李加兵,楊 雷,何瑞寶,劉 川,湯召兵

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科 400016)

膀胱癌是全球第十大常見(jiàn)癌癥，占所有癌癥的3%，尤其是發(fā)生在高收入國(guó)家[1-4]。在新增病例中，大約75%是非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌(NMIBC)，包括Ta期、T1期和原位癌(CIS)。從解剖學(xué)上講，膀胱是一個(gè)中空的器官，膀胱不同區(qū)域的結(jié)構(gòu)、微血管存在較大的差異。此前一些研究表明膀胱腫瘤位置可能與膀胱癌預(yù)后相關(guān)，尤其是膀胱頸三角區(qū)受累[5-7]。然而，這些研究結(jié)果相互產(chǎn)生了矛盾，并且受到小樣本量、隊(duì)列異質(zhì)性的限制。為了更好地了解腫瘤位置與膀胱癌預(yù)后的相關(guān)性，本研究分析了腫瘤不同位置對(duì)初發(fā)NMIBC術(shù)后進(jìn)展的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象

選取2013年1月至2020年12月本院收治的402例NMIBC患者作為研究對(duì)象。所有患者均行經(jīng)尿道膀胱腫瘤等離子電切術(shù)(PKRBT)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次診斷為膀胱癌，既往無(wú)膀胱手術(shù)病史；(2)術(shù)后病理診斷為pTa/pT1尿路上皮癌；(3)臨床、病理、隨訪資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)膀胱非尿路上皮腫瘤和CIS患者；(2)腫瘤位于后尿道前列腺部位或位置未知者；(3)同時(shí)合并其他類(lèi)型腫瘤；(4)臨床資料不完整者。

1.2方法

1.2.1資料收集

收集402例患者的臨床病理資料，包括性別、年齡、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史、腎功能情況、腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤位置、術(shù)后病理分期、組織學(xué)分級(jí)、是否接受灌注治療、二次電切情況等。腫瘤分期按照國(guó)際抗癌聯(lián)盟2017年第8版TNM分期法；組織學(xué)分級(jí)根據(jù)WHO 2004年膀胱癌分級(jí)系統(tǒng)。腫瘤位置根據(jù)ICD-O-3腫瘤編碼系統(tǒng)劃分為側(cè)壁、后壁、前壁、三角區(qū)、頂部、輸尿管口和膀胱頸，具體位置由進(jìn)行PKRBT的泌尿外科醫(yī)師確定。位于輸尿管口周?chē)? cm內(nèi)的腫瘤定義為輸尿管口腫瘤。三角區(qū)腫瘤定義為膀胱底內(nèi)面、位于兩側(cè)輸尿管口與尿道內(nèi)口之間腫瘤。位于膀胱頸附近、距內(nèi)尿道口約1 cm的腫瘤定義為膀胱頸腫瘤。如果腫瘤為多發(fā)則記錄最大腫瘤的位置。如果腫瘤范圍超過(guò)一個(gè)指定的位置則記錄腫瘤大部分所占的位置。

1.2.2治療及隨訪

一般來(lái)說(shuō)，建議中高危患者術(shù)后常規(guī)行膀胱灌注治療。中危患者行吉西他濱灌注治療，前8周每周灌注1次，然后每月1次灌注10次，共18次。高?；颊呓ㄗh灌注卡介苗，前6周每周1次誘導(dǎo)灌注，再每2周1次灌注3次，然后每月1次灌注10次，共19次。對(duì)于以下情況則建議術(shù)后2～6周行二次電切：(1)首次切除不充分；(2)術(shù)后病檢無(wú)肌層組織，TaG1腫瘤除外；(3)pT1期腫瘤；(4)高級(jí)別腫瘤。所有患者術(shù)后隨訪前2年每3個(gè)月行1次尿細(xì)胞學(xué)檢查和膀胱鏡檢查，第3年每6個(gè)月復(fù)查1次，第5年每年復(fù)查1次。以術(shù)后腫瘤進(jìn)展為研究終點(diǎn)，腫瘤進(jìn)展定義為腫瘤危險(xiǎn)度升級(jí)，包括單發(fā)至多發(fā)，分期或分級(jí)的進(jìn)展。402例患者隨訪時(shí)間35(18，55)個(gè)月。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1一般資料

402例患者中，男317例(78.9%)，女85例(21.1%)。中位年齡65歲。單發(fā)292例(72.6%)，多發(fā)(≥2個(gè)部位)110例(27.4%)。腫瘤位置以側(cè)壁最多見(jiàn)[142例(35.3%)]，前壁最少[16例(4.0%)]。所有術(shù)后標(biāo)本均由高年資的病理醫(yī)師診斷，pTa 219例(54.5%)，pT1 183例(45.5%)。低度惡性潛能尿路上皮乳頭狀腫瘤(PUNLMP)27例(6.7%)，低級(jí)別尿路上皮癌253例(62.9%)，高級(jí)別尿路上皮癌122例(30.4%)。365例(90.8%)患者術(shù)后接受了膀胱灌注治療。110例(27.4%)患者接受了二次電切，見(jiàn)表1。

表1 一般資料(n=402)

續(xù)表1 一般資料(n=402)

2.2腫瘤位置與病理分期的相關(guān)性

三角區(qū)腫瘤pT1期患者顯著高于其他部位(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 pTa與pT1期患者膀胱腫瘤位置比較及l(fā)ogistic回歸模型分析[n(%)]

2.3單因素分析

腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤位置、T分期、病理分級(jí)、灌注治療與進(jìn)展顯著相關(guān)(P<0.05)，而性別、年齡、吸煙史、BMI、高血壓、糖尿病、腎功能和二次電切情況與進(jìn)展無(wú)關(guān)，見(jiàn)表3。

表3 單因素分析(n=402)

2.4多因素Cox回歸模型分析

膀胱頸腫瘤、三角區(qū)腫瘤、T分期、病理分級(jí)為患者術(shù)后進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[危害比(HR)=4.508、3.688、2.372、5.171，P=0.001、0.002、0.005、0.011]，見(jiàn)表4。

表4 多因素COX回歸模型分析(n=402)

續(xù)表4 多因素COX回歸模型分析(n=402)

2.5生存分析

402例患者隨訪中出現(xiàn)進(jìn)展60例(14.9%)。進(jìn)展時(shí)間18(8.0，35.8個(gè)月)，1、5年的總進(jìn)展率分別為5.8%和13.7%。在35例膀胱頸患者中出現(xiàn)進(jìn)展11例(31.4%)，61例三角區(qū)患者中出現(xiàn)進(jìn)展17例(27.9%)。膀胱頸和三角區(qū)腫瘤患者3、5年的無(wú)進(jìn)展生存率分別為80.4%、70.0%和76.8%、65.6%，而其他部位腫瘤的患者3、5年P(guān)FS率分別為89.0%和85.3%(P<0.05)。

3 討 論

在中國(guó)，膀胱癌是泌尿生殖系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，NMIBC是其最常見(jiàn)的類(lèi)型。雖然NMIBC患者總體存活率較高，但一旦進(jìn)展到T2期及以上則需要行膀胱根治性切除術(shù)或者聯(lián)合其他治療方案，對(duì)患者的生活質(zhì)量有長(zhǎng)期的影響，尤其是對(duì)年老體弱患者的總體生存率產(chǎn)生不利影響。有研究表明，膀胱癌從診斷至患者死亡的成本是所有癌癥中最高的，這極大地提高了腫瘤學(xué)的醫(yī)療成本，加重了社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)[8-9]。

大量研究表明，腫瘤分期和分級(jí)是臨床醫(yī)師用于確定膀胱癌患者預(yù)后不良的最重要因素[10-13]。然而，膀胱內(nèi)腫瘤位置往往是被忽視的一個(gè)因素。膀胱內(nèi)不同位置腫瘤預(yù)后可能存在差異。WEINER等[14]發(fā)現(xiàn)膀胱頸、三角區(qū)腫瘤與根治性膀胱切除術(shù)(RC)時(shí)pN+概率增加有關(guān)，頂部腫瘤則與更高的病理分期(pT3～4)相關(guān)。VUKOMANOVIC等[15]認(rèn)為膀胱頸腫瘤是接受卡介苗治療的NMIBC患者腫瘤復(fù)發(fā)的重要不良預(yù)后因素[15]。一項(xiàng)對(duì)235例因膀胱癌行RC患者的研究發(fā)現(xiàn)膀胱頸、三角區(qū)腫瘤更可能伴有前列腺尿路上皮癌[16]。MAY等[17]前瞻性研究了148例淋巴結(jié)陽(yáng)性的膀胱癌患者發(fā)現(xiàn)側(cè)壁腫瘤同側(cè)淋巴結(jié)陽(yáng)性率更高。PALOU等[18]研究了與上尿路腫瘤(UUTT)相關(guān)的NMIBC的特征發(fā)現(xiàn)三角區(qū)腫瘤與UUTT顯著相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，初發(fā)NMIBC最常發(fā)生在側(cè)壁，占35.3%，與SAMODAI等[19]研究結(jié)果一致。然而，STEWART等[20]認(rèn)為初發(fā)NMIBC在輸尿管口更多見(jiàn)，輸尿管口周?chē)鷧^(qū)域的胸苷酸激酶活性較低，這種酶與DNA合成和修復(fù)密切相關(guān)，其作用減弱導(dǎo)致輸尿管口附近黏膜對(duì)致癌物的易感性增加。本研究分析對(duì)比了膀胱不同位置腫瘤的病理分期發(fā)現(xiàn)三角區(qū)腫瘤pT1期占比更高，這是此前的研究中沒(méi)有報(bào)道過(guò)的?？赡艿脑蚴前螂兹菂^(qū)比其他區(qū)域更平坦，三角區(qū)的固有層非常薄，固有肌層非?？拷つ?，腫瘤細(xì)胞更易侵及肌層[21]。本研究單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、腫瘤位置、T分期、病理分級(jí)、灌注治療均與術(shù)后進(jìn)展相關(guān)。在多因素Cox回歸模型中只有腫瘤位置、T分期和病理分級(jí)與術(shù)后進(jìn)展顯著相關(guān)。其中，膀胱頸、三角區(qū)腫瘤、pT1期和高級(jí)別是術(shù)后進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究生存分析也表明，相對(duì)其他部位，膀胱頸和三角區(qū)腫瘤的PFS明顯降低，與相關(guān)研究結(jié)果一致[5,22-23]。說(shuō)明膀胱頸和三角區(qū)腫瘤術(shù)后進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)更高，可能是由于經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除不完全或膀胱內(nèi)灌注藥物與膀胱黏膜接觸時(shí)間有差異所致[15,24]。此外，膀胱頸、三角區(qū)的淋巴管可直接進(jìn)入髂總淋巴結(jié)，而其他部位的淋巴管在進(jìn)入髂總淋巴結(jié)之前先引流至髂內(nèi)和髂外淋巴結(jié)，這可能使得膀胱頸、三角區(qū)腫瘤更早發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6]。這一點(diǎn)得到了臨床證實(shí)[14,25]。動(dòng)物研究表明膀胱三角區(qū)有密集的微血管供應(yīng)和淋巴引流網(wǎng)絡(luò)，腫瘤細(xì)胞更容易進(jìn)入血管淋巴通道[26]。越來(lái)越多的證據(jù)表明腫瘤干細(xì)胞參與了尿路上皮癌的復(fù)發(fā)和進(jìn)展[27]。尿路上皮干細(xì)胞在膀胱內(nèi)的確切位置尚未確定，但一項(xiàng)動(dòng)物研究表明大鼠膀胱尿路上皮干細(xì)胞并非均勻分布于整個(gè)膀胱，而是主要位于膀胱的尾部區(qū)域，即膀胱頸和三角區(qū)區(qū)域[28]。因此，膀胱頸、三角區(qū)腫瘤可能比其他部位含有更高比例的腫瘤干細(xì)胞。以上情況均可能促進(jìn)膀胱頸、三角區(qū)腫瘤進(jìn)展。

本研究仍存在一些局限性：(1)目前針對(duì)膀胱腫瘤位置仍缺乏明確的定義，可能造成腫瘤位置定義模糊。本研究排除了腫瘤位置未知和CIS患者，可能導(dǎo)致選擇性偏倚。(2)本研究可能缺乏潛在的獨(dú)立預(yù)后因素，如膀胱即刻灌注治療、卡介苗灌注、腫瘤復(fù)發(fā)情況等。(3)本研究是基于單一機(jī)構(gòu)數(shù)據(jù)進(jìn)行的回顧性研究，不同種族、地域、環(huán)境、飲食習(xí)慣的病例研究結(jié)果可能不同，高需要多中心大規(guī)模的前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證?？傊?，本研究表明了膀胱腫瘤位置是初發(fā)NMIBC患者PKRBT術(shù)后重要預(yù)后因素。與其他腫瘤部位相比，三角區(qū)腫瘤與更高的T分期相關(guān)。膀胱頸、三角區(qū)pT1期、高級(jí)別是術(shù)后進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，術(shù)前膀胱鏡檢明確腫瘤位置可進(jìn)一步指導(dǎo)臨床決策。