龔文鋒 陸戰(zhàn) 張杰 齊魯楠 陳祖舜 鐘鑒宏 李川 馬良 向邦德

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院肝膽胰脾外科；廣西肝癌診療工程技術(shù)研究中心

肝部分切除術(shù)是肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）重要的治療方法，但因手術(shù)直接結(jié)扎離斷腫瘤附近的血管及肝臟組織，因此減少了肝臟流入道及流出道的血流，從而增加門靜脈壓力（portal vein pressure，PVP）。PVP增高及門靜脈血流的再分配使殘余肝營養(yǎng)物質(zhì)充足，這是術(shù)后肝再生的主要因素［1］。同時(shí)，肝臟血流灌注以及門靜脈血流的動力學(xué)改變也會導(dǎo)致PVP增高，并在術(shù)后腹水的產(chǎn)生、肝再生及術(shù)后肝功能衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF）的發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵性作用［1］。既往研究［2-3］顯示，術(shù)后門靜脈高壓與術(shù)后肝再生、肝功能不全以及預(yù)后密切相關(guān)。還有研究報(bào)道，肝切除術(shù)后可導(dǎo)致PVP增高，而增高的PVP可促進(jìn)術(shù)后肝再生，但是由于術(shù)后殘余肝體積的減少以及殘余肝臟突然遭受過度灌注的門靜脈血流引起的PVP增高會導(dǎo)致嚴(yán)重的血管內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致PHLF的發(fā)生［4-5］。肝靜脈壓力梯度（hepatic venous pressure gradient，HVPG）是指經(jīng)頸靜脈插管測定肝靜脈鍥入壓與游離壓，兩者之差即為HVPG，可反映PVP大小。多項(xiàng)研究已報(bào)道PVP及HVPG增加是肝切除術(shù)后肝再生及PHLF的主要影響因素［6-7］。但是目前的研究主要集中于觀察術(shù)后1周PVP的變化情況，然而隨著時(shí)間的延長以及術(shù)后肝體積再生及門靜脈側(cè)支循環(huán)的建立，術(shù)后PVP會持續(xù)改變，但后續(xù)變化的相關(guān)研究鮮見報(bào)道。本研究擬通過分析HCC患者肝切除術(shù)后不同時(shí)間段的HVPG變化情況以及術(shù)后HVPG增高的影響因素，并進(jìn)一步探討HVPG與術(shù)后肝再生及PHLF的相關(guān)性，為制定HCC患者圍手術(shù)期管理策略提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

收集2016—2020年于廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行半肝切除術(shù)的125例HCC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴術(shù)前乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性；⑵術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為HCC。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴曾接受經(jīng)肝動脈化療栓塞、門靜脈栓塞術(shù)或其他抗HCC治療；⑵術(shù)后隨訪期間腫瘤復(fù)發(fā)或進(jìn)展；⑶臨床資料不完整。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：LW2022096），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標(biāo)及評估標(biāo)準(zhǔn)

收集患者的一般人口學(xué)資料及臨床資料，包括患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、肝硬化情況（參照《病毒性肝炎防治方案》中慢性的病毒性肝炎組織學(xué)分級和分期標(biāo)準(zhǔn)［8］診斷）、巴塞羅那（BCLC）分期、腫瘤直徑、手術(shù)方式、HBV-DNA情況、抗病毒治療情況、PLT計(jì)數(shù)、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥如PHLF（參照“50-50標(biāo)準(zhǔn)”［9］診斷）等。其中術(shù)前及術(shù)后1周、5周、9周、13周分別行CT掃描并測算肝臟總體積（total liver volume，TLV）、功能性肝體積（functional liver volume，F(xiàn)LV）、殘余肝體積（remnant liver volume，RLV）、切除的肝臟體積（resected liver volume，rLV）、腫瘤體積（tumor volume，TV）、脾臟體積（spleen volume，SV）以及術(shù)后1周、5周、9周、13周增生后的殘余肝體積（future liver remnant volume，F(xiàn)LRV），主要觀察指標(biāo)為以上指標(biāo)的術(shù)后變化情況。同時(shí)計(jì)算術(shù)后1周肝再生率（liver regeneration rate，LRR），公式為LRR=［（FLRV-RLV）/RLV］×100%；術(shù)后1周HVPG，公式為HVPG=17.37-4.91×ln（RLV/SV）+3.8［如果存在肝周腹水］；肝切除術(shù)后第1周HVPG的增高值（ΔHVPGpow1），公式為Δ HVPGpow1=HVPGpow1-HVPGpre。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。連續(xù)性變量的計(jì)量資料采用中位數(shù)（最小值，最大值）或者均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，組間差異的比較采用t檢驗(yàn)；數(shù)據(jù)不符合正態(tài)分布，則采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異的比較，前后比較采用配對t檢驗(yàn)，多重比較采用Bonferroni檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)。采用多因素logistics回歸分析影響術(shù)后HVPG增高的因素。肝再生率與ΔHVPG的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)性分析。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線并計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC）及其敏感度和特異度，評估ΔHVPG預(yù)測術(shù)后PHLF的效能。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者的基本特征

共納入125例HCC患者，中位年齡47歲；實(shí)施右半肝切除術(shù)72例；經(jīng)術(shù)后組織病理學(xué)診斷為肝硬化43例；術(shù)后發(fā)生PHLF 13例，其中1例術(shù)后第90天死亡。125例患者的其余臨床病理特征見表1。

表1 HCC患者的臨床病理特征Tab.1 Clinical characteristics of HCC patients

2.2 術(shù)后HVPG的變化情況

術(shù)前及術(shù)后1周、5周、9周、13周，HVPG中位數(shù)分別為 8.41 mmHg（范圍：2.85～13.65 mmHg）、13.04 mmHg（范圍：4.91～19.83 mmHg）、10.99 mmHg（范圍：5.03～17.39 mmHg）、11.09 mmHg（范圍：5.36～18.76 mmHg）、10.93 mmHg（范圍：5.37～18.39 mmHg），其中術(shù)后1周與術(shù)前及術(shù)后5周比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.001），而術(shù)后9周分別與術(shù)后5周和術(shù)后13周比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.323，0.172），見圖1A。術(shù)后1周、5周、9周、13周，ΔHVPG分別為4.86 mmHg（范圍：-0.18～10.08 mmHg）、2.30 mmHg（范圍：-0.77～7.28 mmHg）、2.37 mmHg（范圍：-0.78～6.19 mmHg）、2.35 mmHg（范圍：-1.21～6.80 mmHg），其中術(shù)后1周與術(shù)后5周比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001），術(shù)后9周分別與術(shù)后5周和術(shù)后13周比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.182，0.241），見圖1B。

圖1 半肝切除術(shù)后HVPG的變化趨勢圖Fig.1 Variation tendency of HVPG after hemihepatectomy

2.3 術(shù)后1周HVPG增高的單因素和多因素分析

單因素分析顯示，性別、MELD評分、肝硬化、BMI、rLV與術(shù)后1周HVPG增高有關(guān)（P＜0.05），見表2。多因 素 分 析 顯示，rLV＞820 cm3（OR=4.424，95%CI：1.106～17.692，P=0.035），RLV＜601 cm3（OR=3.415，95%CI：1.183～14.271，P=0.029）、肝硬化（OR=84.843，95%CI：20.175～356.788，P＜0.001）是HCC患者行半肝切除術(shù)后HVPG增高的危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 半肝切除術(shù)后HCC患者HVPG增高的單因素和多因素分析Tab.2 Univariable and multivariable analysis of increased HVPG in HCC patients after hemihepatectomy

2.4 術(shù)后1周ΔHVPG與肝再生及PHLF的相關(guān)性

以術(shù)后1周ΔHVPG中位數(shù)4.86 mmHg為截?cái)嘀担譃棣VPG＞4.86 mmHg組和ΔHVPG≤4.86 mmHg組。術(shù)后1周，ΔHVPG＞4.86 mmHg組的肝再生率高于ΔHVPG≤4.86 mmHg組［（31.48±22.09）%vs（21.25±19.51）%，P=0.007］，相關(guān)性分析顯示肝再生率與ΔHVPG呈正相關(guān)（r=0.283，P=0.002），見圖2A～B。術(shù)后1周，PHLF組的肝再生率高于無PHLF組［（42.6±21.1）%vs（22.3±18.5）%，P＜0.001］，ΔHVPG也高于無PHLF組［（7.02±1.44）mmHgvs（4.44±2.43）mmHg，P=0.001］，見圖2C。ROC曲線分析顯示，當(dāng)術(shù)后Δ HVPG截?cái)嘀禐?.83 mmHg時(shí)，其診斷PHLF的AUC為 0.813（95%CI：0.729～0.892），敏感度為0.923，特異度為0.723，見圖2D。

圖2 術(shù)后1周ΔHVPG與肝再生及PHLF的關(guān)聯(lián)性分析Fig.2 Correlation analysis of ΔHVPG with liver regeneration and PHLF at 1 week post-hemihepatectomy

3 討論

肝部分切除術(shù)在HCC治療中占據(jù)著重要地位，即使肝硬化合并門靜脈高壓也不是手術(shù)的絕對禁忌征，但需嚴(yán)格篩選病例［10-11］。HVPG是測定PVP的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但HVPG測定屬于高難度、高風(fēng)險(xiǎn)的有創(chuàng)性操作，術(shù)前及術(shù)后使用HVPG反復(fù)測定PVP難以在臨床上實(shí)現(xiàn)。因此，本研究納入125例行半肝切除術(shù)的HCC患者，根據(jù)術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)期患者的肝臟體積及SV大小，計(jì)算術(shù)前以及術(shù)后1周、5周、9周和13周的HVPG，旨在間接評估術(shù)前及術(shù)后不同時(shí)間的PVP。本研究發(fā)現(xiàn)，HCC患者實(shí)施半肝切除術(shù)后1周、5周、9周及13周HVPG均較術(shù)前增加，且術(shù)后1周HVPG增加最顯著，但術(shù)后5周、9周、13周HVPG逐漸下降且保持相對穩(wěn)定，說明半肝切除術(shù)可引起HVPG增高。本研究結(jié)果與國內(nèi)外研究結(jié)果相似，如王在國等［12］納入63例HCC患者并測定其術(shù)中、術(shù)后門靜脈自由壓，也發(fā)現(xiàn)肝部分切除術(shù)可引起門靜脈自由壓增高，其中以術(shù)后3～7 d最顯著，術(shù)后7 d門靜脈自由壓增高了5.3 cm H2O（約4.08 mmHg），而術(shù)后7 d至1個(gè)月門靜脈自由壓逐漸下降。CARRAPITA等［7］納入30例HCC手術(shù)患者也發(fā)現(xiàn)肝切除術(shù)可導(dǎo)致PVP增高?？赡茉蚴歉尾糠智谐g(shù)后由于結(jié)扎和切斷了腫瘤及其區(qū)域的血管分支，容易導(dǎo)致肝內(nèi)血流流出通道減少、大量肝竇塌陷致肝竇出口括約肌小葉靜脈收縮引起流出道阻力增加、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化引起內(nèi)臟血管擴(kuò)張使入肝血流顯著增加、動靜脈短路開放等，同時(shí)由于術(shù)后1周內(nèi)側(cè)支循環(huán)尚未建立，因此PVP顯著性增加；而1周后隨著側(cè)支循環(huán)的逐漸形成及開放，PVP有下降趨勢。此外，盡管手術(shù)導(dǎo)致的門靜脈-肝靜脈短路開放間接減少了流出道的阻力，但是由于術(shù)后流出道的損失永久存在，因此術(shù)后1周PVP顯著增高后即使會逐漸下降并保持穩(wěn)定，但無法恢復(fù)到原先水平。

本研究還發(fā)現(xiàn)切除的肝臟體積＞820 cm3、RLV＜601 cm3以及合并肝硬化是HCC患者半肝切除術(shù)后1周HVPG增高的危險(xiǎn)因素，且術(shù)后1周ΔHVPG＞4.86 mmHg的患者肝再生率明顯升高，說明肝切除術(shù)后HVPG增高到一定程度可能有助于促進(jìn)肝再生發(fā)生。肝部分切除術(shù)后的肝再生與門靜脈栓塞術(shù)促進(jìn)肝再生相似，肝血流動力學(xué)在其中起關(guān)鍵作用。肝部分切除術(shù)后門靜脈血流被重新分布至殘肝較小的血管床，使殘余肝的血流灌注較術(shù)前顯著增加，由此產(chǎn)生剪切應(yīng)力，加上激素、生長因子和細(xì)胞因子的應(yīng)用，共同觸發(fā)并維持了殘肝內(nèi)部的再生反應(yīng)。

PHLF是肝切除術(shù)圍手術(shù)期死亡的最主要原因，目前多項(xiàng)臨床研究［5，7，13］表明肝部分切除術(shù)后PVP增高會增加PHLF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。BOGNER等［5］報(bào)道肝大部分切除術(shù)后PVP增加，肝動脈血流量顯著減少，而門靜脈血流量輕微減少，多因素分析也顯示PVP增高是PHLF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。CUCCHETTI等［13］也報(bào)道，HVPG不僅是肝切除術(shù)后PHLF發(fā)生的危險(xiǎn)因素，還可用于術(shù)前預(yù)測PHLF。本研究也發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PHLF的患者術(shù)后1周的ΔHVPG較未發(fā)生PHLF的患者明顯升高，當(dāng)ΔHVPG截?cái)嘀禐?.83 mmHg時(shí)，其預(yù)測PHLF表現(xiàn)出良好的效能，AUC達(dá)0.813，敏感度為0.923，特異度為0.723，與上述研究結(jié)果相似。

本研究尚存在以下不足：⑴HVPG的測定的結(jié)果是參照公式間接獲得，并非通過標(biāo)準(zhǔn)的有創(chuàng)檢查方法獲得，因此與實(shí)際數(shù)據(jù)可能存在一定偏差；⑵本研究主要集中于切除肝體積方面的研究，缺乏對再生的肝臟功能及儲備功能相關(guān)研究；⑶本研究為回顧性、單中心的臨床研究，缺乏基礎(chǔ)性的交叉研究，因此有關(guān)結(jié)論仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，HCC患者接受半肝切除術(shù)后1周HVPG增高明顯，之后逐漸下降，且切除的肝臟體積＞820 cm3、RLV＜601 cm3及肝硬化是 HVPG 增高的危險(xiǎn)因素。在臨床意義方面，本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1周HVPG增高與肝再生率和PHLF發(fā)生相關(guān)，其中ΔHVPG＞4.86 mmHg可促進(jìn)肝再生發(fā)生，而以5.83 mmHg為截?cái)嘀禃r(shí)ΔHVPG在預(yù)測PHLF中表現(xiàn)出良好的效能。