施經(jīng)偉，曾永紅，張?zhí)铮戮昃?，李敬?/p>

1.廣州市白云區(qū)第二人民醫(yī)院，廣東 廣州 510000； 2.廣東省人民醫(yī)院，廣東 廣州 510000； 3.南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院，廣東 廣州 510000

我國(guó)18歲以上人群的糖尿病患病率已達(dá)11.2%[1]。糖尿病屬于中醫(yī)“消渴”范疇，其病因病機(jī)與陰津虧虛關(guān)系密切[2]。《醫(yī)學(xué)入門》提出“消渴本在腎”[3]。《靈樞·本臟》亦載：“腎脆則善病消癉易傷”[4]。臨床常用六味地黃丸及其類方治療糖尿病，而腎氣丸類方和知柏地黃丸可改善胰島B細(xì)胞功能，降低血糖，延緩糖尿病的發(fā)生[5-6]，其療效得到了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的認(rèn)可[7]。然而，目前尚缺乏六味地黃丸預(yù)防糖尿病前期向糖尿病轉(zhuǎn)化以及預(yù)防糖尿病早期向中晚期進(jìn)展的相關(guān)研究?；凇拔床∠确?，既病防變”的思想，筆者采用六味地黃丸及其類方知柏地黃丸、金匱腎氣丸作為治療藥物，收集相關(guān)病例進(jìn)行一級(jí)預(yù)防糖尿病前期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組病例來(lái)源于2017年6月至2020年6月廣東省人民醫(yī)院、南部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院門診和住院部的92例糖尿病前期患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)平均分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。兩組年齡、性別、證型等基線信息經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。盲法方面，由患者隨機(jī)抽取記錄有治療方案的不透光信封，交由藥房保管(以備出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件時(shí)揭盲)。治療方案對(duì)醫(yī)生及患者保密，由藥房專人負(fù)責(zé)藥物的發(fā)放。

表1 兩組患者一般資料比較 例

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)糖尿病前期診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó) 2型糖尿病防治指南(2020 年版)》[8]制定：符合空腹血糖受損診斷[6.1 mmol·L-1≤空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)<7.0 mmol·L-1]和/或符合糖耐量異常診斷[7.8 mmol·L-1≤餐后2小時(shí)血糖(2-hour post-meal blood glucose，2hPG)<11.1 mmol·L-1]。

1.2.2 中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《糖尿病中醫(yī)防治指南》[9]，結(jié)合臨床實(shí)踐制定中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：①腎陰虧虛證：癥見尿頻量多，渾濁如脂膏，或尿甜，腰膝酸軟，乏力，頭暈耳鳴，口干唇燥，皮膚干燥，瘙癢，舌紅苔少，脈細(xì)數(shù)；②陰虛火旺證：癥見煩躁，五心煩熱，盜汗，失眠，舌紅苔少，脈細(xì)數(shù)；③陰陽(yáng)兩虛證：四肢欠穩(wěn)，畏寒肢冷，陽(yáng)痿或月經(jīng)不調(diào)，舌苔淡白而干，脈沉細(xì)無(wú)力。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①符合糖尿病前期診斷，不論是否服用降糖藥物治療；②年齡18～60歲，性別不限，理解并自愿簽署知情同意書，能配合完成治療方案。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，不能簽署知情同意書；②已發(fā)現(xiàn)腎、視網(wǎng)膜、神經(jīng)、心腦血管、糖尿病足等靶器官損傷；③妊娠期、哺乳期患者；④患有精神病、惡性腫瘤、腦卒中、心肌梗死、肝腎功能衰竭等嚴(yán)重基礎(chǔ)病。

1.5 病例脫落及退出標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①治療依從性差，不能配合治療及檢查者；②出現(xiàn)糖尿病性并發(fā)癥，如嚴(yán)重低血糖、酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)等，或發(fā)現(xiàn)糖尿病靶器官損傷；③出現(xiàn)嚴(yán)重的兼并癥需要進(jìn)行治療者，如精神病、惡性腫瘤、腦卒中、心肌梗死等；④因個(gè)人原因要求退出試驗(yàn)或中途失聯(lián)者。

1.6 治療方法所有患者均需接受為期1年的治療。①基礎(chǔ)治療：結(jié)合朋輩教育的方式，開展健康教育和自我管理教育，指導(dǎo)患者戒煙限酒、改善膳食結(jié)構(gòu)、積極開展運(yùn)動(dòng)治療。②對(duì)照組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上服用安慰劑(藥物劑型、劑量、外觀、氣味、服法與試驗(yàn)組相同)。③試驗(yàn)組：在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，根據(jù)3種不同證型服用不同的藥物。辨證屬腎陰虧虛證者給予六味地黃丸(北京同仁堂Z11021283，水蜜丸，每次25粒，每日2次)；辨證屬陰虛火旺證者給予知柏地黃丸(北京同仁堂Z11020152，水蜜丸，每次25粒，每日2次)；辨證屬陰陽(yáng)兩虛證者給予金匱腎氣丸(北京同仁堂Z11020147，水蜜丸，每次25粒，每日2次)。

1.7 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.7.1 安全性評(píng)價(jià)詳細(xì)記錄試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件和處置情況，必要時(shí)揭盲和退出。

1.7.2 療效指標(biāo)所有患者均在治療前及治療1年后監(jiān)測(cè)以下指標(biāo)：FBG及2hPG、血清胰島素、血清C肽；尿糖、尿微量蛋白；血脂[三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)]、血壓、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，出現(xiàn)以下情況時(shí)采用Fisher′s確切概率法：①樣本量n<40；②理論頻數(shù)T<5；③χ2檢驗(yàn)后所得概率P接近0.05。計(jì)量資料采用方差分析，若不滿足協(xié)方差矩陣和球型檢驗(yàn)條件，采用G-G(Greenhouse-Geisser)模型，進(jìn)一步兩兩比較采用Tamhane法。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血糖、血清胰島素、血清C肽水平比較治療前，兩組患者FBG、2hPG、血清胰島素、血清C肽水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組FBG、2hPG、血清胰島素、血清C肽均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2、表3、表4。

表2 兩組患者治療前后FBG、2hPG水平比較

表3 兩組患者治療前后空腹血清胰島素、血清C肽水平比較

表4 兩組患者治療前后餐后2h血清胰島素、血清C肽比較

2.2 兩組患者治療前后尿糖、尿微量蛋白水平比較治療前，兩組患者尿糖、尿微量蛋白水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組尿糖、尿微量蛋白水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后尿糖、尿微量蛋白水平比較

2.3 兩組患者治療前后血脂水平比較治療前，兩組患者TG、TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組TG、TC、LDL-C水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療前后血脂水平比較

2.4 兩組患者治療前后血壓、BMI比較治療前，兩組患者血壓、BMI比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，試驗(yàn)組血壓、BMI顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表7。

表7 兩組患者治療前后血壓、BMI比較

3 討論

2021年發(fā)布的《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2020年版)》提出了2型糖尿病的三級(jí)防治目標(biāo)，其中一級(jí)防治目標(biāo)為預(yù)防糖尿病前期向糖尿病進(jìn)展。糖尿病的防治包括生活方式干預(yù)和藥物治療。飲食控制、運(yùn)動(dòng)、調(diào)節(jié)情緒等生活方式干預(yù)能降低糖尿病前期進(jìn)展為糖尿病的概率，延緩糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生[10]，而其中以飲食干預(yù)效果尤佳[11]。這需要對(duì)患者進(jìn)行糖尿病健康教育和自我管理教育，具體而言，朋輩教育更具有成本效益優(yōu)勢(shì)[12]。然而，并非所有患者都能堅(jiān)持生活方式干預(yù)。《中國(guó)成人糖尿病前期干預(yù)的專家共識(shí)》[13]建議對(duì)該部分患者開展藥物干預(yù)[14]，但目前西藥尚缺乏高質(zhì)量的證據(jù)支持。

中醫(yī)藥防治糖尿病及其并發(fā)癥歷史悠久。有學(xué)者總結(jié)古代文獻(xiàn)后提出，腎陰虛是糖尿病最重要、最基本的病機(jī)[15]，以六味地黃丸為底方的補(bǔ)腎法當(dāng)貫通治療全程[16-18]。對(duì)現(xiàn)代名老中醫(yī)的數(shù)據(jù)挖掘也表明，糖尿病以腎精虧虛為本，治療上主張以補(bǔ)腎益精為主[19]。六味地黃丸被譽(yù)為“補(bǔ)腎第一方”，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸的45種活性成分被163個(gè)與2型糖尿病相關(guān)的潛在靶點(diǎn)擊中，可能通過(guò)AGE-RAGE信號(hào)通路、腫瘤壞死因子信號(hào)通路和核因子-κB信號(hào)通路在2型糖尿病及其并發(fā)癥的防治中發(fā)揮作用[20]。在臨床上，六味地黃丸常用于腎陰虧虛證的糖尿病前期患者，其類方知柏地黃丸和金匱腎氣丸則常分別用于陰虛火旺證和陰陽(yáng)兩虛證的患者。故本課題選取了六味地黃丸及其類方知柏地黃丸、金匱腎氣丸進(jìn)行糖尿病前期一級(jí)預(yù)防的隨機(jī)、對(duì)照、雙盲研究。試驗(yàn)結(jié)果提示，六味地黃丸及其類方在糖尿病前期的一級(jí)預(yù)防應(yīng)用中安全性較好，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，療效指標(biāo)也較對(duì)照組改善；在血糖、血清胰島素、血清C肽方面，治療后試驗(yàn)組的FBG及2hPG均較對(duì)照組明顯降低，提示六味地黃丸及其類方能降低患者血糖，提高胰島素敏感性，其作用機(jī)制可能與調(diào)控典型PI3K/Akt信號(hào)通路有關(guān)[21]。在尿糖、尿微量蛋白方面，治療后試驗(yàn)組均低于對(duì)照組，提示六味地黃丸及其類方能提高尿糖閾值，減輕蛋白尿，其作用機(jī)制可能是通過(guò)靶向HTR3A、CYP3A4、ALOX5、CYP1A1和GRIA2蛋白來(lái)調(diào)節(jié)色氨酸代謝、甘油磷脂代謝、精氨酸和脯氨酸代謝通路有關(guān)[22]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)支持六味地黃丸及其類方治療糖尿病腎病的有效性及安全性，提示其能有效降低尿糖和尿微量蛋白[23]。但對(duì)于能達(dá)到腎病診斷標(biāo)準(zhǔn)之前的患者尚缺乏研究，本研究主要補(bǔ)充了相關(guān)內(nèi)容，為糖尿病腎病提供預(yù)防思路。在血脂、血壓、BMI方面，治療后試驗(yàn)組的TG、TC、LDL-C、血壓、BMI均低于對(duì)照組，提示六味地黃丸及其類方可能對(duì)代謝綜合征有一定的療效，對(duì)糖尿病的一級(jí)預(yù)防有一定的意義。

綜上所述，六味地黃丸及其類方知柏地黃丸、金匱腎氣丸在糖尿病前期的一級(jí)預(yù)防中均有一定療效，可顯著降低患者FBG、2hPG、血清胰島素、血清C肽、尿糖、尿微量蛋白、TG、TC、LDL-C水平，血壓、BMI，且未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件。