李斌華 謝青 閆雪華 陳小勇

蘭州市第二人民醫(yī)院，甘肅 蘭州 730046

肝細胞長期、反復的炎癥壞死導致了肝纖維化的發(fā)生。自從肝纖維化被證實具有可逆轉性，眾多學者從諸多方面，例如形態(tài)學、免疫學、基因水平等方面對肝纖維化做了全方位的研究。此外，從中醫(yī)角度來看肝纖維化屬于“脅痛”“積聚”“肝著”等中醫(yī)病證。肝病日久，一方面脾虛失運，津液不化，導致脾氣虛弱；一方面血瘀不行、氣機不暢，水谷精微無以運化，失于疏泄，最終導致陰血不生難養(yǎng)人體而五臟六腑氣血陰陽俱虛。正虛邪戀，加之瘀血、痰濕日益膠固，最終形成痞塊積聚。

病因治療是肝纖維化治療的關鍵。越來越多的學者發(fā)現通過病因治療可以減少肝纖維化病變組織的范圍，從而抑制甚至逆轉肝纖維化[1-3］。從中醫(yī)角度來看，肝纖維化屬于“脅痛”“積聚”“肝著”等中醫(yī)病證。肝病日久，一方面氣機不暢、血瘀不行，一方面脾虛失運，津液不化，導致脾氣虛弱、水谷精微無以運化，最終失于疏泄、陰血不生，難養(yǎng)人體而致五臟六腑氣血陰陽俱虛。正虛邪戀，加之瘀血、痰濕日益膠固，最終形成痞塊積聚。疏肝化纖湯是我科經驗方劑，基于對肝纖維化的病因、病機、病程發(fā)展的認識，針對肝郁脾虛之證，提出了“疏肝、健脾、活血、化纖”的治療方法。本研究基于無創(chuàng)肝纖維化檢測技術來評判疏肝化纖湯對肝郁脾虛型肝纖維化的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年11月至2020年11月在我院肝病科、消化科就診的乙肝相關肝纖維化、中醫(yī)辨證為肝郁脾虛型的患者70例，隨機分為觀察組和對照組，各35例。其中觀察組女性9例，男性21例，年齡25~70歲，平均（34±18）歲；對照組女性11例，男性24例，年齡23~68歲，平均（35±19）歲。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

1.2 入選標準 納入標準：①符合2015版《中國慢乙肝防治指南》[4］、2013版《瞬時彈性成像診斷肝纖維化專家意見》[5］及中醫(yī)診斷標準參照年《肝纖維化中西醫(yī)結合診療指南》肝郁脾虛證[6］。②患者需規(guī)范連續(xù)使用核苷酸類藥物2年，且連續(xù)3個月復查HBV-DNA＜100IU/ml；③9.7KPa＜FibroScan值＜17.4KPa，CAP＜238 dB/m；④入組時ALT＜50U/L、膽紅素＜29.5U/L；⑤既往未行抗纖維化治療的患者。排除標準：①失代償期肝硬化；②合并其他病毒感染，如人類免疫缺陷病毒（HIV）、甲型肝炎病毒（HAV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）等；③合并有其他肝臟疾病，如自身免疫性肝病、原發(fā)性肝癌、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病等；④合并嚴重心腦血管疾病、肺部疾病、腎臟疾病；⑤6個月內使用過干擾素、免疫抑制劑及致肝臟毒性藥物等；⑥妊娠及哺現期婦女。

1.3 方法

1.3.1 對照組：給予保肝、對癥及核苷酸類似物抗病毒等基礎治療，療程12周。

1.3.2 觀察組。在基礎治療的基礎上，聯(lián)合口服自擬疏肝化纖湯（柴胡15g、郁金15g、丹參10g、醋鱉甲15g、黃芪15g、當歸15g、白術15g、豬苓10g），早晚飯后30 min各服用150m L，療程12周。

1.4 觀察指標 觀察比較兩組患者肝功能、血清肝纖維化指標、肝臟硬度值、中醫(yī)肝郁脾虛癥候及不良反應。采用全自動生化分析儀（美國貝克曼AU680全自動生化分析儀，抽取患者晨起空腹靜脈血5ml）檢測丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、白蛋白（ALB）、血清總膽紅素（TBil）水平；采用Fibrotouch C型檢測儀（中國無錫海斯凱爾公司）檢測肝臟硬度值（LSM）。采用全自動化學發(fā)光分析儀（深圳新產業(yè)Maglumi4000pius全自動化學發(fā)光分析儀，抽取患者晨起空腹靜脈血5mL）通過放射免疫測定法檢測血清透明質酸（HA）、Ⅳ型膠原（Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（PCⅢ）、層黏蛋白（LN）等指標。中醫(yī)證候積分的主要觀察指標為倦怠乏力、脅肋脹痛、噯氣不適、納呆食少等自覺癥狀，評分按照無、輕、中、重四個分級分別計為0、2、4、6分，分值越高表示癥狀越嚴重。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行統(tǒng)計學分析，計數資料采用χ2檢驗，計量資料行t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后肝功能指標及肝臟硬度比較與治療前比較，兩組治療后肝臟硬度均改善（P<0.05）；治療后，兩組患者HBV-DNA、肝功（ALB、ALT、TBIL）差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后肝功能指標及肝臟硬度比較（±s）

表1 兩組患者治療前后肝功能指標及肝臟硬度比較（±s）

注：同組治療前后比較，★P<0.05

組別觀察組對照組治療前治療后治療前治療后n 35 34 35 35 HBV-DNA（Kpa）＜100＜100＜100＜100肝臟硬度（μmol/L）13.6±3.7 9.2±2.4★12.3±3.1 11.3±2.1★總膽紅素（U/L）24.6±3.7 27.2±2.2 26.2±3.1 25.2±1.1 ALT 34.1±13.2 35.1±12.8 32.5±12.8 36.5±10.2白蛋白（g/L）45.1±4.4 42.1±3.7 43.9±4.2 39.9±2.2

2.2 兩組患者治療前后肝纖維化四項指標比較 治療后，觀察組與對照組肝纖維化四項數值均較治療前下降，且觀察組HA、LA、PCⅢ優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后肝纖維化四項指標比較（±s）

表2 兩組患者治療前后肝纖維化四項指標比較（±s）

注：組內治療前后比較，★P<0.05；組間治療后比較，☆P<0.05

組別觀察組對照組治療前治療后治療前治療后n 35 34 35 35 HA（ng/mL）213.6±45.3 137.0±21.4★☆209.3±35.3 199.1±32.5★LN（g/L）160.0±51.4 115.8±32★☆155.9±52.1 136.9±30.2★PCⅢ（mg/mL） Ⅳ-C（g/L）261.1±33.2 70.1±12.4 167.3±12.9★☆ 58.4±10.3 269.6±29.1 72.1±11.4 241.6±11.3★ 54.8±9.7

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較 治療后，兩組患者在脅肋脹痛、乏力、納差、噯氣等方面均得到改善，且觀察組優(yōu)于對照組。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較（±s）

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較（±s）

注：組內治療前后比較，▲P<0.05；組間治療后比較，△P<0.05

項目 觀察組（n=34） 對照組（n=35）治療前 治療后 治療前 治療后脅肋脹痛 4.18±1.03 1.11±1.02▲ 4.10±1.03 2.33±0.73▲△倦怠乏力 1.50±0.55 0.20±0.47▲ 1.50±0.69 0.65±0.58▲△納呆食少 1.38±0.89 0.56±0.60▲ 1.30±0.76 0.90±0.64▲△噯氣不適 3.57±1.27 1.46±1.09▲ 3.67±1.58 1.69±1.09▲△

2.4 兩組患者不良反應發(fā)生情況 治療期間兩組患者均未出現不良事件。

3 討論

肝纖維化是肝臟對慢性損傷的病理性修復反應，是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展過程中的關鍵步驟。臨床上引起肝纖維化的常見原因有病毒性肝炎、自身免疫性肝病、脂肪性肝病、酒精性肝病、膽汁淤積等。肝臟在受到長期受到病毒、酒精、藥物等多種因素的損害，形成大量瘢痕組織導致肝纖維化的形成。隨著病情的進展，肝臟結構、形態(tài)的改變，肝功能受損出現肝硬化及各種并發(fā)癥。肝纖維化形成過程中，肝臟細胞外基質成分、數量發(fā)生顯著改變，表現在間隙膠原（Ⅰ和Ⅲ型）取代了正常內皮下狄氏間隙基質中的低密度Ⅳ型膠原。

肝纖維化經治療在組織學上是可逆的，目前治療重點基于纖維化形成及溶解途徑，包括治療原發(fā)病直接減低肝星狀細胞活化水平，中和增殖性、成纖維性，或誘導肝星狀細胞的凋亡。此外中醫(yī)藥治療肝纖維化也發(fā)揮著越來越重要的作用。本研究結果顯示，在基礎治療的基礎上聯(lián)合口服自擬疏肝化纖湯治療后肝纖維化四項指標均較治療前下降，提示在中醫(yī)藥治療及干預下可有效阻止病情進展。

肝纖維化肝郁脾虛證屬肝纖維化早期。肝病日久，一方面氣機不暢、血瘀不行，一方面脾虛失運，津液不化，脾氣虛弱，水谷精微無以運化，失于疏泄，陰血不生，難養(yǎng)人體而五臟六腑氣血陰陽俱虛。正虛邪戀，加之瘀血、痰濕日益膠固，最終形成痞塊積聚。邪氣入侵，肝病日久致使肝氣虛弱、肝氣郁滯，容易出現脾運不健、氣機阻滯，進而影響肝的疏泄，導致肝郁脾虛，氣行不暢，則血停為癖，病久入絡。故肝纖維化早期應注重肝臟本身生理功能，合理的調整機體的陰陽動靜，失衡傾向，體現“以人為本”“治病求本”的治療原則，以實踐中醫(yī)“治未病”的思想。對于乙肝相關肝纖維化患者應早發(fā)現、早干預，靈活辨證用藥，抑制并阻止肝纖維化的進展。

疏肝化纖湯為現代組方，組方中包含了柴胡、郁金、丹參、鱉甲、黃芪、當歸、白術、豬苓、甘草等多種中藥，方中柴胡疏、郁金肝理氣、丹參和鱉甲，活血化瘀，軟肝散結；黃芪益氣疏導氣機運行，當歸補血、活血。白術、豬苓健脾利濕，炙甘草調諸藥之功效。共奏調疏肝理氣健脾活血之功。本研究結果顯示，疏肝化纖湯能顯著改善乙肝相關肝纖維化肝郁脾虛證患者的肝纖維化四項水平及肝臟硬度值，可有效抑制、阻止肝纖維化的進展，相對單純保肝、抗病毒治療的患者臨床療效更佳，預后更為穩(wěn)定，值得臨床推廣應用。