艾明發(fā)， 金 燕， 張子波

(延邊大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)與醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)教研室， 吉林 延吉 133002)

表觀遺傳修飾對(duì)基因的表達(dá)至關(guān)重要，其中賴氨酸乙?；茄芯孔疃嗟男揎椫?。賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶(lysine acetyltransferase，KATs)能夠?qū)⒆陨硪阴］o酶A結(jié)構(gòu)域中的乙?；D(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)賴氨酸殘基上，從而乙?；M蛋白和非組蛋白[1]，進(jìn)而調(diào)控DNA-蛋白質(zhì)相互作用、亞細(xì)胞定位、轉(zhuǎn)錄活性和蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)則能逆轉(zhuǎn)KAT的作用，與KATs一起精密調(diào)控細(xì)胞內(nèi)乙酰化水平，維持細(xì)胞生理活動(dòng)的正常進(jìn)行。賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶5(lysine acetyltransferase 5，KAT5)作為KATs之一，它的異常表達(dá)被證明與衰老[2]、神經(jīng)性疾病[3]和癌癥密切相關(guān)。有研究報(bào)道，KAT5在幾種癌癥中異常表達(dá)[4]，并且可通過乙?；M蛋白觸發(fā)癌癥相關(guān)基因表達(dá)[5]。本文就KAT5在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中參與的機(jī)制作一綜述，為KAT5應(yīng)用于臨床提供思路。

1 賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶5概述

KAT5(又稱TIP60)屬于MYST乙酰轉(zhuǎn)移酶家族(MOZ，Ybf2/Sas3，Sas2，Tip60)中的一員，不僅能夠乙?；M蛋白和非組蛋白，而且還能通過自身乙?；黾悠湟阴；钚訹6]。人類的KAT5編碼基因位于染色體11q13.1，有14個(gè)外顯子，編碼的蛋白質(zhì)分子量為60 kD。KAT5的結(jié)構(gòu)由N-端的MYST結(jié)構(gòu)域和C-端的CHROMO結(jié)構(gòu)域組成，MYST結(jié)構(gòu)域則包括1個(gè)乙酰輔酶A結(jié)構(gòu)域和1個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)(Fig.1)。CHROMO結(jié)構(gòu)域有助于KAT5結(jié)合染色質(zhì)，乙酰輔酶A則是組蛋白乙?；匦璧模忆\指結(jié)構(gòu)域也有助于KAT5乙?；^程。正常情況下，KAT5在大多數(shù)組織的細(xì)胞核中表達(dá)，并且因?yàn)榈鞍酌阁w的降解從而維持著低蛋白質(zhì)水平。然而，KAT5在DNA損傷時(shí)可在細(xì)胞中累積并直接參與DNA雙鏈斷裂修復(fù)。此外，KAT5也可通過乙酰化激活共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變(ataxia telangiectasia mutant，ATM)和抑制P53結(jié)合蛋白1(p53 binding protein 1，53BP1)與受損染色質(zhì)的結(jié)合的方式進(jìn)行DNA損傷修復(fù)[7]。并且在DNA修復(fù)完善的過程中，KAT5可通過在受損部位乙?；疕2AX組蛋白抑制H2AX的磷酸化，逐漸停止DNA修復(fù)過程[8]。在應(yīng)對(duì)不可修復(fù)的DNA損傷時(shí)，KAT5可以通過乙酰化p53來誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。在轉(zhuǎn)錄中，KAT5可作為一個(gè)多達(dá)16個(gè)亞基的多蛋白質(zhì)KAT5復(fù)合物的乙酰轉(zhuǎn)移酶部分，對(duì)核小體組蛋白H4進(jìn)行乙酰化，重塑染色質(zhì)狀態(tài)來激活轉(zhuǎn)錄。此外，KAT5還可被c-Myc等轉(zhuǎn)錄因子和核受體[9]招募成為共激活因子，通過乙?；M蛋白或因子本身激活轉(zhuǎn)錄。越來越多的研究表明，KAT5與不同的底物作用，在DNA損傷應(yīng)答[10]、細(xì)胞周期[11]、細(xì)胞凋亡[12]、信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄調(diào)控[13]中發(fā)揮重要作用。正是由于KAT5在細(xì)胞過程發(fā)揮如此重要的作用，所以KAT5的異常表達(dá)極易導(dǎo)致包括癌癥在內(nèi)的各種疾病的發(fā)生與發(fā)展。

Fig.1 Structure diagram of the human KAT5 protein The structure of KAT5 consists of the N-terminal MYST domain and the C-terminal CHROMO domain, and the MYST domain includes one acetyl-CoA domain and one zinc finger structure

2 賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶5與腫瘤

根據(jù)THE HUMAN PROTEIN-ATLAS(https://www.proteinatlas.org/ENSG00000172977-KAT5/pathology)數(shù)據(jù)庫顯示，KAT5廣泛表達(dá)于各種癌癥中，并且在乳腺癌、甲狀腺癌等癌癥中以高表達(dá)為主(Table 1)，而在肝癌、胃癌等以低表達(dá)為主，且乳腺癌中高表達(dá)KAT5患者與肝癌中低表達(dá)KAT5患者都有著更好的臨床預(yù)后結(jié)果。此外，KAT5在肺癌、前列腺癌等也有高表達(dá)和低表達(dá)，不過二者所占相應(yīng)腫瘤患者的比例和5年生存率相當(dāng)。以上數(shù)據(jù)表明，KAT5在癌癥中可能發(fā)揮著雙重作用，既可作為抑癌因子，又可作促癌因子。已有研究表明，KAT5在癌癥中經(jīng)常被下調(diào)，其下調(diào)與癌癥轉(zhuǎn)移和較低的存活率相關(guān)[14]，說明KAT5可發(fā)揮抑癌作用。然而，KAT5可通過增強(qiáng)癌細(xì)胞糖酵解過程促進(jìn)癌細(xì)胞生長[15]，并且癌細(xì)胞內(nèi)KAT5的減少可誘導(dǎo)由于蛋白酶體受抑制而導(dǎo)致的細(xì)胞死亡[16]，又進(jìn)一步說明KAT5高表達(dá)還可促進(jìn)癌癥的發(fā)生與發(fā)展。

Table 1 The mRNA expression level of KAT5 in different tumors and the 5-year survival rate at the corresponding expression level

2.1 KAT5與乳腺癌

乳腺癌(breast cancer，BC)在2020年已取代肺癌成為全球發(fā)病率最高的癌癥[17]，并且中國乳腺癌的發(fā)病率和死亡率也持續(xù)上升，特別是在農(nóng)村地區(qū)[18]。因此，尋找乳腺癌有效的治療靶點(diǎn)顯得尤為急切。有研究發(fā)現(xiàn)，在傷口愈合實(shí)驗(yàn)中使用siRNA瞬時(shí)下調(diào)KAT5表達(dá)可增加正常乳腺上皮細(xì)胞的遷移性[19]，而且在4/5的乳腺癌細(xì)胞株中KAT5 mRNA轉(zhuǎn)錄水平被發(fā)現(xiàn)低表達(dá)，且KAT5的低表達(dá)與乳腺癌患者的生存期減少和腫瘤復(fù)發(fā)率增加有關(guān)[20]。因此，KAT5在乳腺癌細(xì)胞低表達(dá)時(shí)，KAT5可作為抑癌因子，且隨著KAT5進(jìn)一步下降，可導(dǎo)致乳腺癌的發(fā)生發(fā)展以及預(yù)后不良。雖然KAT5在乳腺癌中可低表達(dá)，但與正常乳腺細(xì)胞相比，乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中有著更多的KAT5蛋白[20,21]。這是否意味著KAT5定位在細(xì)胞質(zhì)中可以降低其對(duì)乳腺癌細(xì)胞的抑制作用呢？有研究表明，在應(yīng)用紫衫醇的條件下分別增加乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)KAT5的表達(dá)，結(jié)果癌細(xì)胞的增殖都受到抑制[21]。這說明KAT5在細(xì)胞核和在細(xì)胞質(zhì)中都可發(fā)揮抑癌作用。也有研究表明，KAT5可在癌癥發(fā)生的早期形成KAT5/H4K12ac/BRD2染色質(zhì)骨架來維持染色質(zhì)的穩(wěn)定性和完整性，進(jìn)而阻止癌癥的發(fā)生[22]。然而，Idrissou等[23]研究認(rèn)為，正是由于KAT5在癌細(xì)胞中參與染色質(zhì)骨架的形成，導(dǎo)致KAT5未激活p53等抑癌因子，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。此外，隨著癌癥的進(jìn)展，KAT5表達(dá)量進(jìn)一步降低，使得染色質(zhì)的穩(wěn)定和完整性遭到破壞，進(jìn)而增加了乳腺癌細(xì)胞的侵襲性。綜上所述，KAT5在乳腺細(xì)胞中可作為抑癌基因。然而，隨著KAT5在細(xì)胞中的表達(dá)量降低將導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞的增殖、遷移和惡性度增加，使得乳腺癌患者生存期減少和復(fù)發(fā)率升高。

然而，Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，KAT5的高表達(dá)可干擾環(huán)指蛋白5(ring finger protein 5，RNF5)和磷酸甘油酸脫氫酶(phosphoglycerate dehydrogenase，PHGDH)的相互作用而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)生。此研究表明，RNF5通過泛素化PHGDH以誘導(dǎo)其降解，從而阻止PHGDH的絲氨酸合成的和活性氧(reactive oxygen species，ROS)清除過程。但KAT5能乙?；疨HGDH的K58位點(diǎn)，使得RNF5無法泛素化PHGDH，從而避免癌細(xì)胞由于氧化應(yīng)激而造成損傷。此外，KAT5對(duì)PHGDH的乙?；芗?xì)胞環(huán)境中葡萄糖的含量調(diào)控，高含量的葡萄糖可提高乙酰化，而低含量葡萄糖則減少乙酰化。上述研究表明，過表達(dá)KAT5可在乳腺癌細(xì)胞中通過穩(wěn)定PHGDH的表達(dá)而發(fā)揮促癌作用。

2.2 KAT5與肝癌

原發(fā)性肝癌是世界上7大最常見的癌癥，同時(shí)也是死亡率排名第2的癌癥[25]。其中，肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是肝癌的主要類型，約占肝癌總數(shù)的75%[26]。因此，找到肝癌的早期標(biāo)志物、治療靶點(diǎn)和預(yù)后監(jiān)測因子顯得十分重要。有研究表明，與正常肝組織相比，KAT5在肝細(xì)胞癌組織中可高表達(dá)，而將KAT5沉默則顯著抑制了癌細(xì)胞的增殖，并且誘導(dǎo)了癌細(xì)胞的凋亡[27]。Wang等[28]研究發(fā)現(xiàn)，KAT5可以分別在生精蛋白1(spermatogenic zip 1，SPZ1)的369和374位點(diǎn)，TWIST相關(guān)蛋白1(Twist-relatedprotein 1，TWIST1)的73和76位點(diǎn)進(jìn)行乙酰化，使得SPZ1與TWIST1相互作用形成復(fù)合物，促進(jìn)肝癌在體內(nèi)和體外的轉(zhuǎn)移。探究其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，被KAT5乙?；笮纬傻腟PZ1-TWIST1復(fù)合物向血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)啟動(dòng)子聚集，并且募集布羅莫結(jié)構(gòu)域蛋白4(bromodomain-containing protein 4，BRD4)相互作用，上調(diào)致癌激活劑VEGF的表達(dá)，從而促進(jìn)腫瘤血管生成、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)和轉(zhuǎn)移(Fig.2)。此外，KAT5還會(huì)受由miR-876-3p負(fù)調(diào)控的布羅莫結(jié)構(gòu)域蛋白8(bromodomain-containing protein 8，BRD8)調(diào)節(jié)，進(jìn)而參與肝細(xì)胞癌的細(xì)胞增殖與凋亡過程[27](Fig.2)。不僅如此，KAT5還可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期發(fā)揮促癌作用。Kwan等[29]通過免疫熒光顯示，轉(zhuǎn)錄域相關(guān)蛋白(transcription domain associated protein，TRRAP)在哺乳動(dòng)物HCC細(xì)胞中可與KAT5共同定位于在細(xì)胞核，并且敲低KAT5會(huì)出現(xiàn)與抑制TRRAP相似的細(xì)胞生長和集落形成減少的現(xiàn)象，并且細(xì)胞停滯在G2/M期。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TRRAP與有絲分裂激活有關(guān)，其中22個(gè)TRRAP激活的基因中有19個(gè)參與細(xì)胞周期，而KAT5可與這19個(gè)基因的啟動(dòng)子相結(jié)合。此外，KAT5-TRRAP復(fù)合物還能與下游靶點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶IIα(topoisomerase II alpha，TOP2A)的啟動(dòng)子結(jié)合，由于TOP2A在G2/M期高表達(dá)且是有絲分裂期間DNA脫鏈的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[30]，因此，KAT5和TRRAP通過調(diào)節(jié)TOP2A有絲分裂靶點(diǎn)從而調(diào)控HCC細(xì)胞增殖(Fig.2)?？偠灾?，以上研究表明，KAT5的高表達(dá)可通過不同信號(hào)通路促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，增加其惡性程度。

Fig.2 The signaling pathways and functions of KAT5 in liver cancer The signaling pathways involved by KAT5 in liver cancer are displayed in different colors, and each color represents a signaling pathway

與上述報(bào)道不同，KAT5在低血糖條件下可在肝細(xì)胞癌中發(fā)揮抑癌作用。Fang等[31]研究發(fā)現(xiàn)，KAT5在細(xì)胞缺乏葡萄糖條件下占據(jù)在Puma啟動(dòng)子的數(shù)量增加了3倍，增加了促凋亡基因Puma的表達(dá)，而這種增加在KAT5的K104從賴氨酸突變?yōu)榫彼釙r(shí)消失。這意味著，KAT5的K104在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中發(fā)揮重要作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KAT5在代謝壓力下的K104自身乙?；?，有助于形成組蛋白H4乙酰轉(zhuǎn)移酶(Nucleosome acetyltransferase of H4 complex，NuA4)復(fù)合體，且NuA4復(fù)合體中的KAT5在其他成員TRRAP的作用下具有更高的乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，因而可在K120位點(diǎn)乙?；痯53并激活p53通路，p53最終又反過來募集KAT5到Puma啟動(dòng)子來增加其表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡(Fig.2)。此外，Zeng等[32]研究發(fā)現(xiàn)，UHRF2、KAT5和HDAC1蛋白在細(xì)胞中的共定位，并且還發(fā)現(xiàn)了內(nèi)源性KAT5的表達(dá)減少降低了H3K9ac和H3K14ac的蛋白質(zhì)水平，而過表達(dá)UHRF2也不能挽救。以上數(shù)據(jù)表明，KAT5作為UHRF2調(diào)控H3K9ac和H3K14ac的中間體。從機(jī)制上講，UHRF2通過RING結(jié)構(gòu)域?qū)AT5進(jìn)行泛素化從而下調(diào)KAT5表達(dá)，進(jìn)而降低H3K9ac和H3K14ac的表達(dá)，抑制癌癥的發(fā)生(Fig.2)。

2.3 KAT5與骨肉瘤

骨肉瘤(osteosarcoma，OS)是一種在兒童和年輕人中十分常見的腫瘤，屬于間充質(zhì)來源的腫瘤實(shí)體大家族[33]，由于其對(duì)各種化療反應(yīng)不佳，骨肉瘤的治療改善在過去20年中非常有限[34]。Shi等[35]研究發(fā)現(xiàn)，KAT5和組蛋白去甲基化酶KDM2B在骨肉瘤中過表達(dá)，并且骨肉瘤細(xì)胞中KDM2B存在乙酰化。通過位點(diǎn)突變技術(shù)發(fā)現(xiàn)，KAT5在K758處直接乙酰化KDM2B。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KAT5對(duì)KDM2B進(jìn)行乙?；档土似渑c核小體的結(jié)合能力，因此降低KDM2B對(duì)下游靶基因p21和Puma的去甲基化，導(dǎo)致抑癌基因p21和Puma的低表達(dá)，從而促進(jìn)骨肉瘤的生長與遷移。此外，KAT5的沉默增加了p52、p21和Puma的蛋白質(zhì)表達(dá)，而p53的沉默則使KAT5沉默導(dǎo)致的p21和Puma的增加趨于平緩，表明了p53通過干擾KAT5對(duì)p21和Puma表達(dá)來促進(jìn)KAT5的作用，然而高表達(dá)的KAT5增強(qiáng)了KDM2B的乙?；瑥亩鴮?dǎo)致p53的表達(dá)降低。以上數(shù)據(jù)表明，癌細(xì)胞中p53調(diào)節(jié)KAT5表達(dá)這一通路[36]在KDM2B被乙?；瘯r(shí)似乎發(fā)生了翻轉(zhuǎn)，在骨肉瘤細(xì)胞中開始由KAT5調(diào)節(jié)p53的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控腫瘤的發(fā)生。

2.4 KAT5與皮膚癌

皮膚癌在臨床上主要分為基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)和黑色素瘤(melanoma，MEL)3種類型。其中，黑色素瘤的臨床癥狀最為嚴(yán)重，死亡率最高[37]。以往研究發(fā)現(xiàn)，KAT5在黑色素瘤中表達(dá)降低，被認(rèn)為是腫瘤抑制因子。然而最近研究表明，KAT5可參與tribbles假激酶3(tribbles pseudokinase 3，TRIB3)和SMAD家庭成員3(SMAD family member 3，SMAD3)之間的正反饋回路來促進(jìn)黑色素瘤的發(fā)生[38]。在“TRIB3-SMAD3”正反饋環(huán)中，TRIB3不僅誘導(dǎo)SMAD3的磷酸化，并且還將KAT5招募到SMAD3以增強(qiáng)對(duì)SMAD3的乙酰化；SMAD3轉(zhuǎn)錄活性與其磷酸化和乙酰化有關(guān)，因此，轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)的SMAD3也增強(qiáng)了對(duì)TRIB3的表達(dá)，TRIB3則通過抑制自噬和泛素-蛋白酶體降解系統(tǒng)，誘發(fā)細(xì)胞的代謝應(yīng)激，從而促進(jìn)黑色素瘤的發(fā)生[38]。此外，KAT5還與鱗狀細(xì)胞癌的增生有關(guān)。Stacy等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中敲除KAT5會(huì)降低p53家族成員ΔNp63α表達(dá)并使細(xì)胞停滯在G2/M期。從機(jī)制上講，KAT5可以通過乙?；柚功p63α被泛素化和蛋白酶體降解而穩(wěn)定ΔNp63α的高蛋白質(zhì)水平，而ΔNp63α則抑制p21Cip1/Waf1基因的表達(dá)來增加細(xì)胞增殖。正是由于p21Cip1/Waf1是細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)抑制劑，抑制細(xì)胞在G1/S和G2/M期停滯[40]。因此，抑制KAT5而高表達(dá)ΔNp63α的鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞停滯在G2/M期。總而言之，最新的研究表明，KAT5還在黑色素瘤的發(fā)生和鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)展中發(fā)揮著腫瘤促進(jìn)因子的作用。

2.5 KAT5與甲狀腺癌

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid cancer，PTC)是甲狀腺癌中最常見的亞型，復(fù)發(fā)率仍很高，并且它可以去分化為更具侵襲性的表型[41]。TCGA數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)，甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡狀癌中KAT5的升高可導(dǎo)致患者預(yù)后更差[42]。Du等[43]對(duì)甲狀腺乳頭狀癌患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)，二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV，DPP4)的高表達(dá)可促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，且使用HDAC廣譜抑制劑AR-42可抑制DPP4啟動(dòng)子的組蛋白脫乙?；?，從而促進(jìn)DPP4轉(zhuǎn)錄活性。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，KAT5可以劑量依賴性方式促進(jìn)DPP4啟動(dòng)子的轉(zhuǎn)錄活性，且在DPP4低表達(dá)的細(xì)胞中過表達(dá)KAT5可顯著促進(jìn)細(xì)胞活性并抑制細(xì)胞凋亡。就機(jī)制而言，KAT5可作為轉(zhuǎn)錄激活的輔助因子，被FBJ鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物B(FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B，F(xiàn)osB)招募到DPP4啟動(dòng)子促進(jìn)DPP4轉(zhuǎn)錄，而高表達(dá)的DPP4通過p62/ Nrf2/Keap1信號(hào)促進(jìn)甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞的生長與遷移。Cai等[44]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺未分化癌(anaplastic thyroid cancer，ATC)細(xì)胞中內(nèi)源性KAT5蛋白及基因水平均顯著高于正常人甲狀腺細(xì)胞，且KAT5特異性抑制劑NU9056能顯著提高癌細(xì)胞8505C和CAL-62的放射敏感性。此外，下調(diào)KAT5和NU9056均可降低癌細(xì)胞中miR-210水平，并且降低TET2基因表達(dá)，而上調(diào)KAT5則起相反作用。這意味著ATC細(xì)胞可通過KAT5/miR-210/TET2通路增強(qiáng)放射抵抗性。有研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)KAT5顯著促進(jìn)了甲狀腺未分化癌細(xì)胞系中8505C和TPC1細(xì)胞的增殖，并且KAT5表達(dá)與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移呈強(qiáng)正相關(guān)，與總生存期呈負(fù)相關(guān)[42]。探究其機(jī)制發(fā)現(xiàn)，KAT5過表達(dá)可顯著降低TPC1和8505C細(xì)胞中泛素化C-MYC蛋白水平，從而通過抑制泛素-蛋白酶體系統(tǒng)來穩(wěn)定癌蛋白C-MYC的表達(dá)[42]。以上數(shù)據(jù)表明，甲狀腺癌細(xì)胞過表達(dá)KAT5可促進(jìn)細(xì)胞增殖、侵襲和對(duì)放療的抵抗性，并導(dǎo)致患者預(yù)后不良。

2.6 KAT5與前列腺癌

前列腺癌(prostatic cancer，PCa)不僅是世界上男性第二大主要癌癥[45]，而且也是增長最快的癌癥之一，給社會(huì)造成巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[47]。有研究發(fā)現(xiàn)，在雄激素敏感的前列腺癌細(xì)胞系LNCaP細(xì)胞中，雄激素缺乏可抑制細(xì)胞增殖，而KAT5的過表達(dá)則挽救了細(xì)胞的增殖[47]；并且在雄激素不敏感的前列腺癌細(xì)胞中，沉默KAT5會(huì)降低細(xì)胞的增殖[48]。這表明KAT5在前列腺癌中可作為腫瘤促進(jìn)因子，并且在腫瘤逐漸去勢的過程中，KAT5發(fā)揮著越來越重要的促癌作用。Carrasco-Pozo等[47]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)KAT5和雄激素刺激分別使LNCaP細(xì)胞核中的HIF-1α水平增加44%和52%，使細(xì)胞質(zhì)中的缺氧誘導(dǎo)因子1α(hypoxia-inducible factor 1-alpha，HIF-1α)水平增加2.4倍和2.2倍。由于HIF-1α可增加己糖激酶(hexokinase，HK)和丙酮酸激酶(pyruvate kinase，PK)的活性，因此KAT5和雄激素均可通過相同的下游信號(hào)通路來獨(dú)立增加細(xì)胞糖酵解，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。此外，前列腺癌細(xì)胞高表達(dá)KAT5還能增加對(duì)放療的耐受性。Xie等[49]研究發(fā)現(xiàn)，抗輻射的前列腺癌組織中KAT5的表達(dá)顯著高于對(duì)輻射敏感的前列腺癌組織的KAT5水平。并且在癌細(xì)胞被照射后，進(jìn)行DNA損傷修復(fù)的ATM的乙?；憩F(xiàn)出時(shí)間依賴性上調(diào)，而下調(diào)KAT5可降低乙?；⒔档土薃TM下游的分子(AKT、Chk2和cdc25A)的磷酸化水平。這些結(jié)果表明，KAT5可通過ATM/Chk2/cdc25A途徑增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)X射線輻射的抵抗。此外，KAT5過表達(dá)還可激活雄激素受體(androgen receptor，AR)，使LNCaP細(xì)胞中抗凋亡因子Bcl-XL的水平增加41%，使LNCaP細(xì)胞的增殖增加100%[47]。上述表明，KAT5的高表達(dá)不僅可發(fā)揮促癌作用，還能發(fā)揮去激素治療和放射治療的抵抗作用。

與之相反，KAT5也可作為腫瘤抑制因子，也能通過細(xì)胞凋亡途徑在前列腺癌細(xì)胞中發(fā)揮抑癌作用。Kim等[50]研究發(fā)現(xiàn)，KAT5的低表達(dá)在LNCaP細(xì)胞系中會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡因子Bax蛋白低表達(dá)。而上調(diào)KAT5的表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，LNCaP細(xì)胞內(nèi)凋亡因子(例如裂解的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3、Bax和細(xì)胞色素C)的表達(dá)增加，而抗凋亡因子(Bcl2、Bcl-w)的表達(dá)不變，從而引起前列腺癌細(xì)胞的早期和晚期凋亡。此外，KAT5還會(huì)抑制前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲。有研究報(bào)道，AR的mRNA和蛋白質(zhì)在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中的表達(dá)遠(yuǎn)高于原發(fā)性前列腺癌，并且KAT5低表達(dá)的患者更易復(fù)發(fā)[51]。當(dāng)用siRNA敲低AR可見KAT5的基因和蛋白質(zhì)表達(dá)水平升高，而高水平的KAT5抑制了細(xì)胞遷移，但敲低KAT5則又挽救了細(xì)胞的遷移[51]。這些結(jié)果表明，KAT5的表達(dá)可受AR的調(diào)節(jié)，從而調(diào)控癌細(xì)胞的遷移。由于KAT5可與癌癥轉(zhuǎn)移抑制因子KAI1的啟動(dòng)子結(jié)合并激活其表達(dá)，因此，從機(jī)制上說明高表達(dá)KAT5可抑制前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移與侵襲。

2.7 KAT5與其他癌癥

KAT5在其他腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用，并且存在一定的差異性。在肺癌中，Chen等[52]研究發(fā)現(xiàn)，KAT5在癌細(xì)胞中葡萄糖含量高時(shí)會(huì)在K125特異性乙?；艚右蜃覵RSF5，避免SRSF5被Samd泛素化調(diào)節(jié)因子1(Smad ubiquitylation regulatory factor 1，Smurf1)泛素化降解，使得穩(wěn)定表達(dá)的SRSF5選擇性剪接細(xì)胞周期和凋亡調(diào)節(jié)因子1(cell cycle and apoptosis regulator 1，CCAR1)產(chǎn)生CCAR1S蛋白，從而促進(jìn)腫瘤生長。然而，在低葡萄糖時(shí)，SRSF5則被HDAC1去乙?；⑶易罱K被泛素化降解，而CCAR1則產(chǎn)生CCAR1L蛋白，最終誘導(dǎo)癌細(xì)胞的凋亡。因此，KAT5和HDAC1介導(dǎo)的乙?；腿ヒ阴；欠伟┘?xì)胞增殖的開關(guān)，而葡萄糖的濃度則是KAT5/SRSF5/CCAR1信號(hào)通路開關(guān)啟動(dòng)或關(guān)閉的決定因素。在惡性胸膜間皮瘤中，KAT5含量與良性胸膜相比顯著升高，并且用 KAT5 小分子抑制劑(MG-149)處理細(xì)胞可顯著抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[53]。在卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒(Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus，KSHV)感染導(dǎo)致的B淋巴瘤中，KAT5對(duì)KSHV裂解復(fù)制和潛伏基因的有效表達(dá)都至關(guān)重要，且KAT5小分子抑制劑(MG149和NU9056)的長期治療可降低KSHV感染的B淋巴瘤細(xì)胞的活力[54]。

與上述不同，KAT5還被發(fā)現(xiàn)在肺癌[55]、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[56]、膽管癌[57]、結(jié)直腸癌[58]和宮頸癌[59]中低表達(dá)的情況下可作為抑癌因子，通過不同分子機(jī)制發(fā)揮抑癌作用。在肺癌中，上調(diào)KAT5可顯著抑制AKT信號(hào)通路中分子的表達(dá)，尤其是癌蛋白C-MYC，從而抑制肺癌細(xì)胞的活力和侵襲能力[55]。在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，KAT5通過抑制NF-κB通路下調(diào)膜型基質(zhì)金屬蛋白酶-1(membrane-type 1 matrix metalloproteinase，MT1-MMP)的表達(dá)和瘤細(xì)胞黏附，從而抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞的侵襲[56]。在膽管癌中，KAT5通過調(diào)節(jié)磷酸酶張力蛋白同源物(phosphatase tensin homologue，PTEN)的水平來調(diào)節(jié)PI3K-AKT信號(hào)傳導(dǎo)，進(jìn)而抑制腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移[57]。在結(jié)直腸癌中，Rajagopalan等[60]研究發(fā)現(xiàn)，KAT5和BRD4可一起通過正向調(diào)控H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1和SUV39H1的表達(dá)來調(diào)節(jié)H3K9me3的水平，從而抑制內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒元件(endogenous retroviral elements，ERVs)，最終抑制結(jié)直腸癌生長。而在KAT5表達(dá)下降時(shí)，ERVs重新激活并被干擾素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，STING)識(shí)別，誘導(dǎo)干擾素調(diào)節(jié)因子7(interferon regulatory factor 7，IRF7)的表達(dá)和相關(guān)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致結(jié)腸癌的發(fā)生。在宮頸癌中，KAT5通過在K639處乙?；疭P1，使得SP1無法與TERT基因的啟動(dòng)子結(jié)合，導(dǎo)致TERT端粒酶表達(dá)減少，從而抑制腫瘤細(xì)胞的持續(xù)生長和增殖[59]。

3 問題與展望

KAT5在正常生理?xiàng)l件下作為細(xì)胞內(nèi)調(diào)控的中樞，參與轉(zhuǎn)錄、DNA修復(fù)、蛋白質(zhì)穩(wěn)定和凋亡等細(xì)胞過程，并且KAT5在乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、前列腺癌、肺癌中都發(fā)揮了抑癌和促癌作用，這意味著KAT5可能也位于腫瘤的發(fā)生發(fā)展信號(hào)通路中的上游。由于腫瘤微環(huán)境的不同，因此，KAT5與不同底物相互作用，激活不同信號(hào)通路而促進(jìn)或抑制腫瘤生長(Table 2)。有研究表明，靶向KAT5的通用乙酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑姜黃素可減少小鼠模型中的SCC腫瘤生長[61]，并且上調(diào)和下調(diào)KAT5的表達(dá)分別與紫衫醇[21]和順鉑化療藥物[62]組合應(yīng)用可顯著抑制癌細(xì)胞生長。上述結(jié)果表明，KAT5無論是通過單獨(dú)療法還是聯(lián)合療法來治療腫瘤都具有很大的潛在價(jià)值。然而將KAT5相關(guān)藥物應(yīng)用于臨床仍存在以下問題：(1)KAT5在相同的腫瘤中既可高表達(dá)，又可低表達(dá)，且在某些腫瘤中(例如乳腺癌、甲狀腺癌和肝癌)不同表達(dá)情況下患者的預(yù)后效果相差較大。由于對(duì)KAT5為何會(huì)在相同腫瘤中會(huì)有不同的表達(dá)量缺乏認(rèn)識(shí)，這提示我們需要深入了解KAT5的上游信號(hào)通路，以便更好的對(duì)腫瘤患者進(jìn)行病情判斷和治療。(2)如上文所述，KAT5在肝癌中大多情況下發(fā)揮促癌作用，而在低血糖情況下發(fā)揮抑癌作用[31]；KAT5在乳腺癌中發(fā)揮促癌作用受細(xì)胞環(huán)境中葡萄糖含量調(diào)控[24]。這說明KAT5在癌癥中發(fā)揮功能受營養(yǎng)供應(yīng)和代謝應(yīng)激的影響，需要更全面的了解腫瘤微環(huán)境對(duì)KAT5功能的影響。(3)KAT5通過乙?；l(fā)揮其功能，而HDACs能去乙酰化抑制KAT5的功能。這說明需要將KAT5和HDACs當(dāng)作一個(gè)整體共同研究。以上問題表明，需要建立完全且深入的KAT5在生理和病理情況下(包括腫瘤微環(huán)境)的信號(hào)通路庫，為臨床上可以根據(jù)患者的病史、生理狀態(tài)和分子特征進(jìn)行個(gè)性化治療提供可能性。由于KAT5在高表達(dá)和低表達(dá)的情況下參與不同的腫瘤抑制和促進(jìn)信號(hào)通路，因此，在KAT5高表達(dá)或低表達(dá)時(shí)采取治療無效的情況下，可通過KAT5的上游因子調(diào)控KAT5在腫瘤中的表達(dá)量，嘗試換用KAT5在另一表達(dá)量下的腫瘤治療方案。此外，由于KAT5處于腫瘤發(fā)生發(fā)展的信號(hào)通路中的上游位置，因此，在特定腫瘤微環(huán)境中抑制或促進(jìn)KAT5的表達(dá)會(huì)造成大多數(shù)信號(hào)通路的激活和抑制，使得抑制腫瘤生長變得復(fù)雜化。因此，可嘗試調(diào)控與KAT5相互作用的下游底物或KAT5的輔因子，從而使抑制腫瘤的發(fā)生與發(fā)展變得簡單化。

Table 2 The effect and mechanism of KAT5 in different tumors