鐘武寧 康巍 王中海 趙欣 蘇丹柯

作者單位：530021 南寧 1廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺及骨軟組織腫瘤內(nèi)科；2廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像中心；3廣西醫(yī)科大學(xué)人事處

乳腺非腫塊強(qiáng)化（non-mass enhancement，NME）指乳腺內(nèi)未形成三維空間占位的強(qiáng)化區(qū)域，因病變區(qū)與周圍正常乳腺腺體及脂肪組織無明確分界，故成為影像診斷的難點。目前乳腺病變診斷常用的影像檢查手段包括乳腺X線攝影（digital mammography，DM）、超聲、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和錐光束乳腺 CT（cone beam breast computed tomography，CBBCT）等。CBBCT是一種新型的乳腺成像技術(shù)，具有各向同性、高分辨率、三維成像等優(yōu)勢，且掃描過程中無需擠壓乳腺組織。CBBCT增強(qiáng)檢查不僅可以提高乳腺病變的檢出率，還能準(zhǔn)確區(qū)分良惡性病變［1-2］。既往研究［3-4］表明當(dāng)NME在CBBCT表現(xiàn)為段樣強(qiáng)化分布、集群卵石樣強(qiáng)化、增強(qiáng)前后CT變化值（ΔHU）≥93.57 HU及NME伴鈣化特征時高度提示為NME乳腺癌，此類征象可用于與良性NME鑒別。此外，不同NME乳腺癌特征可影響患者治療方案的選擇及預(yù)后［5］。但目前尚未見NME乳腺癌CBBCT影像學(xué)特征與免疫組化指標(biāo)相關(guān)性的研究報道。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth receptor 2，HER2）是乳腺癌重要的驅(qū)動基因和預(yù)后指標(biāo)，對HER2蛋白表達(dá)和基因擴(kuò)增狀態(tài)進(jìn)行正確評估對乳腺癌治療方案的選擇和評估預(yù)后具有重要作用［6-7］。本研究通過探討NME乳腺癌CBBCT與HER2表達(dá)的相關(guān)性，以期為NME乳腺癌預(yù)后評估及臨床治療方案的選擇提供參考依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究設(shè)計及對象

選擇2019年7月至2019年12月于廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行CBBCT的NME乳腺癌患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴增強(qiáng)CBBCT檢查示NME位于掃描優(yōu)勢乳；⑵病變均經(jīng)穿刺活檢或手術(shù)病理證實為乳腺癌，對HER2進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化監(jiān)測和判讀；⑶既往未行乳腺腫物活檢、切除和放化療等其他抗腫瘤治療。排除懷孕，腎功能不全［血清肌酐＞1.0 mg/dL，腎小球濾過率＜60 mL/（min·1.73 m2）］，有碘造影劑過敏史以及僅行平掃篩查的患者。本研究獲得廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會的審核和批準(zhǔn)，倫理批號為CS2019（08）；所有患者檢查前均已簽署知情同意書。

1.2 CBBCT成像技術(shù)

CBBCT檢查使用專用乳腺CT機(jī)（CBCT 1000，科寧（天津）醫(yī)療設(shè)備有限公司）。在掃描過程中，患者俯臥于掃描床上，手臂放在身體兩側(cè)，乳房自然下垂于掃描區(qū)域的中心，腹壁結(jié)構(gòu)盡量避免進(jìn)入掃描野。X射線管電壓固定為49 kV，管電流可根據(jù)乳房大小及腺體密度進(jìn)行調(diào)節(jié)（管電流范圍為50～160 mA）。CBBCT成像采用標(biāo)準(zhǔn)方法，平掃后使用雙筒高壓注射器（Covidien OptiVantage DH）以2 mL/s的速率注射80 mL非離子造影劑碘海醇［100 mL：35 g（I），揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司］，隨后再注射40 mL生理鹽水，增強(qiáng)檢查于造影劑注射后60 s掃描。

1.3 圖像分析

由兩名影像科醫(yī)生（從事乳腺影像診斷均超過10年）在未知病理免疫組化結(jié)果的情況下分別獨立對圖像進(jìn)行分析，意見不一致則協(xié)商一致。利用專業(yè)的三維可視化軟件和計算機(jī)工作站（Koning Breast CT Viewer）對CBBCT圖像進(jìn)行評價。參考第5版BI-RADSMRI標(biāo)準(zhǔn)，CBBCT所顯示NME乳腺癌病灶分布特征包括局灶性分布、段樣分布、區(qū)域性分布、多區(qū)域分布；腫物強(qiáng)化特征包括：均勻強(qiáng)化、不均勻強(qiáng)化、集群卵石樣強(qiáng)化、簇狀小環(huán)形強(qiáng)化。參考第5版BI-RADSDM標(biāo)準(zhǔn)分析鈣化分布和可疑鈣化形態(tài)學(xué)特征，鈣化分布特征包括集群分布、線樣分布、段樣分布、區(qū)域性分布，可疑鈣化形態(tài)學(xué)包括不定形鈣化、粗糙不均質(zhì)鈣化、細(xì)小多形性鈣化、細(xì)線型或細(xì)小分枝狀［8］。

1.4 HER2檢測及評定標(biāo)準(zhǔn)

參考《人表皮生長因子受體2陽性乳腺癌臨床診療專家共識（2021版）》［9］對HER2進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化檢測和分級結(jié)果判讀。HER2表達(dá)判定標(biāo)準(zhǔn)：3+（＞30%腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)完整的胞膜強(qiáng)染色），2+（至少10%的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)弱至中度完整的胞膜染色），1+或0（任何比例的腫瘤細(xì)胞呈現(xiàn)微弱或不完整的胞膜染色或無著色）。HER2分級為0～3+，HER2陽性包括3+、2+（且FISH基因檢測為擴(kuò)增），HER2陰性包括2+（且FISH基因未擴(kuò)增）、1+、0［9］。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0（IBM，Armonk，NY）軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析?；颊吲R床資料分析中計數(shù)資料采用n（%）表示；年齡采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差，病程采用中位數(shù)（P25，P75）。采用χ2檢驗或Fisher精確概率法分析HER2與CBBCT圖像特征的相關(guān)性。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 NME乳腺癌的臨床病理特征

共入組69例NME乳腺癌患者，均為女性，平均年齡為（47.6±10.5）歲；其中HER2陽性32例，HER2陰性37例。69例NME乳腺癌患者的組織學(xué)類型、T分期、N分期、M分期情況詳見表1。

表1 69例NME乳腺癌臨床病理資料Tab.1 Clinicopathologic features of 69 patients with NME breast cancer

2.2 NME乳腺癌CBBCT特征與HER2表達(dá)的相關(guān)性分析

69例中有44例NME乳腺癌灶合并鈣化，同一病灶可同時存在一種或幾種不同類型可疑鈣化形態(tài)。病灶強(qiáng)化分布方面，HER2陽性組局灶性分布比例低于HER2陰性組（3.1%vs24.3%，P=0.031）；兩組均以段樣分布為主，且段樣分布、區(qū)域性分布、多區(qū)域分布在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。病灶強(qiáng)化特征方面，HER2陽性組不均勻強(qiáng)化比例低于HER2陰性組（25.0%vs48.6%，P=0.043），但簇狀小環(huán)形強(qiáng)化比例高于HER陰性組（15.62%vs0，P=0.018）；HER2陽性組以集群卵石樣強(qiáng)化為主，但均勻強(qiáng)化、集群卵石樣強(qiáng)化在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。鈣化分布方面，與HER2陰性組相比，HER2陽性組集群分布比例降低（17.4%vs47.7%，P=0.032），段樣分布比例升高（39.1%vs9.5%，P=0.023），但線樣分布及區(qū)域性分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。可疑鈣化形態(tài)方面，兩組在無定形鈣化、粗糙不均質(zhì)鈣化、細(xì)小多形性鈣化、細(xì)線型或細(xì)小分枝狀在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。見表2。

表2 CBBCT特征與HER2表達(dá)的相關(guān)性Tab.2 Correlation between CBBCT features and HER2 expression

2.3 CBBCT圖像特征及免疫組化特征

HER2陽性NME乳腺癌強(qiáng)化分布呈段樣分布、強(qiáng)化特征呈集群卵石樣強(qiáng)化，鈣化分布呈段樣分布、可疑鈣化形態(tài)以粗糙不均質(zhì)及細(xì)小多形性為主。免疫組化染色示癌組織呈腺狀、束狀浸潤排列，內(nèi)見間質(zhì)纖維增生及少許鈣化。見圖1。

圖1 HER2陽性乳腺癌患者CBBCT圖像與免疫組化染色圖Fig.1 CBBCT images and HE stains images of HER2 positive breast cancer patient

HER2陰性NME乳腺癌強(qiáng)化分布呈局灶性分布、強(qiáng)化特征呈不均勻強(qiáng)化，鈣化分布呈集群分布、可疑鈣化形態(tài)以不定形及粗糙不均質(zhì)為主，也可不合并鈣化。免疫組化染色示癌組織呈條索狀、巢片狀浸潤排列，間質(zhì)纖維膠原組織增生。見圖2。

圖2 HER2陰性乳腺癌患者CBBCT圖像與免疫組化染色圖Fig.2 CBBCT images and HE stains images of HER2 negative breast cancer patient

3 討論

HER2是臨床上用于乳腺癌治療方案選擇及評估預(yù)后較常用的指標(biāo)，且可作為獨立的預(yù)后因子指導(dǎo)臨床。HER2陽性往往提示細(xì)胞增殖旺盛、侵襲能力強(qiáng)，與腫瘤惡性程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、局部復(fù)發(fā)風(fēng)險增加、生存率降低呈正相關(guān)［10-11］。早期WIENBECK等［12］發(fā)現(xiàn)平掃CT值與HER2受體狀態(tài)無相關(guān)性，但UHLIG等［13］報道，對比增強(qiáng)CBBCT可以區(qū)分乳腺癌的免疫組化亞型，從而有助于個體化治療策略的選擇。ZHU等［14］也報道乳腺癌的病理分級、最大徑、分葉征、CBBCT增強(qiáng)前后CT變化值及鈣化形態(tài)是HER2過表達(dá)患者的獨立預(yù)后指標(biāo)，其中鈣化及形態(tài)邊界是最重要的指標(biāo)。HER2可反映乳腺癌的生物學(xué)特征，乳腺癌的生物學(xué)特征決定其組織病理學(xué)的改變，因此組織病理學(xué)可作為橋梁有機(jī)地連接影像學(xué)與分子生物學(xué)。以上研究說明通過無創(chuàng)的影像學(xué)手段對乳腺癌預(yù)后進(jìn)行預(yù)測是具有潛力的手段，基于此，本研究探討NME乳腺癌CBBCT影像學(xué)圖像特征與HER2表達(dá)的關(guān)系，通過影像學(xué)圖像特征評估腫瘤的生物學(xué)特征，為其預(yù)測預(yù)后提供新的思路。

本研究結(jié)果顯示NME乳腺癌HER2表達(dá)與病灶強(qiáng)化分布類型及強(qiáng)化特征類型具有一定關(guān)系。強(qiáng)化分布方面，HER2陽性組局灶性分布比例低于HER2陰性組，而HER2陽性患者預(yù)后往往較差，提示局灶性分布比例較低的患者預(yù)后較差。此外，HER2陽性組及HER2陰性組強(qiáng)化均以段樣分布最為常見，由于乳腺是一個連續(xù)的導(dǎo)管分支樹，乳腺導(dǎo)管從乳頭向胸壁呈放射狀延伸，終止于腺泡結(jié)構(gòu)，故呈段樣走形，但該特征兩組表現(xiàn)無顯著差異。強(qiáng)化特征方面，HER2陽性組不均勻強(qiáng)化比例低于HER2陰性組，而簇狀小環(huán)形強(qiáng)化比例高于HER2陰性組，提示不均勻強(qiáng)化的患者預(yù)后較好，而簇狀小環(huán)形強(qiáng)化者預(yù)后較差。BALLESIO等［15］研究顯示HER2陰性乳腺癌呈不均勻強(qiáng)化，這與本研究結(jié)果一致。HER2陽性組以集群卵石樣強(qiáng)化為主，這可能是由于病理學(xué)基礎(chǔ)為HER2陽性的乳腺癌細(xì)胞增殖旺盛、惡性程度較高、分期較晚，且病理類型以浸潤性導(dǎo)管癌為主，癌灶主要起源于終末導(dǎo)管并沿導(dǎo)管系統(tǒng)浸潤生長，而CBBCT增強(qiáng)圖像上表現(xiàn)為集群卵石樣強(qiáng)化，也可能是強(qiáng)化的導(dǎo)管壁和周圍基質(zhì)。

乳腺癌合并可疑鈣化是常見影像學(xué)特征之一，鈣化病理基礎(chǔ)為腫瘤細(xì)胞變性壞死產(chǎn)生鈣鹽沉積［16-17］。SEO等［18］報道DM檢查中HER2陽性乳腺癌鈣化比HER2陰性乳腺癌更常見，與本研究結(jié)果一致。對于NME合并鈣化者，本研究結(jié)果顯示HER2表達(dá)與鈣化分布類型有關(guān)，但與可疑鈣化形態(tài)無顯著相關(guān)性。鈣化分布方面，HER2陽性組集群分布比例低于HER2陰性組，而段樣分布比例高于HER2陰性組，這提示鈣化呈集群分布者預(yù)后可能較好，而鈣化呈段樣分布者預(yù)后較差?？紤]原因可能是段樣分布特征與乳腺導(dǎo)管解剖及浸潤性導(dǎo)管癌生長方式有關(guān)，而HER2陽性癌灶惡性程度較高、侵犯范圍較廣，故常呈段樣分布，而HER2陰性癌灶惡性程度相對低、侵犯范圍較為局限，故以集群分布常見。可疑鈣化形態(tài)方面，因本組入組的樣本量較小，且HER2陽性組和HER2陰性組中不定形、粗糙不均勻、細(xì)小多形性、細(xì)線型和細(xì)線分枝型鈣化所占的比例相當(dāng)，故兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然RADENKOVIC等［19］研究顯示HER2陽性乳腺癌鈣化通常表現(xiàn)為細(xì)小多形性鈣化和細(xì)小分支狀鈣化。但SONG等［20］研究發(fā)現(xiàn)，HER2陽性組和HER2陰性組的鈣化特征差異并不明顯，與本研究結(jié)果一致。

本研究仍存在一定局限性，如由于影響乳腺癌預(yù)后的指標(biāo)眾多，HER2僅作為一個獨立的預(yù)后因子，所提示的預(yù)后信息不夠全面，因此今后研究需納入更多的預(yù)后指標(biāo)進(jìn)一步驗證本研究結(jié)論。此外，本研究僅探討CBBCT特征與HER2的關(guān)系，CBBCT特征與預(yù)后的關(guān)系仍需進(jìn)一步探索。

綜上所述，NME乳腺癌強(qiáng)化分布及強(qiáng)化類型、鈣化分布的CBBCT特征可提示HER2表達(dá)情況，或可間接為預(yù)后評估及臨床治療方案的選擇提供參考依據(jù)。