陳明干 龔慶豪 戴剛 張美峰 張捷

作者單位：200000 上海 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院普外科

胃癌是我國(guó)第二大常見(jiàn)癌癥和第三大癌癥相關(guān)死亡原因［1］。根治性胃切除術(shù)輔助化療或放化療是可切除胃癌常用的治療方案，但術(shù)后易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中70%～80%的淋巴結(jié)陽(yáng)性患者5年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［2］。因此，準(zhǔn)確評(píng)估胃癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后具有重要意義。目前，用于評(píng)估胃癌患者預(yù)后的工具包括組織學(xué)分類(lèi)、TNM分期以及基于TCGA的分子分類(lèi)，但胃癌的分子分類(lèi)方法復(fù)雜且昂貴，因此在臨床實(shí)踐中并未得到常規(guī)應(yīng)用。既往研究證實(shí)炎癥在癌癥發(fā)生及進(jìn)展過(guò)程中起著至關(guān)重要的作用［3-5］。肝臟是最大的實(shí)體免疫和代謝器官，也是胃癌轉(zhuǎn)移的主要靶器官［4］。白蛋白與堿性磷酸酶比值（albumin to alkaline phosphatase ratio，AAPR）是一種新型的癌癥患者預(yù)后指標(biāo)，可反映全身炎癥狀況和營(yíng)養(yǎng)狀況，目前，在腎細(xì)胞癌、肺癌、乳腺癌和膽管癌等多種惡性腫瘤中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AAPR低水平與患者不良預(yù)后相關(guān)［6-10］。但是，AAPR在胃癌中的作用尚未明確。本研究通過(guò)術(shù)前檢測(cè)AAPR水平并評(píng)估其在胃癌根治術(shù)后患者預(yù)后中的價(jià)值，以期為胃癌的風(fēng)險(xiǎn)分層和臨床決策提供信息。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性招募2014年6月至2019年11月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院接受胃癌根治術(shù)的胃癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)病理學(xué)確診為胃癌；⑵接受胃切除術(shù)治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴合并其他惡性腫瘤；⑵接受過(guò)新輔助化療；⑶合并其他可能影響白蛋白（albumin，ALB）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）水平的疾病如肝病、自身免疫性疾病或骨病等；⑷臨床數(shù)據(jù)或隨訪數(shù)據(jù)不完整。本研究符合赫爾辛基宣言（2013年修訂），且經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理批件號(hào)：201612368）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

從醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)中收集患者術(shù)前信息，包括年齡、性別、ALB、ALP、東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體能狀態(tài)（PS）、內(nèi)鏡檢查結(jié)果、腫瘤部位、個(gè)人病史、胃切除術(shù)史和治療過(guò)程。根據(jù)第八版TNM分期系統(tǒng)和病理信息重新評(píng)估分期［11］。AAPR的計(jì)算公式：AAPR=ALB/ALP。采用最大選擇秩統(tǒng)計(jì)量計(jì)算AAPR的最佳截?cái)嘀担⒏鶕?jù)該值將患者分為高AAPR組和低AAPR兩組。

1.3 研究結(jié)局及隨訪

所有患者術(shù)后均以電話(huà)或門(mén)診方式進(jìn)行隨訪，前3年每1～3個(gè)月隨訪1次，第4～5年每6個(gè)月隨訪1次，之后每年隨訪1次，隨訪患者生存情況，截至2020年12月。研究結(jié)局為無(wú)病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS），其中DFS定義為自術(shù)后第1日至患者復(fù)發(fā)、死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間；OS定義為術(shù)后第1日至死亡或隨訪結(jié)束的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用R 3.5.3（http://www.r-project.org）和IBM SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；分類(lèi)變量以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher切確概率法。采用Kaplan-Meier檢驗(yàn)估計(jì)累積生存率，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析AAPR與DFS和OS的關(guān)聯(lián)性，構(gòu)建2個(gè)模型，其中模型1為單因素模型；模型2為多因素模型，校正年齡、性別、T分期、N分期、TNM分期、Lauren′s分期、血管侵犯、神經(jīng)侵犯、貧血、HER2、部位、吸煙、飲酒、糖尿病、乙型肝炎、幽門(mén)螺桿菌和治療等因素，計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及95%可信區(qū)間（CI）。AAPR與TNM分期結(jié)合，構(gòu)建AAPR-TNM系統(tǒng)用于預(yù)測(cè)DFS和OS，采用似然比檢驗(yàn)（LRT）、AIC和C-index比較TNM和AAPR-TNM系統(tǒng)的預(yù)測(cè)能力，LRTχ2值越大，AIC值越小，C-index值越大，模型性能越高。本研究所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

2014年6月至2019年11月在本院共回顧性招募426例胃癌患者，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除了69例，最終納入357例患者進(jìn)行分析。357例患者的中位年齡為63歲（范圍：23～79歲）；男性267例，女性90例。最大選擇秩統(tǒng)計(jì)量顯示，AAPR最佳截?cái)嘀禐?.412。根據(jù)AAPR最佳截?cái)嘀祵⒒颊叻譃楦逜APR組（131例）和低AAPR組（226例）。兩組患者的一般資料比較見(jiàn)表1。

表1 不同AAPR水平胃癌患者的一般資料［n（%）］Tab.1 Baseline characteristics of gastric cancer patients with different AAPR levels［n(%)］

2.2 AAPR水平與胃癌患者術(shù)后預(yù)后的關(guān)系

357例患者共中位隨訪46.5個(gè)月，其中復(fù)發(fā)65例，死亡39例。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，高AAPR組3年DFS率和3年OS率均高于低AAPR組（78.5%vs38.1%，log-rank χ2=49.652，P＜0.001；87.2%vs51.1%，log-rank χ2=33.532，P＜0.001），見(jiàn)圖 1。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析AAPR與DFS和OS的關(guān)系，模型1結(jié)果顯示，與低AAPR患者相比，高AAPR患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.23，95%CI：0.14～0.38）和死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.20，95%CI：0.11～0.37）均較低；模型 2校正年齡、性別、T分期、N分期、TNM分期、Lauren′s分期、血管侵犯、神經(jīng)侵犯、貧血、HER2、部位、吸煙、飲酒、糖尿病、乙型肝炎、幽門(mén)螺桿菌和治療等因素后，結(jié)果顯示，高 AAPR 是 DFS（HR=0.25，95%CI：0.15～0.42）和OS（HR=0.24，95%CI：0.13～0.39）的保護(hù)因素，見(jiàn)表2。

圖1 不同AAPR水平胃癌患者的DFS和OS的生存曲線Fig.1 Survival curves of DFS and OS in gastric cancer patients with different AAPR levels

表2 AAPR與DFS和OS的關(guān)聯(lián)性分析Tab.2 Association of AAPR to DFS and OS

2.3 AAPR-TNM系統(tǒng)在胃癌患者術(shù)后預(yù)后中的預(yù)測(cè)價(jià)值

在預(yù)測(cè)DFS方面，AAPR-TNM系統(tǒng)較TNM分期系統(tǒng)具有更大的χ2值、更小的AIC以及更高的C-index（均P＜0.001）；而在預(yù)測(cè)OS方面，AAPR-TNM系統(tǒng)亦較TNM分期系統(tǒng)具有更大的χ2值、更小的AIC以及更高的C-index（均P＜0.001），見(jiàn)表3。以上結(jié)果表明AAPR-TNM系統(tǒng)在預(yù)測(cè)DFS和OS方面優(yōu)于傳統(tǒng)的TNM分期系統(tǒng)。

表3 不同預(yù)測(cè)系統(tǒng)的性能比較Tab.3 Performance comparison of different prediction systems

3 討論

本研究分析了357例胃癌患者中AAPR的預(yù)后價(jià)值，并計(jì)算了AAPR的臨界值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AAPR是接受胃癌根治術(shù)的胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，且構(gòu)建的AAPR-TNM系統(tǒng)較TNM分期系統(tǒng)具有更高的預(yù)后評(píng)估價(jià)值。

ALB是最豐富的血清蛋白，由肝細(xì)胞產(chǎn)生，主要參與DNA復(fù)制、細(xì)胞生長(zhǎng)和對(duì)致癌物的抗氧化作用等生物過(guò)程［12］。研究表明，低ALB可反映患者營(yíng)養(yǎng)不良和免疫力受損，以及對(duì)抗癌治療的反應(yīng)不敏感［13］，其可作為結(jié)直腸癌、骨肉瘤、肝細(xì)胞癌和前列腺癌等預(yù)后預(yù)測(cè)的生物標(biāo)志物［14-17］。而在胃癌中也有研究發(fā)現(xiàn)低ALB與患者預(yù)后不良有關(guān)［18］。ALP是一類(lèi)含鋅金屬酶，可在堿性環(huán)境下使各種類(lèi)型分子的磷酸單酯脫磷酸化，包括核苷酸、蛋白質(zhì)和生物堿［19］。作為一種質(zhì)膜結(jié)合糖蛋白，ALP通常局限于細(xì)胞表面，血清中僅釋放微量ALP，但在肝細(xì)胞癌、腎癌等部分惡性腫瘤中ALP被重新激活和釋放，損傷肝功能［20-21］。而在胃癌中，血清ALP高水平與其骨轉(zhuǎn)移有關(guān)［22］。綜上可見(jiàn)，ALB和ALP與多種癌癥患者包括胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。目前臨床上常通過(guò)聯(lián)合多項(xiàng)生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)患者預(yù)后。AAPR是基于ALB與ALP計(jì)算的用于評(píng)價(jià)癌癥患者預(yù)后的一種新型指標(biāo)。既往研究發(fā)現(xiàn)AAPR水平是可切除肝細(xì)胞癌的有效預(yù)后指標(biāo)，且其預(yù)后預(yù)測(cè)能力高于單獨(dú)的ALB或ALP［23］。此外，許多研究亦證實(shí)AAPR具有獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值，能更好地預(yù)測(cè)不可切除和可切除腫瘤患者的生存率［24-25］。本研究亦發(fā)現(xiàn)胃癌患者術(shù)前AAPR水平降低，其最佳臨界值為0.437。多因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前AAPR是接受D2胃切除術(shù)胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，即術(shù)前AAPR水平降低不僅與較差的DFS相關(guān)，而且與較差的OS相關(guān)。此外，本研究將AAPR和TNM分期結(jié)合構(gòu)建一個(gè)新的AAPR-TNM系統(tǒng)，并采用LRT、AIC和C-index等指標(biāo)比較TNM和AAPRTNM系統(tǒng)在DFS和OS方面的預(yù)測(cè)能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AAPR-TNM系統(tǒng)在DFS和OS方面的預(yù)測(cè)效能均優(yōu)于TNM分期系統(tǒng)，進(jìn)一步證實(shí)AAPR在預(yù)測(cè)胃癌患者預(yù)后中的價(jià)值。

綜上所述，本研究證實(shí)低AAPR可用于預(yù)測(cè)胃癌患者的不良預(yù)后，且聯(lián)合TNM分期可進(jìn)一步提高預(yù)測(cè)效能。然而，本研究?jī)H是一項(xiàng)回顧性研究且樣本量較小，結(jié)果仍需在大樣本的前瞻性多中心研究中進(jìn)行驗(yàn)證。