溫曉雪，李 曼，項麗萍，許佳蘭，沈 霞，俞新燕

[中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院(浙江省腫瘤醫(yī)院)/中國科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與腫瘤研究所化療科，杭州 310022]

奧沙利鉑作為第3代鉑類在胃腸道腫瘤的化療方案中使用廣泛，治療時間一般為2～3個月[1]；盡管療效顯著，但最令人困擾的不良反應(yīng)為周圍神經(jīng)毒性，發(fā)生率最高達(dá)90.5%，患者觸覺、書寫、行走等日常行為能力均會被限制，還會使其精神低迷，情緒不佳，睡眠和飲食不良，最終降低治療依從性[2-4]。中醫(yī)作為我國傳統(tǒng)的、獨特的、優(yōu)勢的衛(wèi)生資源，其適宜技術(shù)具有“簡、便、效、廉”等特點，在經(jīng)濟(jì)、社會發(fā)展中發(fā)揮著日益重要的作用[5]。現(xiàn)有研究多集中于患者化療期奧沙利鉑誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)毒性(oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity，OIPN)的發(fā)生情況、影響因素、干預(yù)措施等[6-7]，鮮有觀察整個周期治療結(jié)束后OIPN對患者的長遠(yuǎn)影響。本研究采用前瞻性隨機(jī)對照實驗的設(shè)計，用經(jīng)絡(luò)拍打聯(lián)合中藥熏洗對奧沙利鉑化療期患者進(jìn)行預(yù)防干預(yù)，延長觀察期至治療后6個月，探討了OIPN長遠(yuǎn)的變化情況和對患者生活質(zhì)量的影響，旨在為臨床OIPN的管理提供借鑒和參考。

1 資料與方法

1.1研究對象

采用方便抽樣方法選取2018年1月至2020年6月本院收治的208例行奧沙利鉑化療患者作為研究對象。研究為前瞻性完全隨機(jī)對照-單盲的試驗設(shè)計，依完全隨機(jī)數(shù)字表分為試驗組和對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)確診為腫瘤患者；(2)首次行化療，且方案中含奧沙利鉑者；(3)治療前周圍神經(jīng)感知覺、溫度覺等均正常；(4)對本研究知情并同意參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究未結(jié)束前接受其他引起神經(jīng)毒性的抗腫瘤治療；(2)合并糖尿病等影響研究觀察疾病者；(3)患有精神疾病、認(rèn)知功能障礙等無法有效自我評估者；(4)有藥物過敏史，且已存在四肢皮膚破損者；(5)參與臨床試驗者。終止標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療周期結(jié)束未能完成整個隨訪者；(2)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)需停止中醫(yī)干預(yù)者。本研究已獲醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1干預(yù)策略

研究開展前首先成立研究小組，針對OIPN的現(xiàn)有干預(yù)策略進(jìn)行整合、梳理，制訂新的健康教育手冊；并制訂統(tǒng)一的宣教策略、規(guī)范的隨訪標(biāo)準(zhǔn)；并對研究開展場所的臨床人員進(jìn)行統(tǒng)一的培訓(xùn)，考核合格者方能參與研究。

對照組實施常規(guī)干預(yù)措施，即患者在院期間采用新制定的健康教育手冊對其及家屬進(jìn)行OIPN預(yù)防宣教，內(nèi)容包括OIPN的定義、機(jī)制、癥狀、功能鍛煉、飲食調(diào)理、居家自我護(hù)理對策(以保暖、避免冷刺激為主)、癥狀自我評價方法等內(nèi)容。

試驗組在常規(guī)干預(yù)方法上增加經(jīng)絡(luò)拍打聯(lián)合中藥熏洗。由中醫(yī)師開具普適的中藥熏洗方劑和經(jīng)絡(luò)拍打方案。將人體經(jīng)絡(luò)圖、定位、操作、注意事項等增加在患者的健康宣教手冊中，由責(zé)任護(hù)士進(jìn)行健康宣教。具體干預(yù)內(nèi)容：(1)經(jīng)絡(luò)拍打，手法為手掌呈空心，亦可借用按摩錘或拍打棒進(jìn)行拍打；部位在大腿內(nèi)側(cè)腎經(jīng)、脾經(jīng)、肝經(jīng)，以及大腿外側(cè)的膽經(jīng)、膀胱經(jīng)、胃經(jīng)等；時間在整個化療間歇期每天1次，每次30 min；要求節(jié)奏急緩適中，速度均勻，輕重以適度為宜。(2)中藥熏洗，采用開具的奧沙利鉑熏洗方，含生黃芪、當(dāng)歸、川穹、赤芍、紅花、絲瓜絡(luò)、淡附片等，將煎好的中藥每次2包放入盆中，加沸水1.7～1.8 L，依次暴露雙上肢和雙下肢，先進(jìn)行熏蒸，帶溫度降至40 ℃時可將四肢浸泡清洗，每次20～30 min，每天1次，化療當(dāng)天開始，每周期干預(yù)7 d。

1.2.2觀察指標(biāo)

研究時限：整個化療周期結(jié)束至化療后6個月?；诨颊咦晕医Y(jié)局報告理論，采用信息化管理模式，運(yùn)用微信小程序調(diào)查患者隨訪期OIPN程度和生活質(zhì)量。

1.2.2.1神經(jīng)毒性患者自訴問卷(patient neurotoxicity questionnare，PNQ)

PNQ由Cavaletti等研制，國外已廣泛運(yùn)用，國內(nèi)學(xué)者漢化后量表內(nèi)容效度為0.81。其是依據(jù)患者自述癥狀評估周圍神經(jīng)毒性和嚴(yán)重程度，包括奧沙利鉑專用版和紫杉醇、順鉑、卡鉑專用版。該量表的奧沙利鉑專用版分兩部分：第一部分包含2個條目分別評估感覺神經(jīng)損傷和運(yùn)動神經(jīng)損傷發(fā)生率及嚴(yán)重程度；第二部分由D、E級周圍神經(jīng)毒性患者選擇受影響的日常活動項目[8-9]。

1.2.2.2化療藥物周圍神經(jīng)毒性患者生活受限程度(EORTC QLQ-CIPN 20)

EORTC QLQ-CIPN 20由荷蘭學(xué)者Postma經(jīng)歐洲腫瘤治療與研究組織授權(quán)在癌癥患者生活質(zhì)量測定量表(E0RTC QLQ-C30)基礎(chǔ)上研制而成，依據(jù)患者自述來測量由化療致周圍神經(jīng)毒性癥狀的患者生活受限程度[10]。該量表主要包括感覺神經(jīng)、運(yùn)動神經(jīng)和自主神經(jīng)損傷后癥狀表現(xiàn)及對生活的影響，共20個條目，每個條目分為4個等級，依次表示無(1分)、偶爾(2分)、經(jīng)常(3分)、非常頻繁(4分)。得分越高表示生活質(zhì)量越差。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1一般資料

208例患者中因奧沙利鉑急性神經(jīng)毒性反應(yīng)(喉痙攣)停用3例，在本院治療未完成全周期化療且奧沙利鉑使用不足1個月者2例，中途退出研究1例，死亡2例，最終納入200例，隨訪有效率為96.15%。兩組患者年齡、性別、診斷、病理分期等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2PNQ發(fā)生情況

化療結(jié)束后6個月兩組患者PNQ分級情況均改善，且兩組患者每個隨訪時間點PNQ分級比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，試驗組患者改善程度均優(yōu)于對照組，見表2。

表2 兩組患者PNQ分級比較(n=100)

2.3生活質(zhì)量

兩組患者治療后生活質(zhì)量得分均呈下降趨勢，隨著化療結(jié)束后時間地延續(xù)生活質(zhì)量逐步改善，且兩組患者在各個隨訪點的生活質(zhì)量比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，干預(yù)措施有助于患者生活質(zhì)量提前改善(化療結(jié)束第3個月)，恢復(fù)時間早于對照組(化療結(jié)束第5個月)，見表3。

表3 兩組患者治療后生活質(zhì)量比較分)

3 討 論

3.1經(jīng)絡(luò)拍打聯(lián)合中藥熏洗對OIPN的深遠(yuǎn)意義

WHO國際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年我國新發(fā)癌癥人數(shù)與死亡人數(shù)均位居全球第一，胃腸道腫瘤發(fā)病率和病死率分別為34.4%、39.0%，在發(fā)病數(shù)前十的腫瘤中結(jié)腸癌、胃癌排名分別為第二、三[11]。而在胃腸道腫瘤的治療方案中CapeOx、Folfox等均涉及奧沙利鉑，其最易引發(fā)周圍神經(jīng)毒性反應(yīng)，分為急性和慢性兩類，尤其是后者，即使治療結(jié)束后仍可遷延數(shù)月，長久影響患者感知覺[12]。

本研究對奧沙利鉑治療后的患者進(jìn)行了6個月的長序觀察發(fā)現(xiàn)，OIPN仍然存在，其嚴(yán)重程度逐步緩解，隨著時間推移，0級患者逐步增加，Ⅰ、Ⅱ級患者不斷減少。經(jīng)過化療期間經(jīng)絡(luò)拍打聯(lián)合中藥熏洗的中醫(yī)干預(yù)方案，依據(jù)PNQ評估結(jié)果，試驗組患者治療后2個月的分級均降至0級，而對照組直至治療后6個月仍有部分患者表現(xiàn)為Ⅰ級(28.0%)和Ⅱ級(11.0%)。由此可見，奧沙利鉑化療期指導(dǎo)患者堅持經(jīng)絡(luò)拍打聯(lián)合中藥熏洗的治療對于OIPN具有一定的預(yù)防效果，且可以減輕周圍神經(jīng)毒性的嚴(yán)重程度。

因為OIPN在我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)稱為“血痹”，可通過活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)之法緩解神經(jīng)受損癥狀，中藥熏洗可選用溫陽散寒、行氣活血、舒經(jīng)通絡(luò)的藥草方劑，通過熏洗產(chǎn)生蒸汽，將熱和藥物同時作用于體表，疏通腠理、促皮吸收，可改善微循環(huán)、營養(yǎng)外周神經(jīng)，從而減輕OIPN；經(jīng)絡(luò)是“人之所以生，病之所以成，人之所以治，病之所以起”的根本，經(jīng)絡(luò)拍打是一種整體療法，可疏通全身、調(diào)節(jié)氣血平衡，促進(jìn)循環(huán)，扶正祛邪，二者協(xié)同，均對緩解OIPN有益[13-14]。

3.2經(jīng)絡(luò)拍打聯(lián)合中藥熏洗對奧沙利鉑化療患者生活質(zhì)量的長遠(yuǎn)影響

本研究進(jìn)一步收集的兩組患者生活質(zhì)量數(shù)據(jù)顯示，治療結(jié)束后周圍神經(jīng)毒性對患者生活質(zhì)量影響較小，多為感知覺異常，精細(xì)活動較少，兩組患者均未發(fā)生痙攣、功能障礙等現(xiàn)象；隨著時間的變化，這些現(xiàn)象會逐步改善，試驗組患者治療后1個月生活質(zhì)量高于對照組，可能是因為化療期間進(jìn)行中醫(yī)聯(lián)合干預(yù)的療效顯著，使得在治療結(jié)束初期奧沙利鉑的累積劑量對患者影響程度減弱；隨著時限拉長，兩組患者生活質(zhì)量過度至正常，試驗組(治療后3個月)早于對照組(治療后5個月)。證明了經(jīng)絡(luò)拍打聯(lián)合中藥熏洗可以有效改善OIPN，并且縮短影響期。

綜上所述，OIPN與藥物劑量的累積相關(guān)，化療期即采取經(jīng)絡(luò)拍打結(jié)合中醫(yī)熏洗的防治之法，療效可延續(xù)至治療結(jié)束，減輕嚴(yán)重程度，縮短影響進(jìn)程，有效提高患者生活質(zhì)量。且這一干預(yù)策略可提早3個月緩解患者感知覺異常，盡早回歸生活。然而本研究仍存在一些不足，盡管基線一致，但未分析兩組患者奧沙利鉑的化療劑量；同時也未探討基礎(chǔ)疾病引發(fā)的周圍神經(jīng)感知覺異常；而且使用左氧氟沙星、卡培他濱等也會引發(fā)手足綜合征[15]。因此，后續(xù)研究在設(shè)計階段尚需更全面、更嚴(yán)謹(jǐn)。