丁小強(qiáng)，葉志斌，陳曉泓

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200032；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海 200040

隨著人口老齡化加速，癌癥（泛指所有惡性腫瘤）的發(fā)病率逐年升高，目前已成為我國(guó)居民死亡的首要原因［1］。大多數(shù)類型的癌癥在60 歲以上人群中的發(fā)病率急劇增加，50%以上的癌癥發(fā)生在65 歲以上人群中，而這一比例還將隨著人口老齡化的加劇持續(xù)上升［2］。

老齡化的進(jìn)程也導(dǎo)致了腎臟病人群增多，其中慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）在我國(guó)≥60歲人群中的患病率高達(dá)20%［3］。衰老可引起腎臟結(jié)構(gòu)與功能的改變［4］。60 歲以上健康志愿者中的腎硬化發(fā)生率＞58%［5］；而腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerular filtra?tion rate，GFR）在65 歲以后也出現(xiàn)加速下降，每10年的下降幅度可達(dá)10 mL·min－1（1.73 m2）－1左右［6］。因此，老年人的腎臟儲(chǔ)備功能不足，對(duì)各種損傷因素（如缺血、缺氧、炎癥或藥物等）的易感性增加。同時(shí)由于腎臟損傷后的修復(fù)能力衰退，導(dǎo)致老年患者不僅容易發(fā)生急性腎損傷（acute kidney injure，AKI），且AKI 后發(fā)展為進(jìn)行性CKD 的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增加。加之老年人容易共患代謝性疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿。┮约八ダ舷嚓P(guān)性疾病（如癌癥、心腦血管疾?。┑龋膊?lái)的多重用藥問(wèn)題等也造成老年人群AKI 和CKD的發(fā)病率顯著升高。

腫瘤腎臟病學(xué)的發(fā)展使人們逐漸認(rèn)識(shí)到癌癥與腎臟病之間的密切關(guān)系［7］，兩者常同時(shí)或先后發(fā)生，可互為因果，并有著相似的危險(xiǎn)因素（如老齡化）。一方面，腎臟病是癌癥的常見(jiàn)并發(fā)癥，50%以上的癌癥患者存在或輕或重的腎臟問(wèn)題［8］，癌癥及其相關(guān)診治手段（如手術(shù)、藥物、放射線和造影劑等）均可導(dǎo)致腎損傷。另一方面，腎臟病不僅是癌癥患者獲得最佳治療的重要障礙，其本身也是癌癥事件增加的重要危險(xiǎn)因素，尤其是接受腎臟替代治療（renal replacement therapy，RRT）的終末期腎病（end?stage renal disease，ESRD）［9?10］。

在共患腎臟病和癌癥的情況下，老年患者的總體預(yù)后不僅包含了癌癥預(yù)后和衰弱相關(guān)預(yù)后（如非腎共病、功能狀態(tài)和老年綜合征等），還包括了腎臟病預(yù)后。因此，在對(duì)老年患者進(jìn)行抗癌治療的同時(shí)也應(yīng)盡量維護(hù)腎臟健康，明確治療的優(yōu)先級(jí)，并協(xié)調(diào)好各種措施。

1 評(píng)估老年患者的腎功能

大多數(shù)抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)受患者腎功能狀態(tài)的影響，腎功能減退可導(dǎo)致血藥濃度峰值升高、抗癌藥物暴露時(shí)間延長(zhǎng)、依賴腎臟清除的藥物毒性增加，尤其當(dāng)患者同時(shí)聯(lián)用其他可引起腎損傷的藥物（如非甾體抗炎藥）時(shí)。嚴(yán)重的腎功能減退將限制患者耐受抗癌治療的能力，增加癌癥特異性死亡的風(fēng)險(xiǎn)。衰老本身也可顯著改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。但若老年癌癥患者腎功能正常且無(wú)明顯共病時(shí)，大部分抗癌藥物可正常給藥。當(dāng)腎功能受損時(shí)，則需要根據(jù)具體情況進(jìn)行給藥劑量和方案的調(diào)整。因此，全面評(píng)估患者腎臟狀況、判斷腎臟儲(chǔ)備能否承受計(jì)劃內(nèi)的抗癌治療非常重要。

血肌酐一般指血清肌酐（serum creatinine，SCr），是被廣泛用于評(píng)估腎功能的重要指標(biāo)之一。體內(nèi)肌酐的產(chǎn)生主要來(lái)源于骨骼肌中的肌酸代謝以及膳食中肉類的攝入，因而SCr 水平容易受飲食和體型等因素的影響。老年人由于肌肉含量下降、肉類食物攝入減少等原因，即使腎功能較差，SCr 值也不會(huì)很高。因此，根據(jù)SCr 水平評(píng)估老年人的腎功能往往不太準(zhǔn)確，推薦使用慢性腎臟病流行病學(xué)合作組（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD?EPI）

公式估算的GFR 值（estimated GFR，eGFR）。對(duì)于eGFR 下降的患者，應(yīng)進(jìn)一步了解eGFR 的時(shí)間變化，以區(qū)分相對(duì)穩(wěn)定的CKD 與AKI。

由于GFR 可隨腎臟老化而下降，當(dāng)CKD 定義為eGFR ＜60 mL·min－1（1.73 m2）－1時(shí)，約半數(shù)70 歲以上的老年人可診斷為CKD［11］。然而不同于進(jìn)展性CKD，僅由老化引起的GFR 下降并不會(huì)發(fā)展至ESRD。對(duì)于SCr穩(wěn)定且eGFR 介于45～59 mL·min－1（1.73 m2）－1的老年健康個(gè)體，診斷CKD 應(yīng)慎重。這些受檢者的GFR下降除了與年齡有關(guān)外，可能并無(wú)其他原因。當(dāng)缺乏血尿、蛋白尿等證據(jù)或肌肉含量超過(guò)相應(yīng)年齡的平均水平時(shí)，使用eGFR 判斷GFR 下降可能并不準(zhǔn)確，此時(shí)可通過(guò)測(cè)定尿肌酐清除率或直接測(cè)定GFR 進(jìn)行評(píng)估。若尿肌酐清除率或GFR 直接測(cè)得值僅為輕度下降［45 ～59 mL·min－1（1.73 m2）－1］，則可能只是正常老化引起的GFR 下降。此外，也可采用基于血清胱抑素C 或聯(lián)合SCr 與胱抑素C 的eGFR 公式協(xié)助判斷是否存在CKD［12］。

隨著衰老進(jìn)程的加劇，腎小管功能也同樣逐漸減退，如鈉重吸收減少、鉀排泄及尿液酸化／濃縮能力下降等，加上老年人因共病用藥種類較多，導(dǎo)致腎小管?間質(zhì)損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此，臨床上除了要關(guān)注腎小球?yàn)V過(guò)功能外，還需加強(qiáng)對(duì)老年人腎小管功能的評(píng)估，開(kāi)展電解質(zhì)、血?dú)夥治?、尿N?乙酰?β?D 葡萄糖苷酶、尿滲透壓、尿液酸化功能、尿糖以及尿小分子蛋白等檢測(cè)。

腎功能的評(píng)估及動(dòng)態(tài)隨訪應(yīng)作為腫瘤科、老年科以及腎臟科日常工作的重要內(nèi)容之一。醫(yī)師應(yīng)詳細(xì)詢問(wèn)病史以了解患者有無(wú)腎臟病的各種表現(xiàn)（如血尿、蛋白尿、高血壓、水腫以及尿量異常等），同時(shí)評(píng)估患者是否伴有AKI 的危險(xiǎn)因素。特定的血液和尿液檢查以及針對(duì)性的影像學(xué)手段可進(jìn)一步明確患者的腎臟情況。腎臟病的持續(xù)時(shí)間和發(fā)展軌跡決定了患者是否需要額外評(píng)估或轉(zhuǎn)診至腎病科。

2 明確老年患者的腎臟病病因

癌癥相關(guān)腎損傷的臨床表現(xiàn)多樣，包括不同程度的血尿和（或）蛋白尿、腎病綜合征、 AKI、 CKD 以及多種電解質(zhì)（鈉、鉀、鈣和磷等）紊亂。癌癥可通過(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致腎前性、腎性和腎后性等多個(gè)部位的腎損傷。針對(duì)不同機(jī)制，腎損傷的處理原則亦不盡相同。因此，明確腎臟病病因?qū)τ谥委煼桨傅倪x擇和預(yù)后判斷非常重要。當(dāng)不能明確病因時(shí)，應(yīng)考慮腎活檢。若患者預(yù)期生存有限，則一般不建議腎活檢。患者的腎臟病理表現(xiàn)常與癌癥類型有關(guān)，但同一類型的癌癥也可有多種病理改變。見(jiàn)表1。

表1 癌癥相關(guān)腎小球疾病的常見(jiàn)病理類型

癌癥本身導(dǎo)致的腎損傷機(jī)制主要涉及以下4 個(gè)方面： （1）腫瘤直接侵犯腎臟； （2）免疫介導(dǎo)； （3）代謝異常和電解質(zhì)紊亂； （4）腎后性梗阻?；颊叩哪I臟結(jié)局主要取決于癌癥本身的治療情況。

2.1 腫瘤直接侵犯腎臟

腫瘤可直接侵犯腎臟而導(dǎo)致腎損傷，如腎臟腫瘤破壞自身結(jié)構(gòu)或腎外腫瘤轉(zhuǎn)移至腎臟。后者導(dǎo)致的腎損傷常為雙腎受累，主要發(fā)生于進(jìn)展迅速的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，如白血病或淋巴瘤。實(shí)體瘤則相對(duì)少見(jiàn)，主要見(jiàn)于肺癌、胃腸道腫瘤和乳腺癌。當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移至腎門(mén)或腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)時(shí)，還可壓迫腎動(dòng)脈而導(dǎo)致腎缺血或繼發(fā)性高血壓。

當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)移時(shí)，癌細(xì)胞可在微血管中形成癌栓，并使纖維蛋白沉積而形成微血栓。紅細(xì)胞在通過(guò)纖維蛋白網(wǎng)時(shí)可造成紅細(xì)胞破碎。此外，腫瘤分泌的促凝物質(zhì)可促進(jìn)血栓形成，外加癌細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)皮的損傷，進(jìn)而可導(dǎo)致腫瘤相關(guān)性血栓性微血管病的發(fā)生，主要以胃癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌以及前列腺癌等實(shí)體瘤為常見(jiàn)。

原發(fā)于腎臟的腫瘤，首選外科切除。伴有CKD 的老年患者，術(shù)后腎功能有惡化可能。無(wú)法手術(shù)的患者，通過(guò)放療和（或）化療使癌灶縮小，腎臟病也能得到緩解，但雙腎受累的患者可能需要RRT 的支持。白血病或淋巴瘤的腎臟浸潤(rùn)，若病灶對(duì)化療有反應(yīng)，則腎損傷多可減輕或恢復(fù)。

2.2 免疫介導(dǎo)

腫瘤可通過(guò)釋放腫瘤相關(guān)抗原或產(chǎn)生各種免疫因子引起體液或細(xì)胞免疫反應(yīng)，進(jìn)而介導(dǎo)腎小球疾病的發(fā)生。此外，某些病毒感染還可同時(shí)導(dǎo)致血液系統(tǒng)惡性腫瘤（如白血病、淋巴瘤）和腎損傷。

腎臟病主要表現(xiàn)為蛋白尿或腎病綜合征，部分可有不同程度的AKI。癥狀大多發(fā)生在癌癥確診之后或與癌癥同時(shí)被發(fā)現(xiàn)，也可在癌癥診斷之前出現(xiàn)。腎臟病病情通常因癌癥的治療情況而波動(dòng)。當(dāng)癌癥根治或緩解后，腎臟病可緩解或好轉(zhuǎn)；當(dāng)癌癥復(fù)發(fā)或惡化時(shí)，腎臟病也可復(fù)發(fā)或加重。

2.3 代謝異常和電解質(zhì)紊亂

腫瘤的代謝異常（如免疫球蛋白、補(bǔ)體、輕鏈和尿酸等）以及電解質(zhì)（鈣、鈉和鉀等）紊亂也可導(dǎo)致腎小管?間質(zhì)損傷。以腫瘤溶解綜合征（tumor lysis syn?drome，TLS）為例，由于腫瘤細(xì)胞短期內(nèi)快速崩解并大量釋放細(xì)胞內(nèi)核酸（將代謝為尿酸）、磷和鉀等，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)高尿酸血癥、高磷血癥、低鈣血癥、高鉀血癥以及AKI 的相應(yīng)癥狀。TLS 通常發(fā)生在首次化療后，也可自發(fā)出現(xiàn)。幾乎所有的血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實(shí)體瘤都可發(fā)生TLS，但在腫瘤增殖速度快、腫瘤負(fù)荷較大且對(duì)化療敏感的情況下更為常見(jiàn)。

去除病灶、抑制異常物質(zhì)或代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生是決定腎臟轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵。對(duì)于尿酸結(jié)晶、輕鏈管型等導(dǎo)致的腎小管內(nèi)梗阻，保持高尿量是避免這類物質(zhì)在腎小管內(nèi)沉積的最佳方法。

2.4 腎后性梗阻

盆腔腫瘤（尤其是來(lái)自宮頸、直腸和乙狀結(jié)腸等部位）、前列腺癌、膀胱癌、轉(zhuǎn)移或腹腔淋巴結(jié)腫大時(shí)，可通過(guò)壓迫尿道而導(dǎo)致梗阻性腎病的發(fā)生。患者腎功能的恢復(fù)主要取決于梗阻的程度和持續(xù)時(shí)間，長(zhǎng)時(shí)間梗阻將造成腎小管損傷和腎實(shí)質(zhì)萎縮。

腎臟病的發(fā)病可先于癌癥，患者在確診癌癥前可能僅有腎臟病的表現(xiàn)。因此，當(dāng)老年患者出現(xiàn)以下情況時(shí)應(yīng)注意排查癌癥相關(guān)腎損傷的可能： （1）伴有納差、乏力、消瘦、肝脾和（或）淋巴結(jié)腫大，無(wú)法用自身免疫性疾病或代謝性疾病解釋； （2）與腎臟病嚴(yán)重程度不一致的貧血，外周血乳酸脫氫酶、球蛋白、尿酸或血鈣異常升高，免疫固定電泳陽(yáng)性，腫瘤標(biāo)記物異常；（3）與腎臟結(jié)石無(wú)關(guān)的雙側(cè)尿路梗阻； （4）腎臟病理提示繼發(fā)性腎臟病改變，如抗磷脂酶A2 受體抗體陰性的膜性腎病。

3 重視老年患者抗癌治療中的腎臟保護(hù)

癌癥診治過(guò)程中的多種因素可導(dǎo)致AKI 的發(fā)生和（或）CKD 的進(jìn)展，如手術(shù)、造血干細(xì)胞移植、放射線、藥物（細(xì)胞毒性藥物、分子靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑或中草藥）和造影劑等。

腎損傷是癌癥患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，可導(dǎo)致抗癌治療強(qiáng)度下降、癌癥緩解率降低、癌癥相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)升高、住院時(shí)間延長(zhǎng)以及醫(yī)療花費(fèi)增加等［13?14］。在缺乏有效生物標(biāo)志物和有效腎損傷治療方法的情況下，充分評(píng)估、適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施和早期干預(yù)，對(duì)于降低腎臟并發(fā)癥發(fā)生率、改善癌癥預(yù)后、防止不必要的抗癌藥物劑量減少或中斷可能延長(zhǎng)生命的抗癌治療等方面具有重要作用。

在抗癌治療開(kāi)始前，需仔細(xì)查找并評(píng)估有無(wú)促進(jìn)AKI 或加重CKD 的危險(xiǎn)因素，如有效血容量不足、感染、電解質(zhì)紊亂、近期腎毒性物質(zhì)（如氨基糖苷類抗生素、非甾體類抗炎藥、造影劑等）接觸史、尿路梗阻或腎臟病活動(dòng)等，應(yīng)及時(shí)診斷并給予相應(yīng)處理，以盡量降低后續(xù)腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

藥物是腎損傷最常見(jiàn)的誘發(fā)和加重因素，大多數(shù)抗癌藥物具有腎毒性或需要經(jīng)腎臟排泄。79.9%的腫瘤患者至少使用了1 種需要基于腎功能調(diào)整劑量的藥物，80.1%的腫瘤患者至少接受了1 種具有明顯腎毒性的抗癌藥物［8］。因此，在抗癌藥物使用過(guò)程中出現(xiàn)的腎損傷，需要考慮當(dāng)前的藥物是否具有腎毒性以及是否需要調(diào)整劑量或更改治療方案等。在指導(dǎo)經(jīng)腎臟排泄藥物的使用方法時(shí)，采用經(jīng)體表面積校正的CKD?EPI 公式進(jìn)行藥物劑量調(diào)整可能較為合適［15?16］。當(dāng)老年患者肌肉含量非常少或飲食不正常時(shí)，基于SCr 的估算公式可能無(wú)法準(zhǔn)確反映GFR。在這種情況下，可采用基于胱抑素C 或聯(lián)合SCr 和胱抑素C 的公式估算GFR，或通過(guò)外源性濾過(guò)標(biāo)記物直接測(cè)定GFR。由于老年患者隱匿性腎損傷的發(fā)生率高，在選擇主要經(jīng)由腎臟排泄的藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，同時(shí)需要更高頻率地監(jiān)測(cè)腎功能以確保藥物的安全性以及劑量調(diào)整的合理性。值得注意的是，若患者的目標(biāo)是治愈癌癥，還需考慮治療獲益與藥物不良反應(yīng)之間的平衡來(lái)確定劑量。

當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重AKI 或其他重要臟器功能衰竭時(shí)，若患者能夠從積極治療中獲益，可啟動(dòng)透析治療以延長(zhǎng)生命，并為癌癥病灶消退或腎功能恢復(fù)贏得時(shí)間。

4 小結(jié)

隨著人口老齡化的進(jìn)程加劇，腎臟病和癌癥的發(fā)病率均呈上升趨勢(shì)。腎臟病與癌癥之間存在著雙向關(guān)系。癌癥患者可能會(huì)發(fā)生AKI 或出現(xiàn)CKD 進(jìn)展，甚至在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)還需要透析治療。AKI 或CKD 的嚴(yán)重程度將限制患者耐受抗癌治療的能力。同時(shí)，CKD 患者也有發(fā)生癌癥或癌癥進(jìn)展的可能。這些事件在老年人群中的發(fā)病率更高，增加了老年患者癌癥管理的復(fù)雜性。

功能狀態(tài)的維持對(duì)于老年患者非常重要，有時(shí)甚至優(yōu)先于延長(zhǎng)生命。腎臟病是癌癥患者較為常見(jiàn)的并發(fā)癥，因此需要在提高老年患者癌癥管理質(zhì)量的同時(shí)，積極主動(dòng)地關(guān)注腎臟健康，如動(dòng)態(tài)隨訪腎功能變化、避免腎損傷的危險(xiǎn)因素、采用預(yù)防性措施減輕抗癌治療中的腎損傷等。腎臟病的及時(shí)診斷與干預(yù)能夠改善腎臟預(yù)后，保障后續(xù)抗癌治療的順利進(jìn)行。在此過(guò)程中，腫瘤學(xué)、腎臟病學(xué)以及老年醫(yī)學(xué)之間的密切合作對(duì)于最佳治療決策的制定至關(guān)重要。