馬國旗，劉彭坤，王磊

安徽醫(yī)科大學附屬亳州醫(yī)院腫瘤科，安徽亳州 236800

乳腺癌是指女性乳腺導管上皮細胞失去正常特性而異常增生，并超過自我修復的限度進一步發(fā)生癌變的疾病。手術(shù)后放療是目前治療乳腺癌非常重要的治療手段，但放射性治療在殺滅腫瘤細胞的同時也會引起皮膚組織損害以及功能障礙。放射性皮炎不僅影響乳腺癌患者的治療效果，加之老年患者皮膚萎縮、彈性減少、干燥起皺等問題，放療中極有可能出現(xiàn)嚴重的皮膚損傷直接威脅到老年患者的生命安全［1］。堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth fac?tor，bFGF）能刺激細胞增殖遷移，具有強烈的血管生成作用，已被證明可用于傷口愈合和骨折修復應(yīng)用［2］。康復新液的主要成分是美洲大蠊干蟲體乙醇提取物，含有多種多元醇、表皮生長因子、氨基酸和粘糖苷等氨基酸等活性物質(zhì)，已有研究表明，康復新液具有消炎消腫、促進細胞增殖和新肉芽組織生長、加速受損組織修復、加速壞死組織脫落和提高機體免疫功能等作用［3］。老年患者傷口愈合比中青年人更慢，探索多途徑多方向的防治方案對老年乳腺癌患者意義重大，目前臨床治療老年放射性皮炎中bFGF 與康復新液聯(lián)合應(yīng)用研究較少，本研究為探尋新型有效治療方法，在bFGF 基礎(chǔ)上輔以更多藥理靶點的康復新液治療老年性放射性皮炎，取得預期臨床應(yīng)用效果，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年6月—2021年2月于安徽醫(yī)科大學附屬亳州醫(yī)院腫瘤科收治的老年乳腺癌放射性皮炎患者研究對象。納入標準： （1）患者年齡≥60 歲；（2）經(jīng)病理學檢查確診為乳腺癌，且接受放療后并發(fā)放射性皮損； （3）生存期≥1年。符合上述所有標準的病例納入本項研究。排除標準： （1）易過敏體質(zhì)；（2）合并其他部位腫瘤或嚴重器官功能障礙； （3）正處于其他研究者； （4）明顯手術(shù)瘢痕或皮膚出血潰爛。符合上述任意1 項者不可納入本項研究?；仡櫺运鸭颊吲R床資料，依據(jù)納入標準納入88 例老年乳腺癌放射性皮炎患者，并根據(jù)排除標準將7 例老年乳腺癌放射性皮炎患者排除，最終81 例老年乳腺癌放射性皮炎患者被納入本項研究。依據(jù)放射性皮炎的治療方式對81例患者進行分組：觀察組（bFGF ＋康復新液治療，37例）和對照組（bFGF 治療，44 例）。觀察組年齡60～86歲，平均（68.1 ±5.4）歲；放療劑量45 ～55 Gy，平均：（49.36 ±2.35）Gy；放射性皮炎Ι、Ⅱ、Ⅲ級分別9 例（24.32%）、 21 例（56.76%）、 7 例（18.92%）。對照組年齡60 ～86 歲，平均（68.1 ±5.6）歲；放療劑量45～55 Gy，平均（49.40 ±2.28）Gy；放射性皮炎Ι、Ⅱ、Ⅲ級分別10 例（22.73%）、 25 例（56.82%）、 9 例（20.45%）。2 組放療劑量和年齡等差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 治療方法

2 組患者在接受放療前均進行常規(guī)放療健康宣教，分發(fā)放療期間皮膚護理手冊，在進行常規(guī)護理的基礎(chǔ)上，對照組采用外用重組人堿性成纖維細胞生長因子（bFGF 國藥準字S20040053，南海朗肽制藥有限公司，20000IU?1 支／盒）對放療期間皮炎進行治療，每次放療結(jié)束后估算皮損面積，按照150 IU／cm2皮損面積藥物用生理鹽水溶解，將溶解液置于噴霧瓶中，對準皮損部分噴灑處理，等待創(chuàng)面自然干燥。觀察組采用bFGF ＋康復新液對放療期間皮炎進行治療，其中bFGF 治療方式、劑量和周期等均與對照組相同，另在bFGF 使用前加用康復新液（國藥準字Z51021834，四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限責任公司，10 mL?10 支／盒）治療。使用0.5 ～1 支康復新液充分浸潤無菌紗布，將紗布敷貼于皮損創(chuàng)面，適當包扎，濕敷1 h 后揭開無菌紗布，待創(chuàng)面干燥后使用bFGF 噴霧。前1 周早晚各1 次，1 周后改為1 次／d。

1.3 觀察指標與方法

（1）療效：治療2 周時評估2 組皮炎治療效果。（2）視覺模擬評分：分別于治療前、治療后3 d 和治療后7 d 分別使用視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評估2 組不同時間點的疼痛程度，在紙上面劃一條10 cm 的橫線，橫線的一端為0（表示無痛），另一端為10（表示劇痛），VAS 評分分為0 ～10 個等級，評分越高示疼痛程度越嚴重。（3）炎性因子及血清表皮細胞因子（epidermal growth factor，EGF）水平：分別于治療前和治療2 周后采集患者空腹上臂靜脈血約3 ～5 mL，測得2 組治療前后白介素6（IL?6）、腫瘤壞死因子（TNF?α）及EGF 水平。其中IL?6 使用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測（檢測試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供），TNF?α 使用ELISA 法檢測（檢測試劑盒由上海心語生物科技有限公司提供），EGF 使用雙抗體夾心法檢測（檢測試劑盒由上海銳谷生物科技有限公司提供）。（4）RISRAS 評分和KPS評分：分別于治療前和治療2 周后分別使用放射性皮膚損傷評估量表（radiation induced skin reaction assess?ment scale，RISRAS）［4］和Karnofsky 功能狀態(tài)評分標準（KPS 評分量表）［5］評定2 組治療前后的皮損狀況和身體健康狀況，RISRAS 評分分為患者主觀癥狀評分（總分0 ～12 分，得分越高示主觀癥狀越嚴重）和醫(yī)務(wù)人員專業(yè)評分（紅斑、干性脫皮、濕性脫皮、壞死共4個方面，總分0 ～16 分：其中紅斑計分0 ～4 分，評分越高表示皮膚狀態(tài)越差；干性脫皮、濕性脫皮、壞死則由皮膚損傷占放射野的比例進行評估，0 分表示正常，1 分表示皮膚損傷占放射野比例＜25%，2 分表示皮膚損傷占放射野比例為25% ～50%，3 分表示皮膚損傷占放射野比例為50% ～75%，4 分表示皮膚損傷占放射野比例＞25%）進行綜合評估，RISRAS 評分總分范圍0 ～28 分，評分越高表示皮損狀況越嚴重。Karnofsky 評分范圍0～100 分，0 分表示死亡，100 分表示正常，無癥狀和體征，Karnofsky 評分越高表示身體健康狀況越好。

1.4 療效判定標準

根據(jù)《GBZ106?2016 放射性皮膚疾病診斷標準》［6］對放射性皮炎治療效果進行評估，分為治愈（皮損部無滲液，疼痛感消失，創(chuàng)面全部被痂皮覆蓋且面積變?。⒂行Вㄆp部壓之有少量滲液，疼痛感減輕，創(chuàng)面基本被痂皮覆蓋）和無效（皮損部滲液增多，疼痛、癢等不適感無好轉(zhuǎn)）。總有效率＝（治愈例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學分析

數(shù)據(jù)處理采用SPSS 20.0 軟件。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，2 組間比較采用t檢驗，同組多次測量數(shù)據(jù)比較采用F檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，2 組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組療效比較

觀察組放射性皮炎治療總有效率比對照組更高（P＜0.05）；觀察組治愈時間比對照組更短（P＜0.05）。見表1。

表1 2 組治療效果比較

2.2 2 組VAS 評分比較

治療前，2 組的VAS 評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組VAS 評分均低于同組治療前（P＞0.05），且隨時間延長而逐漸減少（P＜0.05），觀察組治療后3 d 和治療后7 d 的VAS 評分均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2 組VAS 評分比較（分， x —±s）

2.3 2 組炎性因子及EGF 水平比較

治療前，2 組IL?6、 TNF?α 及EGF 水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組IL?6 和TNF?α水平均明顯低于同組治療前（P＞0.05），EGF 水平均高于同組治療前（P＞0.05），且觀察組IL?6 和TNF?α水平比對照組更低，EGF 水平比對照組更高（P＜0.05）。見表3。

表3 2 組炎性因子及EGF 水平比較（±s）

表3 2 組炎性因子及EGF 水平比較（±s）

注： t1 和P1 為2 組治療前指標比較統(tǒng)計值； t2 和P2 為2 組治療后指標比較統(tǒng)計值；與同組治療前比較，?P ＜0.05。

組別 IL?6（ng／L）TNF?α（pg／mL）EGF（pg／mL）觀察組（n ＝37）治療前 3.58 ±0.56 469.57 ±52.08 905.27 ±119.62治療后 2.01 ±0.45? 317.03 ±32.12? 1 431.42 ±131.05?對照組（n ＝44）治療前 3.72 ±0.93 463.33 ±49.14 912.54 ±126.03治療后 2.69 ±0.75? 357.98 ±37.05? 1 273.11 ±129.20?t1 0.801 0.554 0.265 P1 0.425 0.581 0.792 t2 4.830 5.262 5.493 P2 0.001 0.001 0.001

2.4 2 組RISRAS 評分和KPS 評分比較

治療前，2 組RISRAS 評分和KPS 評分差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，2 組RISRAS 評分和KPS 評分均低于同組治療前（P＞0.05），且觀察組治療后RISRAS 評分比對照組更低，KPS 評分比對照組更高（P＜0.05）。見表4。

表4 2 組RISRAS 評分和KPS 評分比較（分）

3 討論

有研究［7］報道，乳腺癌在女性惡性腫瘤中發(fā)病率占第一位，具有發(fā)病率高、極具侵襲性、一般進程相對緩慢等特點。放療是通過利用高能射線照射腫瘤使腫瘤細胞死亡而達到局部治療效果，大多數(shù)乳腺癌患者在放療期間會出現(xiàn)局部發(fā)紅、發(fā)腫、紅斑等放療的早期皮膚反應(yīng)，隨著放療的不斷進行，放療區(qū)域可能出現(xiàn)水腫、脫皮、潰爛等放射性皮炎癥狀。嚴重的放射性皮炎很可能導致化療劑量減少或放療中斷，進而影響患者預后，同時它也會導致生活質(zhì)量下降、額外的鎮(zhèn)痛及預防感染治療增加患者的經(jīng)濟負擔等問題。Boismal 等［8］研究指出，年齡增加是傷口愈合受損的主要風險因素，且老年人口愈合受損風險超過任何其他年齡組，探索適用于老年乳腺癌患者放射性平皮炎傷口愈合應(yīng)用的科學高效的治療方法仍然是一個巨大的挑戰(zhàn)。

傷口愈合是一個動態(tài)而復雜的過程，涉及炎癥、組織再生和組織重塑等生化和生理過程。有研究發(fā)現(xiàn)，從創(chuàng)傷早期開始應(yīng)用bFGF 可能通過有絲分裂原活化蛋白激酶／細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（MEK／ERK）和磷酸肌醇3 激酶／蛋白激酶B （PI3K／Akt）信號通路介導成纖維細胞更好增殖并促進DNA 合成，并指出bFGF 可以改善細胞遷移、增殖、分化和血管生成［9］。在臨床應(yīng)用中，bFGF 被廣泛接受并用于加速傷口愈合，但生物活性消失速度較快，存在穩(wěn)定性較差這一缺點。康復新液是1 種純中藥制劑，具有活血養(yǎng)滋生肌的功效，在我國被廣泛應(yīng)用于治療胃潰瘍和結(jié)腸，且治療效果顯著，目前已逐漸推廣應(yīng)用于潰瘍、燒傷、瘺管等治療［10］。有研究曾將康復新液外用于口腔黏膜，發(fā)現(xiàn)康復新液可促進牙齦表皮細胞Ⅰ型等彈性膠原合成增加，生成新的肉芽組織，使牙齦炎癥的局部細胞增殖［11］；也有研究將康復新液以超聲波熏蒸浴治療用于痔瘡術(shù)后，發(fā)現(xiàn)康復新液超聲波熏蒸浴治療組傷口愈合及住院所需時間均低于常規(guī)護理組（未使用康復新液）［12］。有關(guān)藥理學研究發(fā)現(xiàn)，康復新液中富集的多元醇成分和上皮生長因子能夠促進皮損部位的細胞生長，同時增強抗炎和抗感染作用，促進壞死組織的剝離［13］。

基于既往研究結(jié)論，此研究將康復新液用于老年乳腺癌放射性皮炎的康復治療，發(fā)現(xiàn)觀察組治療有效率比對照組更高，提示在康復新液對bFGF 治療放射性皮炎具有增效作用。另，研究結(jié)果顯示治療后觀察組VAS 評分比對照組更低，提示bFGF 基礎(chǔ)上加用康復新液能明顯緩解老年乳腺癌患者放射性皮炎損傷引起的疼痛感，這與康復新液有效改善局部血液循環(huán)、促進水腫消腫的藥理學效果密切相關(guān)［14］。有研究表明，康復新液可通過抑制放射損傷引起的鈣依賴性鉀通道開放來減輕患者化療后的疼痛和不適［15］。炎癥因子可通過刺激皮膚組織蛋白酶的合成和分泌，導致膠原蛋白含量降低，細胞增殖減弱，延緩創(chuàng)面愈合。對比2 組的血檢指標，發(fā)現(xiàn)治療后觀察組的IL?6、TNF?α 檢測值和EGF 灰度值比對照組更低，說明bFGF聯(lián)合康復新液有助于降低老年乳腺癌患者放射性皮炎的炎癥程度。Wei 等［16］研究指出，康復新液能在一定程度上提高機體免疫功能，并能增加血清中溶菌酶活性、加快壞死細胞組織清除，發(fā)揮抗炎效果。此次研究還發(fā)現(xiàn)觀察組治療后RISRAS 評分比對照組低，且KPS 評分比對照組更高，說明bFGF 聯(lián)合康復新液能提高老年乳腺癌化療患者的皮膚狀況及健康狀況，有助于患者接受徹底治療，考慮可能與康復新液增強傷口部位細胞外基質(zhì)的合成和分泌，改善中性粒細胞肌肉肌動蛋白功能從而促進輻射引起的創(chuàng)面愈合有關(guān)［17］。

綜上所述，應(yīng)用bFGF 聯(lián)合康復新液治療老年乳腺癌放射性皮炎，不僅能緩解皮損引起的疼痛感，還能降低炎癥反應(yīng)，促進創(chuàng)面愈合，進一步為老年乳腺癌患者順利完成放療提供保障。但本研究尚存在觀察時間短、未使用盲法進行隨機對照試驗等不足，有待在今后研究中進一步完善研究方法，得出更嚴謹?shù)慕Y(jié)論。