劉 凡 李雙翼 郭 潔 時(shí)昭紅,

(1 湖北中醫(yī)藥大學(xué),武漢,430065; 2 湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬武漢市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,武漢,430030)

胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,GERD)是胃內(nèi)容物反流入食管引起的反流相關(guān)癥狀的消化系統(tǒng)常見疾病[1]。非糜爛性胃食管反流病(Non-erosive Reflux Disease,NERD)是GERD的一種重要分型,臨床表現(xiàn)為長期反流、燒心以及復(fù)雜的不典型癥狀和食管外癥狀,也被稱為內(nèi)鏡陰性反流病或癥狀性GERD[2]。目前GERD全球發(fā)病率為2.5%～51.2%[3],我國發(fā)病率為5%～10%,并呈逐年升高趨勢(shì)[4],而NERD約占GERD的70%[5],消耗大量醫(yī)療資源。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療NERD以藥物治療為主要方式,常用藥物包括質(zhì)子泵抑制劑(Proton Pump Inhibitor,PPI)、H2受體拮抗劑、抗酸劑、促動(dòng)力劑等[6-7]。其中PPI作為首選藥物,在臨床使用中尚存在部分患者療效不佳、治療后易復(fù)發(fā)、長期服用不良反應(yīng)等難題[8-10]。因此,尋找更有效、安全的治療方法是目前亟待解決的關(guān)鍵問題。而中醫(yī)藥以多途徑、多靶點(diǎn)作用為特色,多項(xiàng)研究表明中醫(yī)藥治療NERD具有療效顯著、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢(shì)[11-14]。因此,本研究運(yùn)用循證醫(yī)學(xué)方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)了中藥復(fù)方治療NERD的臨床有效性、安全性和穩(wěn)定性,在既往研究的基礎(chǔ)上,文獻(xiàn)有所更新,更注重客觀指標(biāo)的改善,以期獲得較高水平的證據(jù),為臨床用藥提供一定依據(jù)與參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索國家知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(Chinese Biomedicine,CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD)、PubMed、EMbase、Cochrane數(shù)據(jù)庫,以“非糜爛性胃食管反流病”“非糜爛性胃食管反流病”“中藥”“中草藥”“復(fù)方”“方劑”“湯劑”“隨機(jī)對(duì)照”“隨機(jī)”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“RCT”“NERD”“non-erosive reflux disease”“non-erosive esophageal reflux disease”“negative gastroesophageal reflux disease”“nonerosive reflux diseases”“nonerosive reflux disease”“nonerosive esophageal reflux disease”“Randomized Controlled Trial”“randomized”“randomized controlled clinical trial”“randomized clinical trial”“randomized-controlled trial”“random allocation”“Medicine,Chinese Traditional”“Traditional Chinese Medicine”“TCM”“Chinese herb”“Chinese crude drug”“granule”“decoction”等為關(guān)鍵詞、主題詞或自由詞進(jìn)行檢索,檢索時(shí)間范圍為建庫至2022年4月。由2名研究者獨(dú)立檢索并合議,若有異議者,與第三方討論解決。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的國際循證醫(yī)學(xué)工作手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn),制定中藥復(fù)方治療NERD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomized Controlled Trials,RCT)的納入排除標(biāo)準(zhǔn)。1)研究類型:有具體隨機(jī)方法的RCT,不論是否使用盲法;2)研究對(duì)象:年齡在18～70歲之間的符合明確診斷標(biāo)準(zhǔn)的NERD患者,研究總例數(shù)大于30例,且2組治療前的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;3)干預(yù)措施:觀察組采用中藥復(fù)方治療,對(duì)照組采用安慰劑、抑酸藥、促動(dòng)力藥等單獨(dú)使用或聯(lián)用;4)結(jié)局指標(biāo):以總有效率為作為主要療效指標(biāo);5)可獲取全文及數(shù)據(jù)的研究;6)如同一作者有2篇及以上研究的研究資料和干預(yù)方案相同,只納入1篇研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)無具體隨機(jī)化方法的研究;2)觀察組采用中西醫(yī)結(jié)合治療或中藥結(jié)合中醫(yī)外治療法;3)對(duì)照組接受中藥、外治等中醫(yī)治療;4)未報(bào)道總有效率的研究;5)未提供治療前的基線資料或數(shù)據(jù)不完整;6)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、綜述、病例報(bào)道、理論探討、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)等類型的文獻(xiàn);7)合并有嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病及可致胃腸道癥狀的其他全身性疾病患者、精神疾病患者的研究;8)非中藥的研究,如蒙醫(yī)、藏醫(yī)、苗醫(yī)等少數(shù)民族醫(yī)藥。

1.4 資料提取 篩選出納入文獻(xiàn)后,分別從每篇文獻(xiàn)中提取以下信息:發(fā)表數(shù)據(jù)(作者、發(fā)表年份)、隨機(jī)方法、基線資料(性別占比、年齡、病程)、樣本量(觀察組與對(duì)照組)、干預(yù)措施(中藥復(fù)方名、西藥名)、治療療程、結(jié)局指標(biāo),并進(jìn)行整理分析。采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具和改良Jadad評(píng)分量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具包括:隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏(選擇偏倚)、對(duì)受試者和干預(yù)提供者施盲(實(shí)施偏倚)、對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者施盲(測量偏倚)、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整(失訪偏倚)、選擇性報(bào)告(報(bào)告偏倚)以及其他偏倚等方面;改良Jadad量表使用改良Jadad計(jì)分法,按文獻(xiàn)隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法及有否描述研究參與者撤出或退出詳情等評(píng)分,總分4～7分為高質(zhì)量研究,1～3分為低質(zhì)量研究,可除去質(zhì)素較低的試驗(yàn)文獻(xiàn),以確保Meta分析的質(zhì)量。為確保篩選過程可靠性,避免主觀偏見,文獻(xiàn)篩選和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名研究者獨(dú)立完成、核對(duì),如篩選過程中出現(xiàn)分歧,通過協(xié)商解決,存在差異時(shí)由第三方?jīng)Q定。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Review Manager 5.3和Stata SE 12.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)算效應(yīng)量時(shí),計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和95%置信區(qū)間(95%CI);計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)和95%CI。同時(shí),采用I2檢驗(yàn)各研究間的異質(zhì)性,以P<0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn),即P≥0.1,I2≤50%時(shí),提示各研究間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,認(rèn)為不存在明顯異質(zhì)性,選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析;當(dāng)P<0.1,I2>50%時(shí),提示各研究間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,存在異質(zhì)性,選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚分析并繪制漏斗圖,根據(jù)漏斗圖對(duì)稱性及偏倚檢驗(yàn)以明確納入研究是否存在發(fā)表偏倚,若存在偏倚,可采用剪補(bǔ)法對(duì)漏斗圖進(jìn)行處理,明確消除發(fā)表偏倚還需納入的研究。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 檢索共得到中藥復(fù)方治療NERD相關(guān)文獻(xiàn)312篇,排除重復(fù)文獻(xiàn)113篇,排除系統(tǒng)評(píng)價(jià)、綜述、評(píng)論、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、理論探討等文獻(xiàn)20篇,初篩得到文獻(xiàn)179篇,按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)等要求瀏覽全文后最終納入17篇文獻(xiàn)[15-31]。未檢索到未發(fā)表的研究。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究基本特征 本研究共納入17項(xiàng)RCT,共計(jì)1 630例NERD病例。17項(xiàng)研究中,單項(xiàng)研究樣本量最大為160例,最小為46例,平均為96例。所有研究均報(bào)告了患者的年齡與病程均數(shù)或中位數(shù);性別分布方面,共納入男796例,女834例;所有研究基線資料均具有可比性。干預(yù)方法上,觀察組均采用中藥復(fù)方治療,方劑來源上包括經(jīng)方加減(如半夏瀉心湯加減[21,26])、自擬經(jīng)驗(yàn)方(如疏肝健脾方[19]),劑型包括湯劑(如半夏厚樸湯加味[25])、顆粒劑(如通降顆粒[29])等;對(duì)照組均采用西藥治療,藥物選用PPI和促動(dòng)力劑2類(如雷貝拉唑鈉腸溶膠囊[25,27,30]、埃索美拉唑腸溶片[15,23]、枸櫞酸莫沙必利片[23-24,29]等)。所有研究中,對(duì)照組西藥單用的文獻(xiàn)有13篇[15,17-18,20-22,25-31],西藥聯(lián)用有4篇[16,19,23-24]。見表1。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估 選擇偏倚方面,所有納入文獻(xiàn)均描述了具體隨機(jī)化方法,因此認(rèn)為選擇風(fēng)險(xiǎn)較低,而隱蔽分組方面2項(xiàng)研究被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn),其余均為未知風(fēng)險(xiǎn)[28-29]。除Li等[29]以外其他研究均未提及盲法,認(rèn)為有較高的實(shí)施偏倚風(fēng)險(xiǎn)。除2項(xiàng)研究外[28-29],其他研究均未提及對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者施盲,因此測量偏倚風(fēng)險(xiǎn)不明確。所有研究均描述了受試者退出或脫落的情況,且低于總樣本量的10%,故認(rèn)為失訪偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。所有研究均報(bào)告了研究方案中提及的觀察指標(biāo),因此報(bào)告偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低。由于信息有限,其他偏倚風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。結(jié)果見表2及圖2～3。

表2 納入研究文獻(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)及Jadad評(píng)分

圖2 本研究文獻(xiàn)方法學(xué)各項(xiàng)質(zhì)量評(píng)估占比

圖3 本研究文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估結(jié)果

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 本研究的17項(xiàng)研究經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),I2=48%<50%,Q檢驗(yàn)P=0.01<0.1,提示文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)異質(zhì)性,故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析,同時(shí)進(jìn)行亞組分析?；?7項(xiàng)研究中,有13篇對(duì)照組采用西藥單獨(dú)治療[15,17-18,20-22,25-31],其他4篇對(duì)照組采用西藥聯(lián)合治療[16,19,23-24],因此,根據(jù)對(duì)照組采用西藥單獨(dú)治療或聯(lián)合治療進(jìn)行亞組分析。結(jié)果顯示,與西藥單用比較,觀察組中藥復(fù)方的總有效率高于對(duì)照組(RR=1.15,95%CI為1.08～1.22,Z=4.22,P<0.000 1);與西藥聯(lián)用比較,觀察組中藥復(fù)方的總有效率高于對(duì)照組(RR=1.23,95%CI為1.07～1.40,Z=3.04,P=0.002),2個(gè)亞組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%,P=0.38>0.05)。無論與PPI和促動(dòng)力藥單用或聯(lián)用比較,中藥復(fù)方治療NERD的療效均優(yōu)于西藥。見圖4。

圖4 中藥復(fù)方與西藥治療NERD總有效率的亞組分析

2.4.2 反流性疾病問卷積分 本研究有6項(xiàng)研究報(bào)道了反流性疾病問卷積分結(jié)果[15-16,20,23,26,29]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),I2=96%>50%,Q檢驗(yàn)P<0.1,提示文獻(xiàn)之間存在較強(qiáng)異質(zhì)性,因此選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,觀察組中藥復(fù)方的反流性疾病問卷積分低于對(duì)照組(SMD=-0.68,95%CI為-1.50～0.13),但差異無有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.64,P=0.10>0.05)。見圖5。

圖5 中藥復(fù)方與西藥治療NERD反流性疾病問卷積分的Meta分析

2.4.3 復(fù)發(fā)率 本研究共有4項(xiàng)研究報(bào)道了停藥后3個(gè)月及以上的復(fù)發(fā)率[16,19,23,27]。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),I2=34%<50%,且Q檢驗(yàn)P=0.21>0.1,提示文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性,因此選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示,中藥復(fù)方治療NERD的復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.31,95%CI為0.22～0.45，Z=4.22,P<0.000 1)。見圖6。

圖6 中藥復(fù)方與西藥治療NERD復(fù)發(fā)率的Meta分析

2.4.4 不良事件 共有7項(xiàng)研究報(bào)告了2組患者的不良事件情況[18-19,21,23,25,27,29]。其中,3項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良事件(3/7,42.86%)[18-19,29],另外4項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了不良事件并描述了具體事件和例數(shù)(4/7,57.12%)[21,23,25,27]。在上述4項(xiàng)研究中,對(duì)照組均出現(xiàn)不良事件:2項(xiàng)研究中[23,25],有7例患者出現(xiàn)便秘(7/99,7.07%)以及5例出現(xiàn)惡心(5/99,5.05%);3項(xiàng)研究有10例出現(xiàn)頭痛(10/179,5.59%)[23,25,27];2項(xiàng)研究有3例出現(xiàn)頭暈(3/139,2.16%)[23,25];1項(xiàng)研究有2例出現(xiàn)乏力(2/80,2.5%)[27];1項(xiàng)研究有1例出現(xiàn)血尿常規(guī)異常(1/30,3.33%)、2例出現(xiàn)肝功能異常(2/30,6.67%)、2例出現(xiàn)心電圖異常(2/30,6.67%)[21]。相較之下,觀察組的不良事件較少:2項(xiàng)研究中有3例患者出現(xiàn)惡心(5/99,3.03%)[23,25];1項(xiàng)研究有1例出現(xiàn)頭痛(1/40,2.5%)、1例出現(xiàn)便秘(1/40,2.5%)[25];1項(xiàng)研究有1例出現(xiàn)肝功能異常(1/30,3.33%)[21]。上述4項(xiàng)研究經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),I2=0%<50%,且Q檢驗(yàn)P=0.57>0.1,提示文獻(xiàn)之間不存在異質(zhì)性,因此選擇固定效應(yīng)進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示:中藥復(fù)方治療NERD的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.19,95%CI為0.09～0.43，Z=3.99,P<0.000 1)。見圖7。

圖7 中藥復(fù)方與西藥治療NERD不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.5 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 為檢測本研究17項(xiàng)研究是否存在發(fā)表偏倚,選取總有效率為指標(biāo),通過Sata SE12.0軟件繪制漏斗圖。見圖8。可見漏斗圖呈非對(duì)稱性,進(jìn)一步進(jìn)行Begg′s檢驗(yàn)(P=0.002<0.05)和Egger′s檢驗(yàn)(P=0.000<0.05),提示17項(xiàng)研究存在一定的發(fā)表偏倚。因此,采用剪補(bǔ)法對(duì)以上的非對(duì)稱漏斗圖進(jìn)行處理,圖中6個(gè)方形點(diǎn)表示未來需要納入文獻(xiàn)的效應(yīng)量情況,結(jié)合以上漏斗圖可得,未來需要繼續(xù)納入結(jié)果接近6項(xiàng)類似研究,即可保證漏斗圖的對(duì)稱,消除發(fā)表偏倚。見圖9。

圖8 中藥復(fù)方與西藥治療NERD文獻(xiàn)的偏倚分析漏斗圖

圖9 中藥復(fù)方與西藥治療NERD文獻(xiàn)偏倚分析的剪補(bǔ)后漏斗圖

3 討論

NERD是常見的慢性難治性消化系統(tǒng)疾病,臨床常表現(xiàn)為反流、燒心以及復(fù)雜的不典型癥狀和食管外癥狀,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)為主要與抗反流防御功能減弱和抗反流屏障功能下降、食管酸清除時(shí)間延遲、一過性食管下括約肌松弛、食管黏膜高敏感性等因素有關(guān)[32-33]。NERD患者往往需長期服藥,部分患者治療效果不佳,常引起焦慮或抑郁,嚴(yán)重降低患者生命質(zhì)量[7]。PPI作為治療NERD的首選藥物,可以快速緩解部分患者臨床癥狀,但研究顯示[34],PPI對(duì)于NERD患者癥狀的總緩解僅為51.4%,而治療后的復(fù)發(fā)率為51.3%,且長期使用可影響鎂、鐵、維生素B12等吸收、增加胃癌、骨折的風(fēng)險(xiǎn)[9-10]。促動(dòng)力劑常作為PPI的輔助用藥,目前治療GERD的療效尚存在爭議[7,35]。因此,尋求更為安全、持久、有效的療法對(duì)于NERD治療至關(guān)重要。

中醫(yī)藥防治NERD已有上千年歷史,中醫(yī)古籍中雖無“非糜爛性胃食管反流病”病名的相關(guān)記載,但根據(jù)其臨床癥狀及病機(jī)特點(diǎn),可將本病歸屬于中醫(yī)“吐酸”“吞酸”“食管癉”等病證范疇,主要由外邪侵犯、飲食不節(jié)、情志失常、素體脾虛等病理因素導(dǎo)致,胃失和降,胃氣上逆是其關(guān)鍵病機(jī)。近年來開展了大量系統(tǒng)評(píng)價(jià)與RCT[11-14,32],結(jié)果顯示,中藥治療NERD具有控制反流、燒心等主要癥狀、降低復(fù)發(fā)率等優(yōu)勢(shì)。

本研究Meta分析結(jié)果表明,在總體臨床療效方面,不論與PPI和與促動(dòng)力藥單用或聯(lián)用比較,中藥復(fù)方治療NERD的總體療效均優(yōu)于西藥。由于NERD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及多種因素,患者常表現(xiàn)出復(fù)雜多樣的臨床癥狀。不同于西藥的單靶點(diǎn)治療,中藥復(fù)方具有多靶點(diǎn)、多角度、多機(jī)制的作用優(yōu)勢(shì),除針對(duì)酸性或非酸反流以外,還具有促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)、調(diào)控內(nèi)臟高敏感、調(diào)節(jié)精神心理狀態(tài)等作用[36],因此治療NERD總體療效更優(yōu)。而在反流性疾病問卷癥狀改善方面,中藥復(fù)方組的反流性疾病問卷積分與西藥組無明顯差異,分析原因可能與納入文獻(xiàn)數(shù)量較少有關(guān),且文獻(xiàn)之間存在顯著異質(zhì)性;同時(shí)反流性疾病問卷量表中不包含中醫(yī)證候評(píng)分,而與西藥比較,對(duì)中醫(yī)證候的改善是中藥治療本病的優(yōu)勢(shì)之一,但未在反流性疾病問卷積分中體現(xiàn)。復(fù)發(fā)率方面,Meta分析結(jié)果顯示,中藥復(fù)方治療NERD的復(fù)發(fā)率顯著低于PPI與促動(dòng)力藥,說明與西藥比較,中藥復(fù)方治療NERD療效更持久、穩(wěn)定。針對(duì)停藥后復(fù)發(fā)的原因(非酸反流、食管高敏感、食管動(dòng)力障礙、精神心理因素等),中藥具有“治病必求于本”的特點(diǎn),其多靶點(diǎn)作用可從根本上改善以上情況,有效降低復(fù)發(fā)率[36]。此外,NERD患者的焦慮與抑郁癥狀也是病情反復(fù)的原因之一。而NERD證型中最常見的肝胃不和證與情志關(guān)系密切[28,37-38],治則上以疏肝和胃為主,遣方用藥上多用柴胡、香附、枳殼、厚樸等疏肝理氣藥,如本次納入研究中使用的半夏厚樸湯、四逆散、疏肝和胃方等均具有疏肝解郁、理氣和胃之功效,除治療反流癥狀外,還能緩解焦慮抑郁狀態(tài),從而降低復(fù)發(fā)率。安全性方面,Meta分析顯示,中藥復(fù)方治療NERD的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于西藥組,安全性更高。一方面,中藥多靶點(diǎn)的作用可有效減少不良反應(yīng);另一方面,亦可降低長期服用PPI導(dǎo)致不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)[36]。

綜上所述,本Meta分析顯示,中藥復(fù)方治療NERD的療效優(yōu)于常規(guī)西藥治療,可提高總體療效、降低復(fù)發(fā)率、減少不良反應(yīng),值得臨床推廣。但本研究仍有一定局限性,如大部分研究未采用盲法、樣本量不足、納排標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)不統(tǒng)一等,一定程度上限制了研究質(zhì)量。未來應(yīng)著重開展高質(zhì)量、設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)規(guī)范、大樣本的中醫(yī)藥治療NERD研究,以進(jìn)一步驗(yàn)證上述結(jié)論。