申麗紅，胡利華，尉耘翠，劉小會，王曉玲*，向莉（.醫(yī)院藥學部；.臨床研究中心；3.過敏反應科，國家兒童醫(yī)學中心/首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院，北京 00045）

支氣管哮喘是一個嚴重的全球健康問題，是兒童中常見的慢性炎癥性疾病，可導致氣道高反應性，常表現(xiàn)為咳嗽、胸悶及喘息，給家庭、社會帶來嚴重的疾病和經(jīng)濟負擔。調(diào)查研究顯示，1990年、2000年、2010年我國16 個城市中14歲以下兒童哮喘患病率分別為0.96%、1.66%和2.38%，呈顯著上升趨勢。

兒童哮喘確診后需要長期規(guī)律治療，2021年全球哮喘防治創(chuàng)議指出：為獲得更好的預后，哮喘確診后需要盡早開始含有吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）的控制治療。當前ICS 類藥物主要包括布地奈德（budesonide，BUD），氟替卡松（fluticasone，F(xiàn)P）， 倍氯米松（beclomethasone，BDP），環(huán)索奈德（ciclesonide，CIC）。其吸入裝置主要分為壓力定量氣霧劑（pMDI）或定量氣霧劑（MDI），干粉吸入劑（DPI），霧化吸入器，即氣霧劑、干粉劑和霧化器三大類。

兒童處于特殊生長時期，而ICS 的使用具有廣泛性和特殊性，其長期使用的安全性得到了高度重視，這同時也影響了兒童哮喘的用藥依從性和長期控制。當前，對于4 種常用ICS 及不同裝置及劑量的安全性，已有相關(guān)的兩兩對比、三項對比或與安慰劑比較的系統(tǒng)評價，但尚未有4種ICS 的整體排序結(jié)果。

網(wǎng)狀meta 分析可通過直接比較和間接比較相結(jié)合，量化比較相同主題的兩種以上不同干預措施的相對優(yōu)勢并對其優(yōu)劣進行排序，產(chǎn)生較高質(zhì)量的循證醫(yī)學依據(jù)。故本研究將應用網(wǎng)狀meta分析方法進行排序，為臨床ICS 用藥提供一定的循證依據(jù)，促進哮喘兒童合理用藥。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準

① 根據(jù)哮喘診斷確診為哮喘患兒（0 ～18歲），非急性發(fā)作；② 國內(nèi)外已發(fā)表的ICS 之間或與安慰劑對比治療的相關(guān)研究；③ 試驗設(shè)計為隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT），隊列研究（cohort study）等；④ 提供完整數(shù)據(jù)或可轉(zhuǎn)化為meta 分析所需數(shù)據(jù)；⑤ 研究時間≥12 周；⑥ 語言限制為中文和英文。

1.2 文獻排除標準

① 合并有其他嚴重疾病者；② 數(shù)據(jù)不完整，質(zhì)量較差，樣本量＜80；③ 重復發(fā)表及無法獲得全文的文獻；④ 個案、綜述類文獻。

1.3 文獻檢索

計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫（PubMed，The Cochrane Library，Embase）和中文數(shù)據(jù)庫[萬方數(shù)據(jù)（WanFang Data），中國知網(wǎng)（CNKI），中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）]，并補充檢索臨床試驗注冊平臺（ClinicalTrials.gov）。檢索時間為建庫至2021年12月31日。關(guān)鍵詞包括：budesonide，fluticasone，beclomethasone，ciclesonide，inhaled corticosteroid，randomized controlled trial，RCT，cohort study，布地奈德，氟替卡松，倍氯米松，環(huán)索奈德，吸入性糖皮質(zhì)激素，隨機，RCT，隊列等。為獲取資料更全面，同時檢索了相關(guān)系統(tǒng)評價參考文獻中的臨床研究。

1.4 文獻篩選及質(zhì)量評價

檢索上述數(shù)據(jù)庫后，用NoteExpress 軟件對所得文獻進行剔重，由兩名研究員獨立閱讀題目和摘要，對所有文獻進行歸納整理并標注納入及排除原因。初篩完成后，將所得文獻進行全文閱讀并標注納入及排除原因，保留通過復篩的文獻即為納入文獻。

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風險工具（Cochrane Collaboration’s tool for assessing the risk of bias in randomized trials，RoB）和紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）分別對RCT 和非RCT 研究進行評估。Cochrane 偏倚風險工具評價維度包括隨機序列生成、分配序列隱藏、參與者和工作人員的盲法、結(jié)果的盲法、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)及其他偏倚來源。NOS 通過三大塊八個條目的方法評價隊列研究和病例對照研究，包括研究人群選擇、可比性、暴露評價或結(jié)果評價，采用了星極系統(tǒng)的半量化原則，滿分為9 顆星。該步驟由兩人獨立完成，結(jié)果不一致時進行協(xié)商，無法統(tǒng)一時由第三人進行判斷。

1.5 文獻資料提取

由兩名研究員仔細閱讀全文，對文獻中研究對象信息進行提取，提取信息包括研究員，發(fā)表年份，人群，總樣本量，男/女樣本量，每組樣本量，研究設(shè)計類型，年齡范圍，療程，觀察指標，使用藥物類型及劑量，給藥裝置等。并將結(jié)果進行交叉核對，意見不統(tǒng)一時二人協(xié)商確保信息正確，或由第三人提出解決方案。

1.6 統(tǒng)計方法

本研究采用基于頻率學框架實現(xiàn)網(wǎng)狀meta 分析。使用StataMP 17 中的network 及mvmeta 軟件包進行數(shù)據(jù)處理。所有結(jié)局指標均為二分類變量，故采用比值比（odds ratio，

OR

）及95%可信區(qū)間（confidence interval，

CI

）作為統(tǒng)計分析的效應量，當

P

＜0.05 時認為差異有統(tǒng)計學意義。存在閉合環(huán)時分別擬合不一致性模型和一致性模型，并采用節(jié)點劈裂法（node-splitting method）進行局部不一致性檢驗。設(shè)定

P

＞0.05 為不存在不一致性，采用一致性模型進行分析；

P

＜0.05 為存在不一致性，采用不一致性模型分析，并分析不一致性來源。使用StataMP 17 繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖、森林圖、累積概率圖、累積排序概率圖下面積圖（surface under the cumulative ranking，SUCRA）、聯(lián)賽圖及漏斗圖等（SUCRA 值的范圍為從0 到1）。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選

通過以上數(shù)據(jù)庫檢索共獲得中英文文獻6941篇，經(jīng)NoteExpress 剔重2990 篇，閱讀文獻題目和摘要后排除3811 篇，初篩獲得140 篇文獻，閱讀全文后排除108 篇（排除原因如下：非臨床研究9 篇，數(shù)據(jù)不足20 篇，療程不足12 周14 篇，研究內(nèi)容不符31 篇，重復或其他原因34 篇），最終獲得文獻32 篇，包括31 篇RCTs，1 篇隊列研究；31 篇英文文獻，1 篇中文文獻。

2.2 文獻基本特征及偏倚風險評估結(jié)果

共納入32 項研究，包括13 項雙臂研究，11項三臂研究，6 項四臂研究，2 項五臂研究。研究藥物包括安慰劑（placebo，PBO），BUD，F(xiàn)P，BDP，CIC。研究的吸入裝置包括氣霧劑，干粉劑，霧化吸入器。研究藥物劑量分為大劑量和小劑量，故將多臂研究進行了必要的臂合并，最終涉及17 種干預措施。儲物罐多適用于年齡較小的患兒故未作為分組依據(jù)。本研究共納入病例數(shù)17 109 例，其中男性10 980 例，女性6129 例。本研究所分析的安全性指標為總不良事件、藥物相關(guān)不良事件、嚴重不良事件、口腔念珠菌病等，納入的RCT 研究和隊列研究結(jié)局指標將合并進行網(wǎng)狀meta 分析。納入文獻基本信息見表1。

表1 納入32 項研究的基本信息
Tab 1 Basic information of the 32 included studies

注（Note）：①.總不良事件（total adverse events）；②.藥物相關(guān)不良事件（drug-related adverse events）；③.嚴重不良事件（serious adverse events）；④.口腔念珠菌?。╫ral candida）；A.氣霧劑（metered dose inhalers）；B.干粉劑（dry powder inhalers）；C.霧化吸入器（nebulized inhaler）；小.小劑量（low dose）；大.大劑量（high dose）；FP 小，CIC 小，BDP ?。ā?00 μg·d）；BUD 小（≤500 μg·d）。

納入研究女性占比/%研究設(shè)計年齡/歲干預時間裝置結(jié)局指標干預措施Allen 1998[5]25.0 隨機雙盲4 ～111年 干粉劑②④PBO（87） B-FP-?。?81）Shapiro 1998[6]22.3 隨機雙盲6 ～1812 周 干粉劑④PBO（103）B-BUD-?。?02） B-BUD-大（99）Baker 1999[7]35.6 隨機雙盲 0.5 ～812 周 霧化吸入器③PBO（95） C-BUD-小（193） C-BUD-大（193）Bisgaard 1999[8]33.8 隨機雙盲 0.5 ～412 周 氣霧劑①④PBO（81） A-FP-?。?56）Kemp 1999[9]34.0 隨機雙盲 0.5 ～812 周 霧化吸入器③PBO（92） C-BUD-?。?74） C-BUD-大（93）LaForce 2000[10]28.5 隨機雙盲4 ～1112 周 干粉劑④PBO（78） B-FP-小（164）de Benedictis 2001[11]27.7 隨機雙盲4 ～111年 干粉劑①B-BDP-大（173） B-FP-大（170）Shapiro 2001[12]35.0 隨機雙盲6 ～1712 周 干粉劑①③PBO（91） B-BUD-?。?83）Scott 2001[13]35.1 隨機雙盲 0.5 ～812 周 霧化吸入器①PBO（187）C-BUD-小（268） C-BUD-大（188）Mendelson 2002[14]35.4 隨機雙盲 0.5 ～812 周 霧化吸入器①④PBO（95） C-BUD-?。?9） C-BUD-大（97）Ruff 2003[15]40.1 隨機雙盲6 ～1212 周 氣霧劑①PBO（107）A-BDP-?。?12）Verona 2003[16]28.0 隨機雙盲4 ～111年 干粉劑②④B-FP-?。?67） B-FP-大（261）Bisca 2003[17]37.1 隨機雙盲6 ～1612 周 霧化吸入器，①C-BUD-大（75） B-BDP-大（76）干粉劑Delacourt 2003[18]28.5 隨機0.5 ～612 周 霧化吸入器②③C-BDP-大（62） C-BUD-大（68）Carlsen 2005[19]31.9 隨機雙盲1 ～412 周 氣霧劑①②③ PBO（81） A-FP-?。?9）Berger 2005[20]38.3 隨機雙盲 0.5 ～112 周 霧化吸入器①PBO（49） C-BUD-?。?8） C-BUD-大（44）Levy 2006[21]44.4 隨機雙盲4 ～1112 周 氣霧劑①②PBO（81） A-FP-小（160）Chen 2006[22]39.7 隨機雙盲0 ～115年 干粉劑③PBO（974）B-BUD-?。?000）Gelfand 2006[23]36.0 隨機雙盲4 ～1112 周 干粉劑①②PBO（254）B-CIC-?。?64）Silverman 2006[24]40.1 隨機雙盲5 ～103年 干粉劑③PBO（977）B-BUD-?。?004）Ferguson 2007[25]31.3 隨機雙盲6 ～91年 干粉劑①②③④B-FP-?。?14） B-BUD-?。?19）von Berg 2007[26]36.4 隨機雙盲6 ～1112 周 氣霧劑，干粉劑①③④A-CIC-?。?16） B-BUD-?。?05）Vermeulen 2007[27]32.5 隨機雙盲12 ～1712 周 氣霧劑①A-CIC-大（272） A-BUD-大（131）Skoner 2008[28]32.8 隨機雙盲5 ～8.51年 氣霧劑①④PBO（221）A-CIC-?。?40）EFC6695 2009[29]40.7 隨機雙盲4 ～1112 周 氣霧劑①③PBO（163）A-CIC-小（338）Pedersen 2009[30]34.7 隨機雙盲6 ～1112 周 氣霧劑①④A-CIC-?。?94） A-FP-?。?50）BY9010/CA-101 2010[31] 41.0 隨機雙盲4 ～111年 氣霧劑①③PBO（84） A-CIC-?。?9） A-CIC-大（76）Pedersen 2010[32]33.9 隨機雙盲6 ～1112 周 氣霧劑①③④ PBO（146）A-CIC-?。?27）Brand 2011[33]37.4 隨機雙盲2 ～612 周 氣霧劑④PBO（246）A-CIC-小（746）馬杏娟 2015[34]44.2 隨機數(shù)字表4 ～131年 氣霧劑①④A-BUD-?。?3） A-CIC-?。?3）Oliver 2016[35]37.6 隨機雙盲5 ～1112 周 干粉劑①②③ PBO（119） B-FP-?。?74）Wu 2020[36]36.2 隊列研究0 ～212 周 霧化吸入器①④C-BUD-大（389） C-FP-大（389）

文獻偏倚風險結(jié)果見圖1。結(jié)果顯示，分配序列隱藏、參與者和工作人員的盲法、不完整結(jié)果數(shù)據(jù)及其他偏倚來源存在高風險，其他均為中低風險。納入31 項RCT 研究中有12 項存在高風險，其余均評估為中低風險，1 項隊列研究NOS評分為滿分9 顆星。

圖1 納入RCT 文獻的風險偏倚評估Fig 1 Risk of bias of RCTs

2.3 納入研究的網(wǎng)狀關(guān)系圖

各結(jié)局指標中，有22 個研究統(tǒng)計了總不良事件；7 個研究統(tǒng)計了藥物相關(guān)不良事件；13 個研究統(tǒng)計了嚴重不良事件；14 個RCT 統(tǒng)計了口腔念珠菌病事件6。4 種ICS 治療兒童哮喘安全性的主要結(jié)局指標網(wǎng)狀關(guān)系見圖2。圖中每個節(jié)點代表一種干預措施，節(jié)點之間線條代表兩干預措施存在直接比較，節(jié)點大小代表干預措施總樣本量，線條粗細代表直接比較的研究數(shù)。

圖2 網(wǎng)狀關(guān)系圖Fig 2 Reticular diagram

2.4 不一致性檢驗

將結(jié)局擬合不一致性模型，其中總不良事件（

P

＝0.5246）、嚴重不良事件（

P

＝0.5898）、口腔念珠菌病（

P

＝0.8909）的

P

值大于0.05，整體無不一致性，同時節(jié)點劈裂法檢驗顯示局部不存在不一致性（

P

＞0.05），故均采用一致性模型分析。藥物相關(guān)不良事件網(wǎng)狀關(guān)系圖未形成閉合環(huán)，節(jié)點劈裂法檢驗顯示局部不存在不一致性（

P

＞0.05），故采用一致性模型進行分析。

2.5 網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果及排序

2.5.1 總不良事件 網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果顯示，“C-FP-大”總不良事件發(fā)生情況優(yōu)于“B-FP-大”[

OR

＝0.22，95%

CI

（0.05，0.88）]，差異有統(tǒng)計學意義，其余組間比較差異均無統(tǒng)計學意義。

2.5.2 藥物相關(guān)不良事件 網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果顯示，各干預措施藥物相關(guān)不良事件發(fā)生情況的組間比較差異均無統(tǒng)計學意義。

2.5.3 嚴重不良事件 網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果顯示，“B-BUD-小”嚴重不良事件發(fā)生情況低于PBO[

OR

＝0.72，95%

CI

（0.58，0.91）]，差異有統(tǒng)計學意義，其余組間比較差異均無統(tǒng)計學意義。2.5.4 口腔念珠菌病 網(wǎng)狀meta 分析結(jié)果顯示，“B-FP-小”口腔念珠菌病發(fā)生情況優(yōu)于“A-BUD-小”[

OR

＝0.11，95%

CI

（0.01，0.99）]和PBO[

OR

＝0.44，95%

CI

（0.21，0.92）]，“A-CIC-小”口腔念珠菌病發(fā)生情況優(yōu)于“A-BUD-小”[

OR

＝0.15，95%

CI

（0.02，0.92）]，差異有統(tǒng)計學意義，其余組間比較差異均無統(tǒng)計學意義。

2.5.5 安全性排序 不同干預措施治療兒童哮喘總不良事件的SUCRA 評分（評分越高代表對應的干預措施安全性越好）及優(yōu)劣順序見表2。

表2 SUCRA 評分及排序表
Tab 2 SUCRA and ranking

注（Note）：A.氣霧劑（metered dose inhalers）；B.干粉劑（dry powder inhalers）；C.霧化吸入器（nebulized inhaler）；小.小劑量（low dose）；大.大劑量（high dose）；FP 小、CIC 小、BDP 小表示劑量≤200 μg·d；BUD 小表示劑量≤500 μg·d。

排序總不良事件藥物相關(guān)不良事件嚴重不良事件口腔念珠菌病干預措施SUCRA干預措施SUCRA干預措施SUCRA干預措施SUCRA 1C-FP-大97.4B-CIC-小72.9B-FP-小77.6C-FP-大92.4 2A-BDP-小82.0B-BUD-小71.1A-FP-小71.5B-BUD-小77.9 3B-CIC-小71.4B-FP-小46.1B-BUD-小64.8B-FP-小73.8 4A-CIC-小64.0B-FP-大45.6C-BUD-小62.7A-CIC-小61.7 5PBO57.0PBO35.6C-BDP-大50.7B-FP-大55.4 6A-FP-小56.6A-FP-小28.8C-BUD-大49.1C-BUD-大44.9 7A-BUD-大54.2PBO46.7PBO41.0 8C-BUD-小47.0A-CIC-大32.2A-FP-小36.4 9A-BUD-小43.7A-CIC-小30.0B-BUD-大30.9 10B-FP-大36.2A-BUD-小14.6C-BUD-小23.8 11B-BUD-小33.7A-BUD-小11.7 12B-BDP-大30.8 13C-BUD-大27.4 14A-CIC-大25.1 15B-FP-小23.4

2.6 發(fā)表偏倚檢驗

繪制校正比較漏斗圖進行發(fā)表偏倚檢驗，若無小樣本效應（發(fā)表偏倚）則點位應圍繞零位線對稱。漏斗圖顯示，藥物相關(guān)不良事件、嚴重不良事件、口腔念珠菌病指標的大多數(shù)點位均可落在漏斗內(nèi)，左右較對稱，回歸線斜率小，說明存在發(fā)表偏倚的可能性較?。ㄒ妶D3），而總不良事件的點位表現(xiàn)出不對稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚，經(jīng)Egger’s 檢驗后

P

值為0.432，大于0.05，故認為該結(jié)局指標不存在發(fā)表偏倚。

圖3 各結(jié)局指標的校正比較漏斗圖Fig 3 Adjusted comparison funnel plots for each outcome

3 討論

目前我國兒童哮喘的總體控制水平尚未達到理想水平，兒童哮喘診治仍然面臨較大的挑戰(zhàn)。2021年全球哮喘防治創(chuàng)議指南及我國《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）》均認為兒童哮喘緩解期長期控制的首選藥物為ICS，ICS 的療效已得到廣泛肯定。

ICS 可通過吸入操作及不同的吸入裝置輸送至器官、支氣管、肺泡，進而控制哮喘癥狀，降低哮喘的發(fā)作率、病死率等。肺小氣道為吸入藥物的重要作用部位，根據(jù)《穩(wěn)定期慢性氣道疾病吸入裝置規(guī)范應用中國專家共識》，通過將吸入藥物的粒徑控制在2 ～5 μm，將吸氣流速控制在30 L·min左右、增加每次吸氣容積、延長用藥后屏氣時間等措施可以提高藥物在肺小氣道中的沉積率。但有meta 分析結(jié)果顯示，不同ICS 粒徑大小對哮喘兒童療效及安全性差異均無統(tǒng)計學意義。而本研究結(jié)果顯示，較大劑量吸入FP 時，霧化吸入器的總不良事件發(fā)生率低于干粉劑，但該結(jié)局指標存在一定發(fā)表偏倚，結(jié)論仍需進一步高質(zhì)量研究驗證。

同時本研究結(jié)果顯示，使用氣霧劑吸入小劑量藥物時，CIC 口腔念珠菌病發(fā)生率低于BUD，提示與BUD 相比，CIC 口腔安全性方面可能具有優(yōu)勢。值得一提的是，據(jù)文獻報道CIC 是一種新型高效藥物，屬于糖皮質(zhì)激素前藥，具有口腔沉積率低、蛋白結(jié)合率高等特點，且在肺部被內(nèi)源性酯酶分解后才得到活性代謝物——去異丁?；h(huán)索奈德（Des-CIC），在口腔不良反應方面可能存在良好前景，本研究結(jié)果對該理論提供了一定支持。CIC 在美國和歐洲已分別被批準應用于4 歲以上和12 歲以上哮喘患者，國內(nèi)尚未將CIC 用于兒童。RCTs的安全性研究結(jié)果顯示，短期研究中（12 ～24 周）CIC 與PBO 相似，長期研究中（12 個月）CIC 與FP相似。另有研究結(jié)果顯示，F(xiàn)P 氣霧劑在中高劑量時可導致約7.7%的人群產(chǎn)生下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的抑制。在途徑、療程、劑量參數(shù)中，劑量是產(chǎn)生HPA 軸抑制的獨立危險因素。目前針對Ⅲ期臨床試驗的系統(tǒng)評價表明，CIC 治療兒童哮喘的療效和安全性與BUD 和FP 相當。Kelly等進行了涉及1041 例樣本的RCT 研究，試驗組吸入BUD 400 μg·d，對照組吸入奈多羅米16 mg·d或PBO，治療4 ～6年，結(jié)果顯示BUD使兒童成年后身高降低約1.2 cm，治療前兩年呈現(xiàn)劑量依賴性，尤其是在青春期前的哮喘兒童中。陳聯(lián)輝等meta 分析結(jié)果顯示哮喘兒童使用ICS 不會明顯影響成年終身高，而李穎的meta 分析結(jié)果顯示ICS 治療半年后對身高抑制作用較明顯，隨時間增長抑制作用減少。目前普遍認為其有短暫生長抑制，但長期影響仍存在爭議。

本研究的局限性：

① CIC 為單一制劑，為避免不同

β

受體激動劑影響，未納入復合制劑研究，故近年文獻較少；且限制樣本量為80 以上，可能遺漏樣本量小但質(zhì)量高的研究。

② 部分結(jié)局指標排序差距不大，結(jié)果不穩(wěn)定，隨樣本量改變其排序結(jié)果也可能發(fā)生變化。

③ 納入研究質(zhì)量參差不齊，12 篇文獻評估為高風險。

④ 納入研究中有19 篇為多臂研究，分類干預措施時對其中部分研究進行了必要的臂合并，若臂之間存在差異可能影響結(jié)果。

綜上，霧化吸入器可能具有更好的安全性；對于無法耐受口腔不良事件的患兒，CIC 可能具有良好前景。故或可在臨床醫(yī)師和臨床藥師評估后針對患兒不良反應發(fā)生類型、是否耐受、合并口腔疾病情況等來適當調(diào)整ICS 類型及劑量，進行有針對性的藥物治療管理服務。未來應更多地關(guān)注CIC在兒童哮喘中的應用。作為哮喘患兒長期控制的首選藥物，受納入研究數(shù)量及質(zhì)量影響，ICS 的合理用藥仍需要進一步高質(zhì)量的研究驗證。