劉曉彥，馬素平，聶山文，馬慶亮，尚東方，趙文霞

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，河南 鄭州 450000； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是指以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性為病理特征，而無(wú)過(guò)量飲酒史，又排除其他肝病的臨床綜合征[1]。近年來(lái)，NAFLD發(fā)展迅速，已成為我國(guó)第一大肝病[2]。然而，該病發(fā)病機(jī)制尚不能完全闡明。研究表明，腸道菌群在其發(fā)生發(fā)展中的重要作用越來(lái)越受到重視[3-4]。NAFLD患者常易合并慢性腹瀉[5]，該癥狀反復(fù)發(fā)作，影響患者生活質(zhì)量。本課題組在臨床中發(fā)現(xiàn)，NAFLD合并慢性腹瀉患者無(wú)明顯消瘦，反而常合并腹型肥胖。筆者臨床采用健脾化濕方加減治療該類(lèi)患者，發(fā)現(xiàn)在腹瀉癥狀改善的同時(shí)，脂肪肝和腹型肥胖也隨之好轉(zhuǎn)，其機(jī)理是否與干預(yù)腸道菌群有關(guān)？筆者圍繞此問(wèn)題開(kāi)展本研究，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2018年6月至2021年3月河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院及河南省中醫(yī)院脾胃肝膽病科門(mén)診NAFLD合并慢性腹瀉(脾虛濕困證)患者共90例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組46例和對(duì)照組44例。試驗(yàn)組男32例，女14例；年齡18～64(39.61±13.38) 歲；其中超重[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI) 24.0～27.9 kg·m-2]11例，肥胖(BMI≥28.0 kg·m-2)35 例；日均大便次數(shù)3～4次39例，5～7次5例。對(duì)照組男28例，女16例；年齡19～61(39.05±10.44) 歲；其中超重12例，肥胖32例；日均大便次數(shù)3～4次38例，5～7次6例。兩組患者年齡、性別、體質(zhì)量、BMI、日均大便次數(shù)等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有病例均經(jīng)患者本人簽署知情同意書(shū)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)①NAFLD診斷參照《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)》制定[1]。②慢性腹瀉診斷標(biāo)準(zhǔn)為大便每日≥3次，稀便或溏便，病程12周以上[6]。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)消化病診療指南》非酒精性脂肪肝脾虛濕困證診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。辨證標(biāo)準(zhǔn)及其依據(jù)：①主癥：泄瀉或便溏，形體偏胖，倦怠乏力。②次癥：食欲不振，面色萎黃，惡心欲吐，舌淡苔白膩，脈細(xì)弱。具備主癥中兩項(xiàng)(泄瀉必備)，加次癥兩項(xiàng)即可診斷。

1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①符合上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)分型屬于脾虛濕困證；②自愿簽訂知情同意書(shū)；③年齡為18～65歲，男女不限。

1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)(自擬)①患有病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝炎等其他肝臟疾??；②感染、潰瘍性結(jié)腸炎等其他原因?qū)е碌穆愿篂a；③伴有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤同時(shí)接受其他治療方法者。

1.5 治療方法兩組受試者均給予飲食及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。①試驗(yàn)組：給予健脾化濕方顆?？诜?，方藥組成：黨參24 g，茯苓24 g，白術(shù)15 g，山藥15 g，薏苡仁 15 g，清半夏9 g，陳皮9 g，防風(fēng)9 g，柴胡6 g，炙甘草 3 g；由四川新綠色藥業(yè)有限公司提供。用法：每日1劑，分2次開(kāi)水沖服。隨證加減：脾虛明顯、神疲食少者，加扁豆30 g，以健脾化濕；濕重化熱者，癥見(jiàn)胸脘滿(mǎn)悶，舌苔微黃厚膩者，加澤瀉15 g，以清熱利濕；若脾陽(yáng)虛衰，癥見(jiàn)腹中冷痛，喜溫喜按者，加桂枝8 g，以溫中散寒。②對(duì)照組：給予雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(商品名：思連康，杭州龍達(dá)藥業(yè)生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060010)，每次1.5 g(3片)，每日3次，口服。兩組療程均為4周，治療結(jié)束后比較療效。

1.6 觀察指標(biāo)①腹瀉好轉(zhuǎn)情況。②糞便細(xì)菌桿/球比：以無(wú)菌器皿留取患者新鮮糞便適量，直接涂抹在潔凈的玻片上，涂片厚薄適宜。待自然干燥后固定，進(jìn)行革蘭染色，用100(物鏡)×10(目鏡)倍顯微鏡觀察記錄。選定有代表性視野中的部分區(qū)域作細(xì)菌分類(lèi)計(jì)數(shù)，需要數(shù)100～200個(gè)細(xì)菌以求得桿菌和球菌比例。③血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、三酰甘油(triglyceride，TG)、游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)等血清生化指標(biāo)。④Fibroscan無(wú)創(chuàng)檢測(cè)肝脂肪變肝臟瞬時(shí)彈性受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter，CAP)。⑤BMI及腰圍。

1.7 療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照 《中醫(yī)消化病診療指南》[7]非酒精性脂肪肝療效判定標(biāo)準(zhǔn)制訂。顯效：(1)糞便桿/球比基本正常。腹瀉癥狀基本消失，每日大便次數(shù)≤2次，軟便或成形便。(2)并滿(mǎn)足下列條件之一：①CAP下降≥30 db·m-1；②ALT恢復(fù)正常或下降≥60%；③血脂改善達(dá)到以下任意一項(xiàng)：總膽固醇下降≥20%，TG下降≥40%，高密度脂蛋白膽固醇上升≥0.26 mmol·L-1。有效：(1)糞便桿/球比較治療前改善，但未恢復(fù)正常。腹瀉于4周內(nèi)減輕或消失。(2)并滿(mǎn)足下列條件之一：①20 db·m-1≤CAP值下降<30 db·m-1；②ALT下降≥30%但未復(fù)常；③血脂改善達(dá)到以下任意一項(xiàng)：10%≤總膽固醇下降<20%，TG下降≥20%但<40%，0.104 mmol·L-1≤高密度脂蛋白膽固醇上升<0.260 mmol·L-1。無(wú)效：糞便檢測(cè)桿/球比、腹瀉癥狀、肝脂肪變程度及血清轉(zhuǎn)氨酶、血脂等變化未達(dá)有效標(biāo)準(zhǔn)者。

有效率=(顯效+有效)/n×100%

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較試驗(yàn)組有效率為91.3%(42/46)，對(duì)照組有效率為86.4%(38/44)，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 例

2.2 兩組患者治療前后糞便桿/球比、每日大便次數(shù)比較治療后，兩組患者糞便桿/球比顯著升高，每日大便次數(shù)顯著降低(P<0.05)；且試驗(yàn)組每日大便次數(shù)顯著少于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后糞便桿/球比、每日大便次數(shù)比較

2.3 兩組患者治療前后ALT、TG、FFA水平比較治療后，兩組患者ALT、TG、FFA水平均顯著降低(P<0.05)，且試驗(yàn)組低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后ALT、TG、FFA水平比較

2.4 兩組患者治療前后CAP、腰圍、BMI比較治療后，兩組患者CAP、腰圍、BMI均顯著下降(P<0.05)，且試驗(yàn)組CAP、腰圍顯著低于同期對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后CAP、腰圍、BMI比較

3 討論

NAFLD發(fā)病過(guò)程復(fù)雜且有胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、膽汁酸代謝紊亂等多方面因素參與[8-10]。近年來(lái)，腸道菌群失調(diào)和腸-肝軸紊亂與NAFLD的密切相關(guān)性日益引起醫(yī)學(xué)界重視[11]。研究顯示，對(duì)于NAFLD患者而言，腸道菌群改變是體質(zhì)量增加和脂肪積聚的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[12]。腸-肝軸失調(diào)可以間接加劇肝損傷和炎癥反應(yīng)[13]?；謴?fù)胃腸道微生態(tài)的平衡、糾正腸-肝軸失調(diào)有望成為防治NAFLD的新方法[14]。慢性腹瀉是NAFLD患者常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，其發(fā)生正是NAFLD腸道微生態(tài)失衡(主要為腸道菌群失調(diào))、腸-肝軸功能紊亂的反映，而糾正此紊亂狀態(tài)可改善NAFLD患者慢性腹瀉癥狀[15]。

NAFLD屬中醫(yī)“肝癖病”范疇，病位在肝，與脾胃密切相關(guān)。研究表明，脾虛可導(dǎo)致脂肪肝及腸道菌群失調(diào)的發(fā)生[16]。脂肪肝合并慢性腹瀉的病因多為嗜食肥甘厚味，或肝失疏泄，脾失健運(yùn)，濕聚釀痰；困遏中焦，水濕失于運(yùn)化，精微失于輸布，清濁不分，清氣不升，濁氣不降，則泄瀉久作。其中脾虛濕困是病機(jī)關(guān)鍵，故腹瀉同時(shí)易伴見(jiàn)肥胖、腹脹、乏力、神疲等脾虛濕困癥狀。健脾化濕法為全國(guó)名老中醫(yī)趙文霞教授治療慢性肝病脾虛濕困證常用治法[17]。該法以“健脾、化濕、止瀉”為治則，以健脾化濕方為基礎(chǔ)方。方中黨參補(bǔ)中益氣，健脾益肺；茯苓滲濕利水，健脾和胃，寧心安神，共為君藥。白術(shù)健脾益氣，燥濕利水；山藥補(bǔ)脾養(yǎng)胃，生津益肺，補(bǔ)腎澀精，具有助消化、斂虛汗、止泄瀉之功；薏苡仁清熱利濕，健脾止瀉，三者共為臣藥。清半夏燥濕化痰，降逆止嘔，消痞散結(jié)；陳皮健脾理氣，燥濕化痰；防風(fēng)乃風(fēng)藥中之潤(rùn)劑，可升陽(yáng)止瀉，并可引藥歸于脾經(jīng)，三者為佐藥。柴胡疏肝理氣，引藥入肝經(jīng)；甘草具有補(bǔ)脾益氣，緩急止痛，調(diào)和諸藥，二者為使藥。全方共奏健脾化濕止瀉之功?，F(xiàn)代研究表明，健脾祛濕類(lèi)中藥復(fù)方可通過(guò)調(diào)控脂質(zhì)代謝、改善氧化應(yīng)激、糾正腸道菌群紊亂和炎癥反應(yīng)等機(jī)制，起到保肝、調(diào)脂等治療脂肪肝作用[18]。

本研究顯示：治療后，試驗(yàn)組有效率為91.3%(42/46)，對(duì)照組有效率為86.4%(38/44)，兩組有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，兩組患者糞便桿/球比顯著升高，每日大便次數(shù)顯著降低(P<0.05)；且試驗(yàn)組每日大便次數(shù)顯著少于對(duì)照組(P<0.05)。治療后，兩組患者ALT、TG、FFA水平均顯著降低(P<0.05)，且試驗(yàn)組低于同期對(duì)照組(P<0.05)。治療后，兩組患者CAP、腰圍、BMI均顯著下降(P<0.05)，且試驗(yàn)組CAP、腰圍顯著低于同期對(duì)照組(P<0.05)。以上提示，健脾化濕方能夠起到與益生菌類(lèi)似的調(diào)整腸道菌群的作用，試驗(yàn)組在腹瀉、乏力等癥狀好轉(zhuǎn)的同時(shí)，ALT、TG、FFA、CAP水平也比對(duì)照組改善明顯，說(shuō)明健脾化濕方加減不但可以改善NAFLD患者慢性腹瀉癥狀，并且可治療脂肪肝，起到保肝降脂的作用。其作用機(jī)理可能與調(diào)節(jié)腸-肝軸紊亂、糾正腸道微生態(tài)失衡、調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)代謝、減輕肝細(xì)胞炎癥有關(guān)。

綜上，健脾化濕方治療NAFLD合并慢性腹瀉療效顯著，可改善患者臨床癥狀、肝脂肪變程度，調(diào)節(jié)腸道菌群桿/球比水平。本研究圍繞健脾化濕方對(duì)脂肪肝患者腸道菌群干預(yù)作用僅做了初步探討，為進(jìn)一步研究中藥復(fù)方加減治療NAFLD合并慢性腹瀉提供了循證依據(jù)。