雷嬌潔，史金鳳，朱以芳，劉悅，梁驍

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院胸腔外科，陜西西安 710038；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤科。陜西西安 710038

流行病學(xué)調(diào)查顯示，肺癌已成為我國(guó)成年人群極為常見的呼吸道惡性腫瘤。外科手術(shù)治療是肺癌的一線治療手段，不僅有助于改善患者的臨床癥狀，而且已被證實(shí)可以延長(zhǎng)患者的總生存期［1］?；颊吣挲g、腫瘤的TNM 分期以及患者的體能狀態(tài)等因素被證實(shí)對(duì)肺癌患者生存期具有預(yù)測(cè)能力［2］。近年來的研究表明，患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)對(duì)患者的總生存期亦有顯著影響［3］。一包含12 項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果表明，營(yíng)養(yǎng)不良的肺癌患者總生存期縮短、無進(jìn)展生存期短且生活質(zhì)量下降［4］。故而，患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)測(cè)定可能有助于肺癌患者總生存期的評(píng)估。老年?duì)I養(yǎng)預(yù)后指數(shù)（Geri?atric nutritional risk index，GNRI）是用來評(píng)估外科患者術(shù)前的營(yíng)養(yǎng)狀況、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)以及術(shù)后并發(fā)癥的指標(biāo)。近年來研究表明，GNRI 可作為評(píng)估食管癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤預(yù)后的新指標(biāo)［5］。本研究擬明確術(shù)前GNRI 在肺癌根治術(shù)患者預(yù)后評(píng)估中的意義，為其潛在臨床轉(zhuǎn)化和應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性納入2015年1月—2016年12月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院就診并行手術(shù)治療的153 例老年肺癌患者為研究對(duì)象。153 例患者年齡60 ～86 歲，平均（70.8±5.6）歲，其中男性99 例，女性54 例。GNRI ＞98 組共99 例，年齡60 ～86 歲，平均（70.2 ±5.7）歲，其中男性62 例，女性37 例。GNRI≤98 組共54 例，年齡60～84 歲，平均（72.1 ±5.1）歲，其中男性37 例，女性17 例。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）患者年齡≥60 歲； （2）肺癌診斷經(jīng)病理學(xué)證實(shí)； （3）肺癌為非小細(xì)胞肺癌，且行胸腔鏡下或開放式肺癌根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)： （1）非小細(xì)胞肺癌，未行手術(shù)治療； （2）術(shù)前行輔助性化療或放療；（3）合并嚴(yán)重的肝腎功能不全或其他惡性腫瘤； （4）臨床、實(shí)驗(yàn)室或隨訪數(shù)據(jù)缺失，無法分析者。

1.2 研究方法

納入的所有患者均由同組醫(yī)師行肺癌根治術(shù)。通過電子病歷系統(tǒng)收集患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙史（Brinkman指數(shù)）、飲酒史、合并癥（高血壓、糖尿病、腦梗死、冠心?。?、第一秒用力呼氣容積／用力肺活量（FEV1／FVC）、血清癌胚抗原（CEA）、白蛋白、 TNM 分期、病理類型（腺癌vs非腺癌）、分化程度（高分化vs中低分化）、手術(shù)方式、術(shù)中資料（手術(shù)時(shí)間、有無輸血、術(shù)中出血量）、術(shù)后并發(fā)癥以及術(shù)后是否進(jìn)行輔助治療（包括化療、放療、靶向治療和免疫治療）。術(shù)后并發(fā)癥的嚴(yán)重程度使用Clavien?Dindo 外科手術(shù)并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估［6］。

對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，隨訪終點(diǎn)為全因死亡（all?cause mortality），總生存期即為肺癌確診至全因死亡的日期。若患者失訪或至隨訪截止日期（2022年1月）仍未出現(xiàn)終點(diǎn)，則以末次隨訪時(shí)間記為刪失數(shù)據(jù)。

GNRI 通過下列公式進(jìn)行計(jì)算GNRI ＝1.489 ×白蛋白（g／L）＋41.7 ×（目前體重／理想體重）。男性理想體重＝身高（cm）－100 －［（身高（cm）－150）／4］；女性理想體重＝身高（cm）－100 － ［（身高（cm）－150）／2.5］。若目前體重＞理想體重，則目前體重／理想體重取1；若目前體重＜理想體重則按照實(shí)際比值進(jìn)行計(jì)算。一般認(rèn)為GNRI ＞98 表明患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)良好，而GNRI ＜98 反應(yīng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良［7］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 25.0 中文版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)和分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間以獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料以例和百分率表示，組間以卡方（χ2）檢驗(yàn)進(jìn)行比較。使用Kaplan?Meier 曲線明確患者累計(jì)生存率與隨訪時(shí)間之間的關(guān)系，2 組間采用log?rank 檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用單因素和多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型明確影響患者總生存期的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié)果

2.1 不同GNRI 組患者臨床、實(shí)驗(yàn)室和病理特征比較

所納入的153 例患者中有54 例（35.29%）GNRI≤98。同GNRI ＞98 組患者相比，GNRI≤98 組年齡更大、腫瘤TNM 分期Ⅱ期和Ⅲ期比例更高、術(shù)后并發(fā)癥＞Ⅱ級(jí)比例更高，而體重指數(shù)和中位隨訪時(shí)間更短（均P＜0.05）。見表1。

表1 不同老年預(yù)后營(yíng)養(yǎng)指數(shù)（GNRI）患者臨床、實(shí)驗(yàn)室和病理特征比較

2.2 不同GNRI 組患者生存率比較

GNRI≤98 組和GNRI ＞98 組分別有41 例（75.93%）和80 例（80.81%）患者達(dá)到隨訪終點(diǎn)。Kaplan?Meier曲線（圖1）顯示，GNRI≤98 組患者的中位生存期低于GNRI ＞98 組（32 個(gè)月vs47 個(gè)月，P＜0.001）。

圖1 不同GNRI 水平患者的Kaplan?Meier 生存曲線

2.3 影響患者總生存期的單因素分析

單因素分析表明，GNRI≤98、年齡＞70 歲、 TNM分期高、分化程度為中低分化以及術(shù)后并發(fā)癥＞Ⅱ級(jí)是影響患者總生存期的危險(xiǎn)因素。見表2。

表2 影響老年肺癌根治術(shù)患者總生存期的單因素分析結(jié)果

2.4 影響患者總生存期的多因素分析

多因素Cox 回歸分析結(jié)果提示，GNRI ≤98（HR ＝3.79）、年齡＞70 歲（HR ＝2.05）、 TNM 分期高、分化程度為中低分化（HR ＝1.70）是影響患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 影響患者總生存期的多因素Cox 回歸分析結(jié)果

3 討論

GNRI 由法國(guó)學(xué)者Bouillanne 等于2005年首次提出，用于預(yù)測(cè)老年內(nèi)科住院患者并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率［7］。隨后研究表明，GNRI 對(duì)多種惡性腫瘤、終末期腎?。?］以及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。?］患者的短期和長(zhǎng)期預(yù)后均有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究結(jié)果表明，術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差的患者其總生存期縮短，提示術(shù)前進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可能對(duì)提高此類患者的預(yù)后具有一定的幫助。

營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是受多種因素影響的、機(jī)體攝入、吸收和利用營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡過程。腫瘤患者常處于高分解代謝狀態(tài)，普遍存在營(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài)。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良能夠增加患者的術(shù)后病發(fā)率、延長(zhǎng)住院周期、縮短總生存期以及降低生活質(zhì)量等［10］。盡管這其中的機(jī)制較為復(fù)雜，部分尚未完全明了，但近些年的研究說明營(yíng)養(yǎng)不良可能通過影響患者的免疫細(xì)胞功能及狀態(tài)繼而招致一系列不良后果［11］。

在本研究中，GNRI≤98 組患者年齡更大，腫瘤分期更高，反應(yīng)出隨著年齡的增加和腫瘤的進(jìn)展，患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)可能逐步惡化，可能與患者進(jìn)食量減少、腫瘤消耗以及全身惡液質(zhì)有關(guān)。Hayama 團(tuán)隊(duì)［12］發(fā)現(xiàn)行結(jié)直腸癌根治術(shù)患者年齡和TNM 分期越高，其GNRI 越低，與本研究結(jié)果一致。此外，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)較差的患者其發(fā)生術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)亦升高，這可能與營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良的患者組織粘連和水腫明顯，術(shù)中操作難度大等因素有關(guān)。與本研究結(jié)果類似，國(guó)內(nèi)外的研究均表明GNRI 對(duì)肝癌、胰頭癌等惡性腫瘤術(shù)后并發(fā)癥均具有一定的預(yù)測(cè)作用［13?14］。

GNRI 主要指標(biāo)包括血清白蛋白以及體重變化情況，因而GNRI 的變化主要受這兩個(gè)因素的影響。目前已有大量的研究表明，血清白蛋白水平可作為肺癌患者內(nèi)科治療或外科手術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［15］。在肺癌領(lǐng)域，Karayama 團(tuán)隊(duì)證實(shí)GNRI 與納武利尤單抗治療的非小細(xì)胞肺癌患者的總生存期和無進(jìn)展生存期有關(guān)［16］； Sonehara 等［17］研究表明，GNRI≥89.5 的免疫治療肺癌患者無進(jìn)展生存期和總生存期要長(zhǎng)于GNRI ＜89.5 的患者。Hinno 等［18］對(duì)739 例大樣本肺癌根治術(shù)患者的研究也發(fā)現(xiàn)以GNRI ＝98 為切割值的2 組患者其總生存期存在顯著差異，尤其是在老年人群。

綜上所述，本研究表明GNRI≤98 組患者的中位生存期短于GNRI ＞98 組。GNRI 簡(jiǎn)便易行，是評(píng)估老年肺癌根治術(shù)患者總生存期的指標(biāo)，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。鑒于本研究為單中心、回顧性分析，未來尚需開展前瞻性、多中心研究對(duì)所得結(jié)論加以外部驗(yàn)證和推廣。