率僅約為17%［4］。明確影響患者預(yù)后的因素，有助于指導(dǎo)和調(diào)整治療方案?；颊呙庖郀顟B(tài)在腫瘤放化療的療效及其預(yù)后中發(fā)揮重要的作用。中性粒細(xì)胞（neutro?phil，N）和淋巴細(xì)胞（lymphocyte，L）是機(jī)體免疫系統(tǒng)的重要組成部分，在抗腫瘤免疫中發(fā)揮舉足輕重的作用。既往研究［5?6］表明，N／L 值越大，宮頸癌同步放化療療效越差，患者預(yù)后不良。然而，在同步放化療療程中N 和L 均會(huì)出現(xiàn)不同程度的降低，其最低值與患者預(yù)后之間的關(guān)系尚不明確。故而，本研究擬探討老年宮頸癌同步放化療期間N 和L 最低值對患者預(yù)后的影響，以期為后續(xù)利用這些參數(shù)評估患者的預(yù)后提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月—2019年12月于阜陽市腫瘤醫(yī)院醫(yī)院放療科行同步放化療的116 例老年宮頸癌患者為研究對象，對其臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）年齡≥60 歲； （2）經(jīng)病理證實(shí)為宮頸上皮來源惡性腫瘤； （3）存在行同步放化療的指針，即國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期ⅠB1?ⅣA 期［7］； （4）既往無盆腔放療史。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）宮頸癌診斷無病理學(xué)證實(shí)； （2）一般狀態(tài)較差，即東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分≥3 分［8］；（3）存在行同步放化療禁忌癥，如惡液質(zhì)、急性感染和嚴(yán)重的肝腎功能不全等。滿足排除標(biāo)準(zhǔn)中任意1 項(xiàng)即予以排除。

1.2 方法

已納入患者于治療前行常規(guī)血常規(guī)、肝腎功能以及盆腔MRI／CT 檢查。根據(jù)對應(yīng)CT 圖像勾畫大體腫瘤靶區(qū)。外照射大體腫瘤體積（GTV）50.4 ～56 Gy；對于距離宮頸比較遠(yuǎn)的受浸宮旁組織：臨床靶體積56～60 Gy；全盆腔淋巴引流區(qū)劑量50.4 Gy。外照射每周5 次，單次劑量1.8～2.0 Gy。同步化療方案：順鉑30 mg／m2，每周1 次。每周放化療前常規(guī)復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能，必要時(shí)予以粒細(xì)胞集落刺激因子提升白細(xì)胞、昂丹司瓊止吐等處理。

通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查等資料。臨床資料包括年齡、腫瘤病理類型、腫瘤分級、ECOG 評分、 FIGO 分期和化療療程，以及放化療期間白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板最低值、N 和L 最低值等。

對所有納入的患者每3 ～6 個(gè)月門診規(guī)律隨訪，最后隨訪日期為2022年1月31日。隨訪患者的總生存時(shí)間（OS）。OS 為從同步放化療至死亡或隨訪截止日期的時(shí)間間隔。若患者失訪或至隨訪截止日期仍未達(dá)隨訪終點(diǎn)，則以末次隨訪狀態(tài)為刪失數(shù)據(jù)處理。

同步放化療療效由2 位經(jīng)驗(yàn)豐富的腫瘤科醫(yī)生進(jìn)行評定，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（SD）和進(jìn)展（PD）。CR 和PR 分別表示腫塊完全消失和腫塊體積縮小超過50%以上，SD 表示腫塊體積縮小或增大程度不超過25%，PD 表示腫塊體積增大超25%。一般認(rèn)為CR 和PR 表示治療有效，而SD 和PD 表示治療無效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。使用受試者工作特征（ROC）曲線明確N 和L 的最佳切割值；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示；呈正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；使用Kaplan?Meier 生存分析計(jì)算患者的OS 并使用Log?rank 進(jìn)行組間檢驗(yàn)；使用單因素和多因素Cox 回歸分析明確N和L 最低值對患者OS 的影響。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料特征

納入的116 例接受同步放化療的老年宮頸癌患者，患者年齡60 ～79 歲，平均年齡為（66.7 ±4.3）歲；其中37.93%的患者為FIGO Ⅲ?ⅣA 期，82.76%為鱗癌，84.48%患者化療療程為5 ～6 個(gè)周期。見表1。

表1 患者一般資料特征

2.2 N 和L 最低值最佳臨界值

以患者OS 結(jié)局為因變量，患者N 和L 絕對值為自變量繪制ROC 曲線，以“敏感性＋ 特異性”之和最大值為最佳臨界值。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)測患者總生存期的N 最低值的最佳臨界值為1.69 ×109／L，L 最低值的最佳切臨界為0.52 ×109／L。116 例老年宮頸癌患者接受同步放化療期間中性粒細(xì)胞（A）和淋巴細(xì)胞（B）絕對數(shù)最低值鑒別患者預(yù)后的ROC 曲線。

2.3 不同N 和L 最低值與放化療療效的關(guān)系

根據(jù)療效評估結(jié)果，將CR 和PR 歸為治療有效組，而SD 和PD 歸為無效組。結(jié)果顯示，N 最低值＞1.69 × 109／L 組治療有效率顯著低于N 最低值≤1.69 ×109／L 組（χ2＝4.17，P＝0.04）； L 最低值＞0.52 ×109／L 組治療有效率趨向于高于L 最低值≤0.52 ×109／L 組（χ2＝3.74，P＝0.05）。見表2。

表2 不同中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞絕對值最低值與放化療療效的關(guān)系

2.4 Kaplan?Meier 生存曲線

對116 例患者中位進(jìn)行了隨訪43 個(gè)月（四分位數(shù)30～49 個(gè)月），48 例（41.37%）患者達(dá)到隨訪終點(diǎn)。N 最低值＞1.69×109／L 組3年生存率顯著低于N 最低值≤1.69×109／L 組（66.8%vs89.2%，P＜0.001）； L最低值≤0.52×109／L 組3年生存率存顯著低于L 最低值＞0.52×109／L 組（62.0%vs87.7%，P＜0.001）。見圖2。

圖2 患者Kaplan?Meier 生存曲線

2.5 影響患者OS 的單因素和多因素分析

單因素Cox 回歸分析顯示，年齡＞75 歲、 FIGO分期Ⅲ?ⅣA 期、化療療程＜5 個(gè)周期、 N 最低值＞1.69 ×109／L 和L 最低值≤0.52 ×109／L 與患者OS短有關(guān)；將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量帶入多因素Cox 回歸分析，結(jié)果表明，F(xiàn)IGO 分期Ⅲ?ⅣA 期（HR ＝3.21）、化療療程＜5 個(gè)周期（HR ＝1.99）、 N 最低值＞1.69 ×109／L（HR ＝1.90）和L 最低值≤0.52 ×109／L（HR ＝2.21）是患者OS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 影響接受同步放化療的老年宮頸癌患者總生存時(shí)間的單因素和多因素分析

圖1 ROC 曲線

3 討論

本研究著重探討了同步放化療期間N 和L 最低值的對患者預(yù)后的意義，發(fā)現(xiàn)N 最低值＞1.69 ×109／L 或L 最低值≤0.52 ×109／L 的宮頸癌患者其總生存時(shí)間更短。

本研究結(jié)果表明，同步放化療期間N 最低值較高的宮頸癌患者預(yù)后不良，這可能與N 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的放射抵抗性有關(guān)。Glicksman 等［9］對287 例FIGOⅠB?ⅢB期宮頸癌患者的研究表明，在矯正了其他干擾因素后N 最低值越高的患者其總生存時(shí)間越短，可能與中性粒細(xì)胞增多導(dǎo)致局部組織缺氧、組織間隙液壓增高等因素有關(guān)。楊利等［10］發(fā)現(xiàn)N 最低值≤2.14×109／L 組患者OS 是N 最低值＞2.14 ×109／L 組明顯延長，提示化療期間外周血N 降低可能有助于增強(qiáng)腫瘤的放療敏感性。本研究中，N 最低值＞2.14 ×109／L 組的治療有效率較N 最低值≤2.14 ×109／L 組低，再次證實(shí)外周血N 水平可能對治療療效具有一定的評估作用。Schernberg 等［11］對1 233 例宮頸癌放療患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，外周血N 計(jì)數(shù)與患者的OS顯著負(fù)相關(guān)。目前N 促進(jìn)宮頸癌細(xì)胞放療抵抗的具體機(jī)制不清，Wisdom 等［12］在軟組織肉瘤動(dòng)物模型里的初步研究表明，在治療前清除中性粒細(xì)胞能夠增加腫瘤細(xì)胞放療敏感性。

淋巴細(xì)胞是外周血中另1 種重要的免疫細(xì)胞，是殺傷腫瘤細(xì)胞的主要效應(yīng)細(xì)胞。本研究結(jié)果提示，L越高患者的OS 越長。一般來說，L 對放療極為敏感，單純盆腔放療能夠使外周血L 下降超過70%［13］。既往文獻(xiàn)［14?17］報(bào)道，在食管鱗癌、直腸癌和鼻咽癌等惡性腫瘤放療或同步放化療中亦發(fā)現(xiàn)L 減少的患者與放療療效降低和預(yù)后變差的現(xiàn)象。這結(jié)果也與既往文獻(xiàn)［18?19］報(bào)道的中性粒細(xì)胞／淋巴細(xì)胞比值降低與多種惡性腫瘤患者預(yù)后不良的趨勢相一致。這提示醫(yī)護(hù)人員可能在行放療時(shí)應(yīng)通過調(diào)整放療方案和使用粒細(xì)胞集落刺激因子等方法盡量減少L 降低程度，改善患者的預(yù)后。

本研究為回顧性分析，存在以下缺陷與不足：首先，不同患者間血常規(guī)檢查時(shí)機(jī)可能存在差異，且不同的醫(yī)師對骨髓抑制的界值和干預(yù)時(shí)機(jī)把握也可能存在一定的區(qū)別；其次，本研究聚焦于老年人群，研究結(jié)果是否可外推至中青年患者仍不明確；再次，本研究隨訪時(shí)間較短，部分患者未達(dá)隨訪終點(diǎn)，有可能降低本研究的統(tǒng)計(jì)效能；最后，本研究為單中心分析，N和L 受影響因素較多，未來需增加檢測頻率以獲得更準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)，所得結(jié)論尚需多中心和大樣本的研究驗(yàn)證。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，老年宮頸癌同步放化療期間N 和L 最低值具有相反的預(yù)后意義。因此，本研究結(jié)果表明動(dòng)態(tài)監(jiān)測N 和L 水平可能對治療和患者預(yù)后具有一定的指導(dǎo)價(jià)值，每周1 次動(dòng)態(tài)監(jiān)測有助于評估預(yù)后，具有現(xiàn)實(shí)的臨床意義。