陳珂，侯超峰，杜庭鈺，杜一杰，孟義人，孟泳

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450046； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma，CVA)是一種特殊類(lèi)型的哮喘，以干咳為特殊或主要臨床表現(xiàn)，大多數(shù)CVA患者沒(méi)有明顯的喘息或者氣促表現(xiàn)，但存在氣道高反應(yīng)性[1-3]。調(diào)查顯示，32.6%的慢性咳嗽與CVA有關(guān)[4]。CVA多發(fā)生在夜間或黎明，表現(xiàn)為反復(fù)性、慢性、刺激性干咳[5]。盡管CVA不會(huì)危及生命，但CVA患者由于擔(dān)憂病情發(fā)展往往比典型哮喘患者更容易感到焦慮或抑郁，患者日常生活受到嚴(yán)重的影響[6]。

目前，CVA的西醫(yī)治療以糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑為主[7]，長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素可能會(huì)引起聲音嘶啞、咽痛咽癢、念珠菌感染等不良反應(yīng)[8]，進(jìn)一步導(dǎo)致患者依從性差，從而癥狀反復(fù)或加劇，甚至可能加劇肺功能的惡化[9]。考慮到長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，越來(lái)越多的研究者[10-12]及CVA患者開(kāi)始關(guān)注中醫(yī)治療。CVA屬中醫(yī)“風(fēng)咳”范疇[13]，病因病機(jī)多為風(fēng)邪犯肺，肺氣失宣。蘇黃止咳膠囊作為一種中成藥制劑，以麻黃、紫蘇葉、地龍、蟬蛻、牛蒡子、五味子、前胡、枇杷葉等藥物組成[14]。原方是由國(guó)醫(yī)大師晁恩祥教授40年臨證經(jīng)驗(yàn)累積而成[15]。蘇黃止咳膠囊可有效減弱氣道高反應(yīng)性、炎癥、支氣管擴(kuò)張[16]。蘇黃止咳膠囊被《中成藥治療成人支氣管哮喘臨床應(yīng)用指南(2021)》推薦為治療CVA的中成藥，推薦級(jí)別為1級(jí)[17]。目前，蘇黃止咳膠囊治療CVA的臨床研究開(kāi)展較多，并且有部分的蘇黃止咳膠囊治療CVA系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析。本研究在運(yùn)用PRISMA(preferred reporting items for systematic reviews and meta analyses)聲明、AMSTAR 2(ameasurement tool to assess systematic reviews 2)量表及GRADE(grades of recommendations assessment development and evaluation)分級(jí)系統(tǒng)對(duì)蘇黃止咳膠囊治療CVA的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析進(jìn)行報(bào)告質(zhì)量評(píng)估、方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估和證據(jù)質(zhì)量等級(jí)評(píng)估，旨在為蘇黃止咳膠囊未來(lái)的臨床應(yīng)用和精準(zhǔn)醫(yī)療提供全面的循證信息。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的蘇黃止咳膠囊治療CVA的Meta分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1.1.2 研究對(duì)象原始研究對(duì)象符合CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者性別、年齡、種族、病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施治療組干預(yù)措施為單用蘇黃止咳膠囊或蘇黃止咳膠囊合并常規(guī)治療，對(duì)照組采用常規(guī)治療、安慰劑或空白對(duì)照。

1.1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①重復(fù)發(fā)表的研究；②會(huì)議論文、畢業(yè)論文；③無(wú)法獲取完整數(shù)據(jù)的研究；④網(wǎng)狀Meta分析。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普資訊、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library 中蘇黃止咳膠囊治療CVA的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2022年3月，文種限定為中文/英文。采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞為 “蘇黃止咳膠囊”“咳嗽變異性哮喘”“咳嗽變應(yīng)性哮喘”“系統(tǒng)評(píng)價(jià)”“系統(tǒng)綜述”“薈萃分析”“meta分析”英文檢索詞為Suhuang Zhike capsulecough variant asthmaand cough-variance asthma Meta-analysis systematreviem 以PubMed為例，具體檢索策略如下：#1 "cough variant asthma"[Title/Abstract]；#2"cough-variance asthma"[Title/Abstract]；#3 #1 OR#2；#4 "Suhuang Zhike"[Title/Abstract]；#5"Suhuang Zhike capsule"[Title/Abstract]；#6 #4 OR#5；#7 "Meta-Analysis"[Title/Abstract]；#8 "systematreviem"[Title/Abstract]；#9 #7 OR#8；#10 #3 AND#6 AND#9。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行篩選文獻(xiàn)及提取資料并交叉核對(duì)。檢索的文章導(dǎo)入Endnote 20軟件查重，刪除重復(fù)文獻(xiàn)后用Excel 2016提取資料，資料提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類(lèi)型、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評(píng)價(jià)方法、主要結(jié)論、基金支持等。當(dāng)兩位研究員意見(jiàn)不一致時(shí)，請(qǐng)第3位研究人員加入評(píng)估。

1.4 評(píng)價(jià)方法

1.4.1 報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)兩名研究者獨(dú)立采用PRISMA條目[18]對(duì)納入研究報(bào)告的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，采用評(píng)分制對(duì)條目報(bào)告的完整度評(píng)分。評(píng)分準(zhǔn)則為：完整報(bào)告每個(gè)條目計(jì)1分，部分報(bào)告計(jì)0.5分，未提及計(jì)0分。質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：0～15分為嚴(yán)重缺陷，15.5～21.0分為部分缺陷，21.5～27.0分為相對(duì)完整。

1.4.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)兩名研究者獨(dú)立采用AMSTAR 2量表[19]對(duì)納入研究的方法學(xué)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，按照“是”“部分是”和“否”來(lái)對(duì)納入研究與量表的16個(gè)條目的滿足程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。AMSTAR 2量表中條目2、4、7、9、11、13、15為關(guān)鍵條目。質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為：①高質(zhì)量沒(méi)有或只有1個(gè)非關(guān)鍵條目不匹配；②中等質(zhì)量>1個(gè)非關(guān)鍵條目不匹配；③低質(zhì)量>1個(gè)關(guān)鍵條目不匹配且伴或不伴非關(guān)鍵條目不匹配；④極低質(zhì)量>1個(gè)關(guān)鍵條目不匹配。根據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將納入研究方法學(xué)質(zhì)量分為高、中、低、極低4個(gè)等級(jí)[20]。

1.4.3 證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)兩位研究者獨(dú)立采用GRADE分級(jí)系統(tǒng)[21]對(duì)納入研究進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)，主要從偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、間接性、不精確性、發(fā)表偏倚等5個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)。根據(jù)納入研究的證據(jù)質(zhì)量將其分為高、中、低、極低4個(gè)等級(jí)[22]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程通過(guò)初檢共獲得文獻(xiàn) 45 篇，經(jīng)逐層篩選，最終納入文獻(xiàn)8篇，文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征納入8篇文獻(xiàn)，其中中文文獻(xiàn)7篇，英文文獻(xiàn)1篇，發(fā)表時(shí)間為2015—2021年，納入原始研究最多為18篇，最少為5篇；樣本量最大為1 619例，最少為401例。7篇文獻(xiàn)[23-26，28-30]研究對(duì)象為成人CVA患者，1篇文獻(xiàn)[27]研究對(duì)象為兒童CVA患者。治療組干預(yù)措施包括：?jiǎn)为?dú)口服蘇黃止咳膠囊、蘇黃止咳膠囊聯(lián)合常規(guī)治療、蘇黃止咳膠囊聯(lián)合常規(guī)西藥或中成藥。對(duì)照組干預(yù)措施包括：常規(guī)西藥、中成藥或安慰劑。提及較多的結(jié)局指標(biāo)有：有效率，中醫(yī)癥狀緩解率。7篇文獻(xiàn)[24-30]對(duì)納入的原始研究進(jìn)行了偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，兩篇文獻(xiàn)[24，26]使用了Jadad量表評(píng)分，4篇文獻(xiàn)[25，27，29-30]使用了Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，1篇文獻(xiàn)[28]使用了以上兩種偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，具體詳見(jiàn)表1。

2.3 報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果8篇研究的PRISMA評(píng)分為12.5～20.5分，報(bào)告相對(duì)完整的為0篇，報(bào)告有部分缺陷的為5篇[24-27，30]。3篇文獻(xiàn)[23，28-29]研究存在嚴(yán)重缺陷。方案和注冊(cè)、研究間偏倚、其他分析、證據(jù)強(qiáng)度分析等條目缺失最為嚴(yán)重，見(jiàn)表2。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 (分)

2.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果納入研究的文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表3。所有文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)級(jí)均為極低，AMSTAR 2量表中的非關(guān)鍵條目，僅1、8、12條目報(bào)告較為完整，而關(guān)鍵條中條目2、11報(bào)告相對(duì)較為完整，見(jiàn)表3。

表3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.5 證據(jù)質(zhì)量等級(jí)評(píng)價(jià)結(jié)果運(yùn)用GRADE評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的主要結(jié)局指標(biāo)和次要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行質(zhì)量分級(jí)，結(jié)果見(jiàn)表4。一共納入29個(gè)結(jié)局指標(biāo)，其中中等質(zhì)量證據(jù)3個(gè)，低等質(zhì)量證據(jù)18個(gè)，極低級(jí)質(zhì)量證據(jù)8個(gè)，無(wú)高級(jí)質(zhì)量證據(jù)，見(jiàn)表4。

表4 等級(jí)評(píng)價(jià)結(jié)果

3 討論

近年來(lái)，隨著中成藥臨床試驗(yàn)的發(fā)展，蘇黃止咳膠囊治療CVA的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析不斷涌現(xiàn)。系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量等級(jí)的金字塔頂端，在一定程度上能夠影響微觀和宏觀的醫(yī)療衛(wèi)生決策活動(dòng)[31]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)再評(píng)價(jià)是指全面收集同一疾病或健康問(wèn)題的治療或病因、診斷、預(yù)后等方面的相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，進(jìn)行綜合研究的一種方法[32-33]。本研究共納入了8個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，綜合比較了蘇黃止咳膠囊治療CVA的療效，以期為臨床使用者提供更為集中的質(zhì)量依據(jù)。

本研究采用PRISMA條目對(duì)納入研究進(jìn)行報(bào)告質(zhì)量評(píng)價(jià)，從結(jié)果來(lái)看，納入文獻(xiàn)報(bào)告都存在不同程度的缺陷。所有文獻(xiàn)都沒(méi)有研究方案和注冊(cè)信息，提前制定詳細(xì)的研究方案并注冊(cè)可以避免重復(fù)研究、提供系統(tǒng)評(píng)價(jià)質(zhì)量、減少選擇偏倚[34]。7篇文獻(xiàn)[23-29]檢索范圍不夠廣，未檢索注冊(cè)平臺(tái)、灰色文獻(xiàn)。兩篇文獻(xiàn)[23，28]未記錄資料提前方法。所有的文獻(xiàn)都缺乏全面的證據(jù)總結(jié)。絕大部分文獻(xiàn)[23-29]結(jié)果沒(méi)有說(shuō)明研究?jī)?nèi)部風(fēng)險(xiǎn)偏倚、研究間偏倚。此外，納入的7篇中文文獻(xiàn)[23-29]聲明利益沖突。

本研究AMSTAR 2量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示所納入所有文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量證據(jù)為極低。存在以下問(wèn)題：①所有納入文獻(xiàn)都沒(méi)有提供前期設(shè)計(jì)方案，沒(méi)有解釋研究類(lèi)型納入的理由，因此，無(wú)法保證納入標(biāo)準(zhǔn)的合理性。②檢索策略不全面：7篇中文文獻(xiàn)[23-29]沒(méi)有進(jìn)行補(bǔ)充檢索，尤其是未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)，可能會(huì)造成發(fā)表偏倚、重復(fù)研究對(duì)象偏倚和限制語(yǔ)種偏倚。全面和系統(tǒng)地收集資料是進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)的基石[35]。③數(shù)據(jù)篩選4篇文獻(xiàn)[23，26-28]未使用兩名及以上評(píng)價(jià)者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取，無(wú)法保證文獻(xiàn)檢索及數(shù)據(jù)提取的全面性、準(zhǔn)確性和真實(shí)性。④所有文獻(xiàn)均未提及排除文獻(xiàn)的清單及理由。⑤所有文獻(xiàn)對(duì)納入研究的基本信息描述不夠詳細(xì)，所有文獻(xiàn)均未描述研究場(chǎng)所，隨訪期限。⑥1篇文獻(xiàn)[23]未對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。研究者在進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)時(shí)要重視偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，選擇合理的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，嚴(yán)格按照評(píng)估工具內(nèi)容評(píng)估，切勿隨意合并及遺漏所評(píng)估內(nèi)容[36]。⑦兩篇文獻(xiàn)[25，30]的研究者未對(duì)異質(zhì)性存在充分調(diào)查及合理解釋。⑧發(fā)表偏倚缺失的6篇文獻(xiàn)[23-24，26-29]未報(bào)告發(fā)表偏倚，發(fā)表偏倚的存在會(huì)使證據(jù)的真實(shí)性受到影響。

使用 GRADE系統(tǒng)對(duì)納入的29個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)價(jià)后發(fā)現(xiàn)，蘇黃止咳膠囊治療CVA的結(jié)局指標(biāo)普遍偏低。中等質(zhì)量證據(jù)3個(gè)，包括有效率和癥狀緩解率，3個(gè)結(jié)局指標(biāo)均顯示試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，這提示蘇黃止咳膠囊在臨床有效率及癥狀緩解方面優(yōu)于對(duì)照組。對(duì)臨床醫(yī)師和醫(yī)療政策制定者有一定的參考價(jià)值[37]。但由于納入研究的方法學(xué)質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量較低，結(jié)論的可靠性仍需高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究予以支持。在低質(zhì)量證據(jù)及極低質(zhì)量證據(jù)中，造成證據(jù)質(zhì)量降級(jí)的主要原因是所納入的RCT自身方法學(xué)上存在局限性和發(fā)表偏倚，大部分研究所納入的RCT對(duì)于隨機(jī)分配的方法、分組的隱藏、是否使用盲法和隨訪都沒(méi)有明確描述。研究人員在開(kāi)展RCT時(shí)嚴(yán)格按照SPIRIT-TCM Extension 2018[38]和CONSORT-CHM Formulas 2017[39]等準(zhǔn)則標(biāo)準(zhǔn)化報(bào)告，為臨床研究提供高質(zhì)量的證據(jù)。造成質(zhì)量證據(jù)降級(jí)的另一原因是不一致性，納入研究的異質(zhì)性偏大(I2>50%)，1篇文獻(xiàn)[20]對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行了亞組分析，亞組分析提示蘇黃止咳治療CVA療程的差異性，這提示了治療周期的長(zhǎng)短可能影響臨床證據(jù)的適應(yīng)性。建議未來(lái)研究根據(jù)療程長(zhǎng)短如2周、4周、8周進(jìn)行亞組分析。造成質(zhì)量證據(jù)降級(jí)的最后一個(gè)主要原因是樣本量較小(n≤5)，可能會(huì)造成較大的發(fā)表偏倚。

目前，蘇黃止咳膠囊治療CVA的系統(tǒng)評(píng)價(jià)還存在一些不足：①大部分納入的文獻(xiàn)中使用臨床有效率、顯愈率、痊愈率等復(fù)合型指標(biāo)，這類(lèi)指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，往往將癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等整合，難以獲得國(guó)際認(rèn)可[40]。②CVA是一種慢性病，很容易復(fù)發(fā)，治療后的復(fù)發(fā)率與治療時(shí)的有效率同等重要。大多數(shù)研究者并沒(méi)有關(guān)注患者治療后的復(fù)發(fā)率。建議研究者對(duì)CVA患者進(jìn)行必要的隨訪。

本研究的局限性：①納入文獻(xiàn)樣本量較小，質(zhì)量較低；②證據(jù)評(píng)價(jià)受主觀因素制約[41]，研究結(jié)果可能存在誤差；③受語(yǔ)言限制，本研究?jī)H納入中、英文系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析，未檢索相關(guān)灰色文獻(xiàn)，這會(huì)增加偏倚出現(xiàn)的可能。