蔡 孟，俞 瑾，陳洪艷 雷曉峰

400117 重慶，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬婦女兒童醫(yī)院

椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛是臨床上廣泛應(yīng)用的一種安全、有效的鎮(zhèn)痛方式,但其存在絕對(duì)和相對(duì)的禁忌證，如脊柱畸形、凝血功能障礙、感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、孕產(chǎn)婦不能配合或者拒絕行椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛等[1]。對(duì)于合并上述禁忌證的產(chǎn)婦，近年來(lái)，靜脈分娩鎮(zhèn)痛被認(rèn)為是椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的有效替代方案，哌替啶和芬太尼是常見(jiàn)的靜脈分娩鎮(zhèn)痛藥物，但這些藥物可能引起產(chǎn)婦惡心、過(guò)度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等不良反應(yīng)[2]。 鹽酸瑞芬太尼是一種超短效μ受體激動(dòng)劑，起效快，消除快，不易蓄積，并且透過(guò)胎盤(pán)屏障后在胎兒體內(nèi)被迅速重新分配和消除，這些獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性決定了瑞芬太尼比較適合用于靜脈分娩鎮(zhèn)痛[3]。亦有研究證實(shí)瑞芬太尼相較于其他阿片類藥物可控性更強(qiáng)，靜脈分娩鎮(zhèn)痛效果更好[4-7]。然而瑞芬太尼靜脈分娩鎮(zhèn)痛在臨床上開(kāi)展較少，主要原因是既往研究缺乏高質(zhì)量的證據(jù)及對(duì)產(chǎn)婦和新生兒潛在呼吸抑制的擔(dān)憂[8]。因此，本研究將根據(jù)產(chǎn)婦在產(chǎn)程潛伏期和活躍期的不同產(chǎn)痛程度，適當(dāng)調(diào)整瑞芬太尼PCIA模式，旨在探討該方案的有效性、安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理號(hào)：2021-028)，經(jīng)中國(guó)臨床試驗(yàn)中心注冊(cè)(ChiCTR2100050247)，產(chǎn)婦簽署書(shū)面知情同意書(shū)。選擇2021年1月至2022年2月于重慶市婦幼保健院產(chǎn)房順產(chǎn)的產(chǎn)婦60例，年齡18～40歲，ASA Ⅰ～Ⅱ級(jí)，孕周37～42周，宮頸口擴(kuò)張>2指，頭先露。

納入標(biāo)準(zhǔn)：存在椎管內(nèi)穿刺禁忌證，如脊柱畸形、凝血功能障礙、感染、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、孕產(chǎn)婦不能配合或者拒絕行椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①任何原因的胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水糞染、胎盤(pán)異常、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、懷疑胎兒體重低于2000克；②已知對(duì)阿片類藥物過(guò)敏或超敏、懷疑阿片類藥物濫用成癮者、在研究前或研究中接受其他鎮(zhèn)痛藥。依據(jù)產(chǎn)婦自愿要求靜脈分娩鎮(zhèn)痛原則將產(chǎn)婦分為靜脈分娩鎮(zhèn)痛組(R組)和無(wú)鎮(zhèn)痛組(C組)，每組各30例。

1.2 靜脈分娩鎮(zhèn)痛方法

分娩鎮(zhèn)痛開(kāi)始前常規(guī)開(kāi)放靜脈通道，輸注復(fù)方電解質(zhì)液，鼻導(dǎo)管吸氧3 L/min，常規(guī)監(jiān)測(cè)血壓(BP)、心率(HR)、呼吸頻率(RR)、血氧飽和度(SpO2)并持續(xù)進(jìn)行電子胎心監(jiān)護(hù)。R組產(chǎn)婦經(jīng)靜脈連接電子鎮(zhèn)痛泵(ZZB-Ⅲ, 江蘇愛(ài)朋醫(yī)療科技, 中國(guó))泵注瑞芬太尼，鎮(zhèn)痛泵內(nèi)藥液配置：瑞芬太尼1 mg+生理鹽水(總量100 mL)。產(chǎn)程潛伏期：鎮(zhèn)痛泵背景劑量0.03 μg/(kg·min)，單次按壓劑量0.3 μg/kg，鎖定時(shí)間2 min；產(chǎn)程活躍期：鎮(zhèn)痛泵背景劑量0.05 μg/(kg·min)，單次按壓劑量0.4 μg/kg，鎖定時(shí)間2 min。囑咐產(chǎn)婦在子宮收縮開(kāi)始時(shí)按壓鎮(zhèn)痛泵按鈕，并且在第二產(chǎn)程停止使用該設(shè)備。潛伏期定義為宮頸口擴(kuò)張0～6 cm，而活躍期為宮頸口擴(kuò)張6 cm至完全擴(kuò)張[9]。R組均接受一對(duì)一的助產(chǎn)士監(jiān)護(hù)，同時(shí)產(chǎn)房備有氧氣面罩、喉鏡、氣管插管包等搶救設(shè)備。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 產(chǎn)婦相關(guān)指標(biāo) 鎮(zhèn)痛后每30 min記錄產(chǎn)婦數(shù)字評(píng)定量表(numerical rating scale, NRS)疼痛評(píng)分、Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分直至第一產(chǎn)程結(jié)束。產(chǎn)婦分娩后2 h內(nèi)完成鎮(zhèn)痛滿意度問(wèn)卷調(diào)查。NRS疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[10]：無(wú)疼痛(0)、輕度疼痛(1～3)、中度疼痛(4～6)、重度疼痛(7～10)。Ramsay評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[11]：1分，煩躁不安；2分，安靜合作；3分，輕度嗜睡但可喚醒；4分，睡眠狀態(tài)、能喚醒；5分，呼喚反應(yīng)遲鈍；6分，深睡狀態(tài)、呼喚不醒。產(chǎn)婦滿意度量表：0分，對(duì)本次生產(chǎn)過(guò)程感到沮喪，生理心理雙重疲勞；10分，對(duì)本次生產(chǎn)過(guò)程感覺(jué)較好，生理心理都很輕松。

1.3.2 胎兒及新生兒相關(guān)指標(biāo) 鎮(zhèn)痛期間持續(xù)監(jiān)測(cè)胎心，記錄：①是否發(fā)生胎兒窘迫、胎兒復(fù)蘇、納洛酮拮抗等情況；②新生兒娩出后1、5、10 min的Apgar評(píng)分和臍動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)。Apgar評(píng)分<8分定義為窒息[12]。胎兒窘迫包括胎心心動(dòng)過(guò)速、基線FHR變異性、無(wú)基線變異性的心動(dòng)過(guò)緩、胎兒刺激后無(wú)誘導(dǎo)加速、周期性或發(fā)作性減速[13]。

1.3.3 產(chǎn)婦不良反應(yīng) 記錄產(chǎn)婦低血壓、呼吸抑制、竇緩、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、皮膚瘙癢等發(fā)生情況。低血壓定義為無(wú)創(chuàng)平均動(dòng)脈壓降低20%。呼吸抑制定義為吸氧時(shí)SpO2<95%或呼吸頻率小于12次/min。竇緩定義為心率低于60次/min。

1.3.4 血漿前列腺素 E2(PGE2)含量測(cè)定 R組產(chǎn)婦于鎮(zhèn)痛前、鎮(zhèn)痛后1 h各抽取未輸液側(cè)肘靜脈血3 mL，用EDTA抗凝管收集后立即4 ℃、2 000 r/min離心10 min，取上清液于EP管中-80 ℃保存。采用武漢華美生物工程有限公司提供的PGE2酶聯(lián)免疫吸附分析試劑盒，嚴(yán)格按照試劑盒步驟采用ELISA法測(cè)定血漿中的PGE2濃度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組產(chǎn)婦一般資料

兩組產(chǎn)婦年齡、體重、身高、體重指數(shù)、孕周、第一產(chǎn)程持續(xù)時(shí)間、經(jīng)產(chǎn)婦率、多次妊娠率、催引產(chǎn)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩組產(chǎn)婦一般資料比較(n=30)

2.2 兩組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、滿意度評(píng)分比較

與C組比較，R組潛伏期、活躍期NRS平均疼痛評(píng)分和最低疼痛評(píng)分均顯著降低(P<0.05)。R組鎮(zhèn)靜評(píng)分、滿意度評(píng)分高于C組(P<0.05，表2)。

表2 兩組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、滿意度評(píng)分比較

2.3 兩組產(chǎn)婦不良反應(yīng)發(fā)生率比較

與C組比較，R組發(fā)生困倦11例(36.7%)、頭暈13例(43.3%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。其余不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 兩組產(chǎn)婦不良事件比較[n=30，例(%)]

2.4 R組產(chǎn)婦血漿PGE2濃度比較

R組產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛前、鎮(zhèn)痛后1 h血漿中PGE2濃度分別為(2.66±1.55)、(2.39±0.84)pg/mL，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.307)。

2.5 兩組胎兒及新生兒情況比較

兩組均無(wú)發(fā)生胎兒窘迫、新生兒均無(wú)呼吸抑制或需要納洛酮。兩組新生兒臍動(dòng)脈血?dú)夥治黾癆pgar評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表4 兩組胎兒及新生兒不良事件比較[n=30，例(%)]

3 討論

目前，硬膜外分娩鎮(zhèn)痛以其起效快，鎮(zhèn)痛效果確切，安全且可下床活動(dòng)等優(yōu)點(diǎn)廣泛用于臨床。WEIBEL等[14]系統(tǒng)回顧了10項(xiàng)關(guān)于瑞芬太尼靜脈分娩鎮(zhèn)痛與硬膜外鎮(zhèn)痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，認(rèn)為硬膜外鎮(zhèn)痛相較于瑞芬太尼能夠提供更加滿意的鎮(zhèn)痛效果，但是二者在產(chǎn)婦發(fā)生呼吸抑制、過(guò)度鎮(zhèn)靜、轉(zhuǎn)為剖宮產(chǎn)、新生兒 Apgar 評(píng)分等方面無(wú)明顯差異。因此，當(dāng)產(chǎn)婦具有硬膜外分娩鎮(zhèn)痛禁忌證時(shí)，瑞芬太尼靜脈分娩鎮(zhèn)痛就是一個(gè)良好的替代方案。因此，本研究旨在探討在產(chǎn)程的不同階段，與產(chǎn)痛程度比較匹配的靜脈鎮(zhèn)痛模式和劑量，而不是既往研究中的固定劑量鎮(zhèn)痛模式，從而在保證母嬰安全的前提下，盡可能實(shí)現(xiàn)分娩鎮(zhèn)痛效果最佳。

分娩痛是一種獨(dú)特的間歇性生理性疼痛，隨著產(chǎn)程進(jìn)展，疼痛的頻率和強(qiáng)度逐漸增加。臨產(chǎn)開(kāi)始時(shí)，宮縮持續(xù)約30 s,間隔5～6 min；當(dāng)進(jìn)入第1產(chǎn)程活躍期后， 宮縮持續(xù)時(shí)間可逐漸長(zhǎng)達(dá)1 min，間隔時(shí)間可縮短至1～2 min，宮腔壓力可增加至>100 mmHg[15]。與其他阿片類藥物相比，瑞芬太尼在40～60 s即可達(dá)到峰值，其藥物峰效應(yīng)可能與子宮收縮峰重合，從而及時(shí)緩解宮縮痛。DEVABHAKTHUNI[16]認(rèn)為大部分的研究表明瑞芬太尼不同的單次劑量都可以緩解分娩痛，固定劑量的瑞芬太尼有時(shí)達(dá)到了或者超過(guò)了產(chǎn)婦對(duì)疼痛的需求，增加了不良反應(yīng)。SHEN等[17]比較了瑞芬太尼PCA與持續(xù)輸注對(duì)產(chǎn)婦和新生兒的影響，結(jié)果表明，與持續(xù)輸注相比，瑞芬太尼PCA能提供更好的疼痛緩解。因此，本研究選擇了瑞芬太尼連續(xù)背景輸注，以提供恒定的基線鎮(zhèn)痛，在子宮開(kāi)始收縮時(shí)產(chǎn)婦按壓鎮(zhèn)痛泵按鈕進(jìn)行自控鎮(zhèn)痛。

既往研究中，瑞芬太尼單純背景輸注模式用于分娩鎮(zhèn)痛的劑量范圍是0.2～1 μg/(kg·min)，然而這些研究存在鎮(zhèn)痛不全、產(chǎn)婦缺氧、過(guò)度鎮(zhèn)靜 、皮膚瘙癢等副反應(yīng)[18-20]。王淼等[21]通過(guò)DIXON序貫法研究得出瑞芬太尼持續(xù)輸注劑量0.05 μg/(kg·min)較為合適。TVEIT等[18]把瑞芬太尼單次按壓劑量從0.15 μg/kg逐漸增加至0.7 μg/kg時(shí)，產(chǎn)婦得到充分的鎮(zhèn)痛，但是偶爾會(huì)出現(xiàn)呼吸抑制。參照既往研究，本研究單次負(fù)荷劑量未超過(guò)0.4 μg/kg，持續(xù)背景輸注劑量未超過(guò)0.05 μg/(kg·min)；參照產(chǎn)科鎮(zhèn)痛管理指南推薦[3]，單次按壓間隔時(shí)間設(shè)定為2 min。結(jié)果發(fā)現(xiàn)R組產(chǎn)婦在產(chǎn)程潛伏期平均分娩痛下降至3分左右；進(jìn)入活躍期后，由于宮縮強(qiáng)度及頻率的增加，產(chǎn)婦的平均分娩痛增加至5.7分左右，達(dá)到中等程度的鎮(zhèn)痛效果，考慮到瑞芬太尼用于分娩鎮(zhèn)痛的安全劑量為:單次按壓0.25～0.5 μg/kg、背景輸注0.025～0.05 μg/(kg·min)[22]，因此本研究未再加大劑量。R組在活躍期雖然鎮(zhèn)痛效果變差，但是滿意度仍高于無(wú)鎮(zhèn)痛組，與朱愛(ài)兵等[23]研究結(jié)果相似，表明安全且明顯降低分娩痛就已經(jīng)達(dá)到了產(chǎn)婦的期望值。

瑞芬太尼不良反應(yīng)的發(fā)生率和鎮(zhèn)痛方案有很大關(guān)系。研究認(rèn)為高劑量的脈沖和較短的鎖定時(shí)間間隔可以達(dá)到更好的鎮(zhèn)痛效果，但是會(huì)導(dǎo)致更多的竇緩、呼吸抑制等不良反應(yīng)[24]。本研究中的瑞芬太尼劑量已接近安全劑量的高限，但單次按壓劑量是以6 mL/min勻速給予，并非脈沖輸注，間隔時(shí)間2 min。因此，本研究的R組孕產(chǎn)婦在輕至中度疼痛的情況下，無(wú)呼吸抑制、缺氧、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等不適，其中43%左右的產(chǎn)婦鎮(zhèn)痛后逐漸感覺(jué)頭暈，繼而開(kāi)始嗜睡，但可喚醒，Ramsay鎮(zhèn)靜評(píng)分接近2分，安靜且合作。宮縮間歇期呼吸頻率輕度下降，但是沒(méi)有1例產(chǎn)婦發(fā)生SpO2<95%，與STOCKI等[25]研究一致，這可能與持續(xù)低流量吸氧有關(guān)。R組產(chǎn)婦有4例發(fā)生竇緩，考慮是活躍期時(shí)加大瑞芬太尼給藥劑量后血藥濃度峰值突然增加所致，這與BALKI等[6]研究一致，但是這4例竇緩持續(xù)時(shí)間均未超過(guò)30 s，且心率未低于50次/min，心率降低過(guò)程是短暫的，而且很容易通過(guò)調(diào)低劑量及外界刺激來(lái)糾正，考慮與采用恒速泵，而非脈沖泵有關(guān)。必須指出的是，進(jìn)行瑞芬太尼分娩鎮(zhèn)痛時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)，提供一對(duì)一監(jiān)護(hù)，并且實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)血氧飽和度以及常規(guī)吸氧。

瑞芬太尼分娩鎮(zhèn)痛另一個(gè)潛在的問(wèn)題是新生兒抑制。但是許多研究都指出瑞芬太尼在被迅速消除之前可以在胎兒體內(nèi)迅速代謝和重新分配，因此不會(huì)因?yàn)樗幬锏睦鄯e導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)重大的不良反應(yīng)[26]。本研究為確保胎兒娩出前，藥物已完全代謝，以免對(duì)新生兒造成不良影響，因此在第二產(chǎn)程停止用藥，結(jié)果提示兩組胎兒及新生兒Apgar評(píng)分、臍帶血?dú)夥治鰺o(wú)明顯異常，R組無(wú)發(fā)生新生兒復(fù)蘇、納洛酮拮抗的情況。

PGE2是前列素家族中致痛作用較強(qiáng)的疼痛因子，具有引起痛覺(jué)過(guò)敏、增加組胺和緩激肽等致痛因子的釋放、引發(fā)炎癥反應(yīng)的作用[27]。本研究中R組鎮(zhèn)痛后血漿PGE2濃度低于鎮(zhèn)痛前PGE2濃度，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本研究的局限性包括:①依據(jù)產(chǎn)婦自愿原則進(jìn)行分組，沒(méi)有做到完全隨機(jī)，結(jié)果可能存在偏倚。②產(chǎn)婦疼痛強(qiáng)度自我評(píng)估存在一定的個(gè)體客觀差異。

綜上所述，在保證產(chǎn)婦及胎兒、新生兒無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生的前提下，潛伏期采用瑞芬太尼0.3 μg/kg單次負(fù)荷+0.03 μg/(kg·min)持續(xù)背景輸注的鎮(zhèn)痛模式，能讓產(chǎn)婦達(dá)到輕度分娩痛；活躍期采用瑞芬太尼0.4 μg/kg單次負(fù)荷+0.05 μg/(kg·min)持續(xù)背景輸注的鎮(zhèn)痛模式，能讓產(chǎn)婦達(dá)到中度分娩痛，兩種鎮(zhèn)痛模式的單次負(fù)荷間隔時(shí)間均為2 min，且恒速給予。因此，在安全劑量范圍內(nèi)應(yīng)用瑞芬太尼分娩鎮(zhèn)痛，產(chǎn)程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)呼吸和循環(huán)功能，可作為椎管內(nèi)分娩鎮(zhèn)痛的替代方法。