羅麗華 張思佳 向東華 易俊林

作者單位：445000 恩施 1恩施土家族苗族自治州中心醫(yī)院腫瘤科；100021 北京 2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科；430021 武漢 3華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）發(fā)病率具有明顯的地域特色，高發(fā)區(qū)主要分布在我國(guó)南方、東南亞和北非等國(guó)家和地區(qū)［1］。NPC發(fā)病隱匿，初診時(shí)70%～80%的患者已為局部晚期［2］。在復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC患者中，以PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為靶點(diǎn)的免疫治療取得了良好的臨床獲益。在以單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC挽救治療的KEYNOTE-028［3］、NCI-9742［4］、POLARIS-02［5］、SHR-1210［6］及CAPTAIN［7］研究中，有效率達(dá)20%～30%，顯示出了較好的抗腫瘤效應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，免疫治療聯(lián)合化療進(jìn)一步提高了復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC的療效，包括CAPTAIN-1st［8］和 JUPITER-02［9］等多項(xiàng)臨床研究已經(jīng)證實(shí)“免疫治療+”模式能使更多的NPC患者獲益。然而，盡管單藥免疫檢查點(diǎn)抑制劑或聯(lián)合化療治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC取得了一定療效，但仍然只有部分患者從中獲益，因此在臨床實(shí)踐中篩選出這部分獲益人群尤為重要，而尋找特異性的生物標(biāo)志物成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)方向之一。

既往研究已證實(shí)NPC發(fā)病與EB病毒（epstein-barr virus，EBV）感染密切相關(guān)，90%以上的高發(fā)區(qū)NPC患者血漿EBV DNA呈陽(yáng)性，尤其是局部晚期NPC患者因腫瘤負(fù)荷大，外周血中EBV DNA檢出率和拷貝數(shù)往往較高［10］。NPC的病理學(xué)特征主要表現(xiàn)為腫瘤病變周圍及瘤內(nèi)免疫細(xì)胞高度浸潤(rùn)，其中EBV誘導(dǎo)的鼻咽非角化癌與EBV陰性NPC相比PD-L1呈過(guò)表達(dá)，提示NPC的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）處于免疫抑制狀態(tài)［11］。目前已有研究探索EBV DNA拷貝數(shù)及PD-L1表達(dá)與腫瘤免疫微環(huán)境的關(guān)系及其作為篩選和指導(dǎo)局部晚期NPC治療決策指標(biāo)的可能性，本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)就此進(jìn)行綜述。

1 鼻咽癌的腫瘤微環(huán)境

TME主要由腫瘤細(xì)胞、周圍的免疫和炎癥細(xì)胞、腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞、附近的間質(zhì)組織、微血管及各種細(xì)胞因子和趨化因子構(gòu)成，是一個(gè)復(fù)雜的綜合系統(tǒng)［12］。TME可以分成以免疫細(xì)胞為主的免疫微環(huán)境和成纖維細(xì)胞為主的非免疫微環(huán)境［13］。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞和TME往往是相互作用的，兩者共同介導(dǎo)了腫瘤的免疫耐受，TME中的免疫逃逸機(jī)制為惡性腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移、治療抵抗及復(fù)發(fā)等提供了有利條件［14］。目前所知的腫瘤免疫逃逸機(jī)制主要包括腫瘤的直接免疫逃逸和腫瘤微環(huán)境介導(dǎo)的免疫逃逸。NPC的發(fā)生發(fā)展與其腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸密切相關(guān)，其中與NPC相關(guān)的腫瘤的直接免疫逃逸主要包括腫瘤細(xì)胞表面MHC-Ⅰ類分子表達(dá)下降或缺失［15-17］、腫瘤細(xì)胞缺乏共刺激分子［18］以及Fas/FasL系統(tǒng)介導(dǎo)的免疫逃逸［19］。與NPC相關(guān)的TME介導(dǎo)的免疫逃逸則包括腫瘤相關(guān)免疫抑制分子和腫瘤相關(guān)免疫抑制性細(xì)胞［20］。在常規(guī)病理檢查中，腫瘤中免疫細(xì)胞浸潤(rùn)極為常見，癌巢也通常被免疫細(xì)胞包繞［21］。GONG等［22］對(duì)14例NPC或鼻咽部淋巴結(jié)增生（nodular lymphoid hyperplasia，NLH）患者進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞和B細(xì)胞是NPC免疫微環(huán)境中最主要的免疫細(xì)胞類型，但其中1例分化型NPC患者表現(xiàn)為骨髓和B細(xì)胞浸潤(rùn)異常，提示NPC分化程度可能影響TME免疫細(xì)胞浸潤(rùn)；耗竭型和免疫抑制T細(xì)胞表型的富集是NPC微環(huán)境的腫瘤特異性表現(xiàn)。免疫檢查點(diǎn)分子PD-1及其配體PD-L1對(duì)腫瘤免疫逃逸和免疫治療至關(guān)重要，在NPC中，免疫檢查點(diǎn)分子的上調(diào)如PD-L1表達(dá)上調(diào)是關(guān)鍵的免疫逃逸機(jī)制［11］。除此之外，NPC還存在其他關(guān)鍵的免疫逃逸機(jī)制，如EBV通過(guò)慢性免疫激活顯著塑造NPC的TME，最終影響腫瘤進(jìn)展和治療結(jié)果。

1.1 EBV與鼻咽癌的腫瘤微環(huán)境

NPC是與EBV感染密切相關(guān)的惡性腫瘤，NPC的TME中存在大量浸潤(rùn)性白細(xì)胞，其中中性粒細(xì)胞［23］、自然殺傷（natural killer，NK）細(xì)胞［24］、單核細(xì)胞［25］和樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DCs）［26］代表EBV感染的第一道防線。EBV與其主要包膜糖蛋白gp350結(jié)合到中性粒細(xì)胞表面并刺激抗病毒細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括IL-1α、IL-1β、IL-8和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1（macrophage inflammatory protein-1，MIP-1）［27-28］。由 于 EBV 的gp85-gp25-gp42復(fù)合物可以直接與NK細(xì)胞上的HLA-Ⅱ類分子結(jié)合［29］。因此，NK細(xì)胞是EBV感染的潛在靶點(diǎn)。EBV的dUTP焦磷酸酶通過(guò)MyD88依賴性激活NF-κB誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表達(dá)并分泌TNF-α、IL-1β和IL-6［30-31］。對(duì)于單核細(xì)胞，除了由活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性細(xì)胞因子外，EBV還刺激干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（IFN-inducible protein-10，IP-10）、MIP-1、單核細(xì)胞趨化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）及IL-8等趨化因子的產(chǎn)生［32-33］。NPC細(xì)胞常表達(dá)EBV抗原如潛伏性膜蛋白1（latent membrane protein 1，LMP1）、潛伏性膜蛋白2（latent membrane protein 2，LMP2）、EB病毒核抗原1（epstein-Barr nuclearantigen1，EBNA1）等，EBV相關(guān)的NPC細(xì)胞則表達(dá)CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞的靶蛋白，這些靶蛋白可誘導(dǎo)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)到癌組織中，進(jìn)而參與形成腫瘤免疫微環(huán)境，并在腫瘤早期發(fā)揮免疫監(jiān)視作用［34-35］。TME處于依賴于腫瘤期別的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞突破機(jī)體自身免疫監(jiān)視，TME會(huì)呈現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)。EBV感染的NPC通過(guò)激活特定的機(jī)制形成和塑造有利于腫瘤自身生長(zhǎng)的環(huán)境。LIU等［36］研究發(fā)現(xiàn)EBV感染誘導(dǎo)了人單核細(xì)胞來(lái)源的巨噬細(xì)胞（monocyte-derived macrophages，MDMS）中的IDO表達(dá)，從而抑制了T細(xì)胞增殖并損害了CD8+T細(xì)胞毒活性。該研究結(jié)果提示EBV誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞IDO表達(dá)并導(dǎo)致巨噬細(xì)胞極化為促腫瘤形態(tài)，從而抑制T細(xì)胞的抗腫瘤功能，最終促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境形成。此外，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）與EBV感染的NPC細(xì)胞共存也代表了NPC獨(dú)特的TME，它參與了腫瘤早期的免疫防御［37］。有研究顯示，EBV編碼的病毒產(chǎn)物可改變宿主細(xì)胞信號(hào)，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和進(jìn)展［38］。而隨著EBV病毒基因產(chǎn)物的大量增加，淋巴細(xì)胞調(diào)控失衡會(huì)導(dǎo)致后期的免疫逃逸及腫瘤的發(fā)生發(fā)展［37］。在細(xì)胞間，EBV感染的腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌細(xì)胞因子和趨化因子或通過(guò)釋放腫瘤外泌體來(lái)抑制間質(zhì)細(xì)胞，從而抑制免疫監(jiān)視和促進(jìn)轉(zhuǎn)移［39］。EBNA1是EBV編碼的核抗原，在EBV基因組的維持和復(fù)制中起關(guān)鍵作用［35］。HUO等［40］研究發(fā)現(xiàn)EBNA1作為腫瘤加速劑通過(guò)TGFβ1-SMAD3-PI3K-AKT-c-JUN-miR-200a-CXCL12-CXCR4軸增強(qiáng)Treg細(xì)胞的趨化遷移而促進(jìn)NPC的免疫逃逸。ZHAO等［41］對(duì)19例EBV DNA陽(yáng)性NPC患者組織和7例非惡性鼻咽活檢組織中約104 000個(gè)細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序，同時(shí)分析了NPC細(xì)胞、EBV DNA、間質(zhì)和免疫細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)NPC細(xì)胞具有上皮/免疫細(xì)胞雙重特征，且與不良預(yù)后有關(guān)。腫瘤細(xì)胞的雙重特征也與CD8+T細(xì)胞表面共抑制受體的表達(dá)呈正相關(guān)［42］。此外，具有雙重特征的腫瘤細(xì)胞能抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，造成腫瘤免疫抑制微環(huán)境［36］。ALIYAH等［43］回顧性（n=27）和前瞻性（n=23）收集了50例NPC組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)在EBV相關(guān)NPC的TME中，M2型巨噬細(xì)胞的存在與Treg細(xì)胞相關(guān)，且兩種類型細(xì)胞都與腫瘤大小和臨床分期緊密聯(lián)系?？傊珽BV通過(guò)促進(jìn)EBV感染細(xì)胞的生長(zhǎng)和防止細(xì)胞凋亡來(lái)影響TME，還會(huì)通過(guò)調(diào)控眾多細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路及免疫效應(yīng)分子來(lái)抵消宿主免疫而促進(jìn)NPC的免疫逃逸。

1.2 PD-L1與鼻咽癌免疫微環(huán)境

NPC的腫瘤免疫微環(huán)境非常復(fù)雜。TIL中包括CD4+T、CD8+T和CD57+NK細(xì)胞等，這些細(xì)胞起到免疫監(jiān)視和殺傷腫瘤細(xì)胞作用［44］。TME中也存在抑制腫瘤免疫反應(yīng)的成分，如髓源性抑制細(xì)胞（myeloidderived suppressor cells，MDSCs）增加，PD-L1過(guò)表達(dá)，以及與T細(xì)胞耗竭和失能相關(guān)的各種共刺激因子包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4），淋巴細(xì)胞激活基因3（LAG-3），T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域（TIGIT）以及T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域（TIM3）等的表達(dá)［45-46］。NPC的TME呈現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)，其中免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1通路是非常重要的免疫抑制機(jī)制。腫瘤細(xì)胞表面常表達(dá)PD-L1，當(dāng)其與腫瘤浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞上的PD-1結(jié)合時(shí)可導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭，從而出現(xiàn)免疫抑制狀態(tài)［47］。免疫檢查點(diǎn)PD-1/PD-L1通路的調(diào)控非常復(fù)雜，腫瘤細(xì)胞膜上PD-L1表達(dá)可以是一種適應(yīng)性免疫現(xiàn)象，也可以是一種內(nèi)源性的癌基因事件［48］。PD-L1的調(diào)節(jié)機(jī)制有腫瘤抑癌基因PTEN基因突變或丟失，促癌基因PI3K通路激活，AKT/mTOR、NF-κB和MAPK信號(hào)通路下調(diào)等，當(dāng)PD-L1的表達(dá)依賴于某些致癌信號(hào)通路激活或者不依賴于T細(xì)胞浸潤(rùn)時(shí)，通常被認(rèn)為是一個(gè)不良預(yù)后因素［42，49］。PD-L1的表達(dá)也可以通過(guò)T細(xì)胞分泌的IFN-γ誘導(dǎo)的JAK2/STAT1信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)節(jié)，當(dāng)PD-L1表達(dá)由外部信號(hào)導(dǎo)致時(shí)，其CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)會(huì)增加，此時(shí)IFN-γ誘導(dǎo)的PD-L1表達(dá)可能是一種對(duì)抗適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的機(jī)制［50］。DENG等［51］分析了212例NPC患者，發(fā)現(xiàn)NPC中腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)率較高，表達(dá)率達(dá)61.3%，而且在PD-L1表達(dá)患者腫瘤中CD68+巨噬細(xì)胞（P=0.001）和CD163+巨噬細(xì)胞（P＜0.0001）密度明顯高于PD-L1陰性表達(dá)者，CD68+巨噬細(xì)胞和CD163+巨噬細(xì)胞的密度與PD-L1表達(dá)呈正相關(guān)且與預(yù)后相關(guān)，其中PD-L1高表達(dá)和CD163+巨噬細(xì)胞密度高的患者預(yù)后較好。ONO等［52］分析了66例NPC的TME與其預(yù)后的關(guān)系，同樣發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1和高CD8+TIL密度患者具有較好的預(yù)后，腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1和低CD8+TIL密度提示患者預(yù)后差。由此可見，PD-L1可能介導(dǎo)了NPC的免疫逃避，但是單個(gè)分子PD-1或PD-L1表達(dá)可以表現(xiàn)為不同的病理生理意義及不同的預(yù)后價(jià)值，因此免疫微環(huán)境還需要進(jìn)行綜合評(píng)估。

2 EBV及PD-L1在鼻咽癌中的作用

2.1 EBV基因與PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)通路

有研究［34］發(fā)現(xiàn)EBV誘導(dǎo)的LMP1和IFN-γ通路共同調(diào)控NPC的PD-L1表達(dá)，PD-L1在EBV陽(yáng)性NPC細(xì)胞中的表達(dá)高于EBV陰性NPC細(xì)胞，而誘導(dǎo)外源性和內(nèi)源性LMP1均可增加PD-L1的表達(dá)。該研究還發(fā)現(xiàn)LMP1通過(guò)STAT3、AP-1和NF-κB信號(hào)通路上調(diào)PD-L1，而PD-L1通過(guò)與免疫細(xì)胞上的PD-1結(jié)合抑制人體免疫系統(tǒng)反應(yīng)，逃避人體免疫系統(tǒng)監(jiān)視與殺傷，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［34］。因此，同時(shí)阻斷LMP1致癌通路和PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)可能成為治療EBV陽(yáng)性NPC患者的一種潛在手段。此外，PD-L1的其他組合表達(dá)（如MHC-Ⅱ和PD-L1）也被提示能更好地篩選出NPC免疫治療獲益人群，值得進(jìn)一步深入研究。

T細(xì)胞抗原受體與抗原呈遞細(xì)胞上的MHC分子結(jié)合后，T細(xì)胞可以識(shí)別和消除癌細(xì)胞并執(zhí)行免疫監(jiān)視功能。然而，腫瘤細(xì)胞通過(guò)各種機(jī)制逃避免疫監(jiān)視［53-54］。例如，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出高PD-L1表達(dá)，并在T細(xì)胞表面與PD-1相互作用，以阻止腫瘤抗原特異性T細(xì)胞的有效激活，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸［55］。PD-L1表達(dá)受轉(zhuǎn)錄前、轉(zhuǎn)錄、翻譯和翻譯后修飾過(guò)程的多層次調(diào)節(jié)，其中轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，如HIF1α、STAT1/STAT3、NF-κB、IRF1/IRF3、c-Myc及BRD4等均可與PD-L1啟動(dòng)子結(jié)合并上調(diào)PD-L1的表達(dá)［56］。EBV編碼44種成熟的miRNA，WANG等［57］發(fā)現(xiàn)EBV-miR-BART11和EBV-miR-BART17-3p可上調(diào)EBV相關(guān)NPC的PD-L1表達(dá)并分別抑制FOXP1和PBRM，從而增強(qiáng)PD-L1的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，這為EBV相關(guān)腫瘤的免疫治療提供了潛在靶點(diǎn)。EBV還能編碼多種circRNA。GE等［58］研究發(fā)現(xiàn)EBV編碼的circBART2.2在NPC中高度表達(dá)且在體外和體內(nèi)上調(diào)PD-L1表達(dá)并抑制T細(xì)胞功能，而circBART2.2可能通過(guò)結(jié)合RIG-I的解旋酶結(jié)構(gòu)域并激活轉(zhuǎn)錄因子IRF3和NF-κB促進(jìn)PD-L1的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸。LI等［59］發(fā)現(xiàn)溴結(jié)構(gòu)域和末端外抑制劑JQ1能優(yōu)先抑制EBV陽(yáng)性NPC細(xì)胞的生長(zhǎng)，JQ1在NPC細(xì)胞，尤其是EBV陽(yáng)性細(xì)胞中通過(guò)c-Myc依賴性地誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減少細(xì)胞增殖并增強(qiáng)放射敏感性，此外JQ1還下調(diào)NPC中PD-L1的表達(dá)。

盡管目前的研究顯示EBV基因可以調(diào)節(jié)PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)，但血漿中EBV DNA的拷貝數(shù)或濃度與PD-L1表達(dá)的關(guān)系及其與預(yù)后的關(guān)系尚未明確。HU等［60］在198例患者中分析了外周血單核細(xì)胞中EBV DNA濃度和腫瘤組織浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系，分別以外周血EBV DNA對(duì)數(shù)值1.98 log IU/mL以及15%腫瘤組織浸潤(rùn)T淋巴細(xì)胞PD-L1表達(dá)作為區(qū)分臨界值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高外周血EBV DNA濃度和低TIL上的PD-L1表達(dá)亞組患者是高?；颊?，低外周血EBV DNA濃度和高TIL上的PD-L1表達(dá)亞組患者是低危患者，且高危組和低危組5年無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）率差異顯著（0%vs91.9%，P＜0.001）。然而，也有研究得出不同的結(jié)果，如ZHOU等［61］分析了99例NPC患者中PD-L1的表達(dá)，盡管發(fā)現(xiàn)PD-L1可能是NPC患者的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物，但是未發(fā)現(xiàn)PD-1/PD-L1的表達(dá)水平與血漿EBV DNA拷貝數(shù)之間的相關(guān)性，因此未來(lái)仍需要進(jìn)一步研究闡明PD-1/PD-L1軸誘導(dǎo)的免疫抑制過(guò)程中EBV狀態(tài)的潛在機(jī)制。

2.2 EBV DNA及PD-L1與鼻咽癌治療療效的相關(guān)性

血漿EBV DNA拷貝數(shù)能反映腫瘤負(fù)荷，與NPC分期及治療療效密切相關(guān)。俞霞等［62］比較了152例初診NPC和675例健康體檢者血漿EBV DNA情況，結(jié)果顯示血漿EBV DNA診斷晚期NPC的靈敏度達(dá)88.8%，且伴隨分期的升高，EBV DNA陽(yáng)性率呈上升趨勢(shì)。在臨床分期基礎(chǔ)上，有研究顯示EBV DNA拷貝數(shù)與治療療效密切相關(guān)，ZHANG等［63］發(fā)現(xiàn)治療前EBV DNA＞4 650 copies/mL時(shí)，誘導(dǎo)化療在總生存期（overall survival，OS）、無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存（distant metastasis-free survival，DMFS）率上均獲益。LU 等［64］發(fā)現(xiàn)除了血漿EBV DNA水平，治療前腫瘤體積也是NPC腫瘤控制和生存的獨(dú)立預(yù)后因素，但血漿EBV DNA的預(yù)后意義優(yōu)于腫瘤負(fù)荷，其中腫瘤負(fù)荷較大和EBV DNA拷貝數(shù)較低的患者預(yù)后較好。也有研究發(fā)現(xiàn)將治療前的血漿EBV DNA合并到NPC的分期系統(tǒng)中，對(duì)生存具有更好的預(yù)測(cè)作用。LEUNG等［65］根據(jù)治療前的血漿EBV DNA水平，將Ⅱ期NPC患者分為中低和高EBV DNA組，結(jié)果顯示中低EBV DNA組患者的5年生存率顯著高于高EBV DNA組（90%vs63%）。因此，血漿EBV DNA可用于預(yù)測(cè)NPC患者的治療療效，也可作為綜合治療方案制定和實(shí)時(shí)調(diào)整的可靠指標(biāo)。

近年來(lái)，以PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑為主的免疫治療給復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC的治療帶來(lái)了突破。免疫檢查點(diǎn)單藥作為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC二線或二線以上的挽救治療，有效性達(dá)到20%以上［3-5，7］。近年兩項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際多中心的Ⅲ期臨床研究證實(shí)了免疫治療聯(lián)合化療作為復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC一線治療的療效［5，9］。其中，WANG等［5］發(fā)起的POLARIS-02研究探索了特瑞普利單抗用于一線治療失敗后的復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性NPC患者的療效和安全性。該研究入組190例患者，結(jié)果ORR達(dá)20.5%，中位OS達(dá)17.4個(gè)月，且PD-L1陽(yáng)性患者ORR更高（27.1%），PD-L1陰性患者也同樣有近20.0%的ORR，表明PD-L1表達(dá)陰性人群同樣獲益。此外，基線EBV滴度＜10 000 IU/mL、基線LDH水平≤2×ULN及PD-L1陽(yáng)性患者更有可能從特瑞普利單抗治療中獲益。該項(xiàng)臨床研究提示血漿EBV DNA水平和PD-L1的表達(dá)在一定程度上可預(yù)測(cè)NPC的免疫治療療效。MAI等［9］發(fā)起的另一項(xiàng)JUPITER-02研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、國(guó)際多中心的Ⅲ期臨床研究，旨在比較特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑與安慰劑聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)證實(shí)的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性NPC患者一線治療的療效和安全性。該研究共納入289例患者，結(jié)果顯示：特瑞普利單抗聯(lián)合化療組的中位PFS顯著改善，中位PFS為11.7個(gè)月，高出安慰劑組3.7個(gè)月，患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)；特瑞普利單抗聯(lián)合化療組1年P(guān)FS率為49.4%，近半數(shù)患者超1年未發(fā)生疾病進(jìn)展，比安慰劑聯(lián)合化療組提高了21.5%；中位緩解持續(xù)時(shí)間為10.0個(gè)月，比安慰劑組的5.7個(gè)月延長(zhǎng)近1倍，說(shuō)明聯(lián)合組具有更持久的緩解。亞組分析顯示，不論患者年齡、性別、體力狀況、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移、EBV DNA定量情況以及PD-L1表達(dá)陰性或陽(yáng)性，在特瑞普利單抗聯(lián)合化療組均能觀察到PFS的改善。免疫檢查點(diǎn)抑制劑單獨(dú)或聯(lián)合化療在復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性NPC治療中的作用以及PD-L1表達(dá)與療效的相關(guān)性在更多的臨床研究中也顯示了同樣的結(jié)論（表1）?？傊?，以上臨床研究結(jié)果提示血漿EBV DNA水平和PDL1的表達(dá)在一定程度上可幫助判斷NPC免疫治療療效，但目前可用于證實(shí)EBV DNA水平及PD-L1表達(dá)與NPC治療療效相關(guān)性的臨床證據(jù)仍有限，兩者在NPC治療中確切的作用尚無(wú)定論，需更多后續(xù)研究闡明。

表1 復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌免疫治療相關(guān)臨床試驗(yàn)Tab.1 Clinical trials of immunotherapy for recurrent/metastatic nasopharyngeal carcinoma

3 小結(jié)

隨著調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)的普及和綜合治療的應(yīng)用，NPC患者的局部控制率達(dá)90%以上，5年生存率超過(guò)80%，與其他實(shí)體腫瘤相比，療效甚是鼓舞。然而仍有10%～20%的患者在放療后局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，特別常見于局部晚期NPC患者。越來(lái)越多的研究顯示免疫治療在晚期NPC治療中具有良好的前景，因此對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估，深入了解不同免疫治療方式及其聯(lián)合治療方式，給患者帶來(lái)最大獲益成為目前重要的研究方向。近年來(lái)，EBV DNA及PD-L1表達(dá)作為有效利器在NPC的診斷、治療及預(yù)后中展現(xiàn)出潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，兩者與NPC的免疫微環(huán)境也顯示了密切的關(guān)系，因此未來(lái)繼續(xù)深入研究并明確兩者在NPC發(fā)生發(fā)展中的作用，有望將其作為潛在生物標(biāo)志物對(duì)NPC進(jìn)行分子分型，從而為篩選免疫治療優(yōu)勢(shì)人群以及指導(dǎo)晚期NPC患者的精準(zhǔn)治療提供新思路。