王 坤，董 怡，劉凌曉，陳榮新，包靜文，陳彥玲，王文平

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入治療科，上海 200032；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科，上海 200032

肝癌是臨床上比較常見的惡性腫瘤，分為原發(fā)性肝癌與繼發(fā)性肝癌兩大類。原發(fā)性肝癌為中國第4位常見惡性腫瘤，其發(fā)病隱匿，早期癥狀及體征無明顯特異性，病程相對(duì)較短，惡性程度較高，早期就可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，主要病理學(xué)類型為肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。手術(shù)切除是HCC常用的治療手段，但是臨床上大部分患者有肝實(shí)質(zhì)的病變，導(dǎo)致肝臟儲(chǔ)備功能的不足，另外肝癌的多中心性發(fā)生、術(shù)后容易復(fù)發(fā)等，使得手術(shù)切除治療方式有著較大的局限性［1-2］。近幾年來，微波、射頻、激光、冷凍等微創(chuàng)治療技術(shù)廣泛應(yīng)用于肝癌的臨床治療中，應(yīng)用比較廣泛的為射頻及微波消融［3］。研究［4］顯示，隨著肝臟腫瘤直徑的增大，消融治療很難將目標(biāo)腫瘤完全包括在消融范圍內(nèi)，會(huì)出現(xiàn)腫瘤消融不徹底的現(xiàn)象。早期及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余病灶并進(jìn)行補(bǔ)充消融治療可提高患者的生存率［5］。目前臨床上評(píng)價(jià)肝癌熱消融治療的參考標(biāo)準(zhǔn)為增強(qiáng)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT），但CT及MRI檢查存在不足之處，如CT檢查有輻射、MRI檢查時(shí)間長、受患者體內(nèi)金屬異物的影響等。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）因具有較高的診斷準(zhǔn)確度在臨床上得到了廣泛應(yīng)用，其對(duì)消融范圍及消融效果的評(píng)估均具有良好的效果［6］。本研究對(duì)CEUS在HCC熱消融治療后評(píng)估中的臨床應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行探討。

1 資料和方法

1.1 一般資料

前瞻性收集2021年5—11月于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科及介入治療科行熱消融的44例HCC患者。其中，男性35例，女性9例；年齡32～79歲，平均年齡（56.2±12.3）歲；腫瘤最大徑9～42 mm，平均（18.1±7.6）mm；Child-Pugh分級(jí)A級(jí)36例，B級(jí)8例。所有患者經(jīng)病理學(xué)檢查或兩種以上影像學(xué)檢查（增強(qiáng)CT、增強(qiáng)MRI或CEUS）證實(shí)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 肝內(nèi)病灶數(shù)≤3個(gè)，腫瘤最大徑≤3 cm；單發(fā)腫瘤最大徑≤5 cm；② 年齡18～80歲，無嚴(yán)重的心血管或呼吸系統(tǒng)疾?。虎垩“逵?jì)數(shù)＞50×109/L；④ 臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 肝功能Child-Pugh分級(jí)C級(jí)；② 門靜脈癌栓；③ 肝外臟器轉(zhuǎn)移；④ 腫瘤數(shù)目＞3個(gè)；⑤ 單發(fā)腫瘤最大徑＞5 cm；⑥ 凝血功能障礙；⑥ 嚴(yán)重心、腦、肺、腎等臟器功能衰竭。

1.2 方法

熱消融術(shù)前對(duì)患者的全身狀況及肝內(nèi)病灶情況進(jìn)行評(píng)估，包括血常規(guī)、出凝血時(shí)間、肝功能、腎功能、腫瘤標(biāo)志物［甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9］。行CEUS、增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI明確腫瘤位置、病灶數(shù)目、病灶大小等情況。超聲引導(dǎo)穿刺成功后，采用射頻消融儀或微波消融儀對(duì)患者行熱消融治療。熱消融術(shù)后1個(gè)月行CEUS及釓塞酸二鈉（Gd-EOBDTPA）增強(qiáng)MRI檢查，并隨訪記錄患者血常規(guī)、肝腎功能及腫瘤標(biāo)志物的檢查結(jié)果。

1.3 觀察指標(biāo)

術(shù)后1個(gè)月以Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查為標(biāo)準(zhǔn)，分析CEUS檢查評(píng)估HCC熱消融后療效的準(zhǔn)確度。評(píng)估病灶熱消融治療后的滅活情況，完全消融：病灶未見明顯增強(qiáng)；不完全消融：治療后的病灶增強(qiáng)范圍減小，部分有增強(qiáng)；無變化：病灶治療前后的強(qiáng)化方式無明顯變化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，用±s表示，兩組間比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)或獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，樣本率比較采用χ2檢驗(yàn)（McNemar檢驗(yàn)）。一致性檢驗(yàn)采用Kappa檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 HCC患者熱消融術(shù)后病灶的CEUS變化

44例HCC患者熱消融術(shù)后灰階超聲圖像顯示多為稍高回聲不均質(zhì)團(tuán)塊，后方回聲輕度衰減，CEUS提示41例完全消融，CEUS表現(xiàn)為熱消融病灶內(nèi)未見造影劑進(jìn)入，消融灶周邊未見不規(guī)則結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化（圖1），3例不完全消融，CEUS表現(xiàn)為消融灶邊緣不規(guī)則結(jié)節(jié)樣強(qiáng)化影（圖2）。

圖1 典型病例1［患者，男性，36歲，AFP（-），乙肝病史］灰階超聲及CEUS圖像

圖2 典型病例2［患者，男性，57歲，AFP（-），乙肝病史］灰階超聲及CEUS圖像

2.2 HCC患者熱消融前后AFP及CEUS評(píng)價(jià)病灶大小情況比較

44例患者熱消融治療后1個(gè)月AFP值明顯降低，與術(shù)前AFP相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002），熱消融術(shù)前CEUS評(píng)價(jià)病灶最大徑均值為17.4 mm，熱消融術(shù)后病灶最大徑均值為29.0 mm，治療前后病灶最大徑比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000，表1）。

表1 熱消融前后AFP水平及CEUS評(píng)價(jià)病灶大小情況比較

2.3 Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI、CEUS評(píng)估HCC患者熱消融后病灶大小情況比較

熱消融術(shù)后CEUS評(píng)價(jià)病灶最大徑均值為29.0 mm，Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI評(píng)估病灶最大徑均值為28.6 mm，兩種影像學(xué)評(píng)價(jià)治療后病灶最大徑差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.574，表2）。

表2 熱消融治療后CEUS、Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI評(píng)價(jià)病灶大小情況比較

2.4 Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI、CEUS對(duì)病灶熱消融情況評(píng)估的對(duì)比分析

熱消融治療后1個(gè)月，對(duì)患者進(jìn)行Gd-EOBDTPA增強(qiáng)MRI和CEUS檢查，經(jīng)Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI提示病灶完全消融40例，不完全消融4例，經(jīng)CEUS檢查提示病灶完全消融41例，不完全消融3例；一致性檢驗(yàn)，Kappa約為1，P=0.000，說明兩種影像學(xué)檢查方法評(píng)估熱消融存在一致性；以Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI檢查為標(biāo)準(zhǔn)，CEUS診斷的靈敏度為75.0%，特異度為100%，準(zhǔn)確度為97.7%，對(duì)比CEUS與Gd-EOBDTPA增強(qiáng)MRI兩組數(shù)據(jù)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.320，P＞0.05，表3）。

表3 CEUS評(píng)估熱消融的價(jià)值

3 討 論

外科手術(shù)治療是肝癌患者首選的治療方式，但是大多數(shù)患者就診時(shí)期比較晚，已失去最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，另有部分患者因肝臟功能不全或伴有其他基礎(chǔ)疾病不能耐受手術(shù)。肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的概率較高。熱消融作為局部微創(chuàng)治療方法在肝癌的治療中受到了廣泛的重視，熱消融在早期肝癌治療方面已經(jīng)可以作為手術(shù)切除的替代療法，對(duì)于直徑＜5 cm的腫瘤，有90%的消融成功率，其預(yù)后與手術(shù)效果相當(dāng)［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者熱消融治療后AFP較術(shù)前明顯降低，44例熱消融患者術(shù)后僅1例出現(xiàn)右側(cè)胸腔積液，未出現(xiàn)其他并發(fā)癥。

影響肝癌熱消融療效的主要原因?yàn)椴≡钕诓煌耆蛘卟≡罹植坑謴?fù)發(fā)，決定熱消融治療是否成功的關(guān)鍵在于該腫瘤組織的徹底滅活，病灶熱消融治療不徹底時(shí)需要再次行熱消融治療以徹底滅活病灶［8］。肝癌患者熱消融治療后準(zhǔn)確評(píng)價(jià)其消融治療的效果，并及時(shí)發(fā)現(xiàn)殘余病灶及局部復(fù)發(fā)病灶，對(duì)這些病灶進(jìn)行補(bǔ)充治療能夠提高熱消融的治療效果［9］。因此在臨床工作中迫切需要一種能夠及時(shí)并且較為準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)病灶消融情況的影像學(xué)檢查方法，早期發(fā)現(xiàn)消融不全病灶及早期局部復(fù)發(fā)病灶，能夠有效地改善患者的預(yù)后，延長患者的生存期。

目前臨床上較為常用的評(píng)價(jià)肝癌熱消融療效的方法是增強(qiáng)CT及增強(qiáng)MRI，而且增強(qiáng)MRI的作用更為明顯，是目前國內(nèi)外評(píng)估肝癌患者熱消融治療效果的主要依據(jù)［10］。研究［11］顯示，增強(qiáng)MRI診斷準(zhǔn)確度能夠達(dá)到91.5%，腫瘤消融區(qū)域未見明顯增強(qiáng)提示病灶消融徹底，其病理學(xué)基礎(chǔ)為熱消融完全的病灶內(nèi)部無血供和凝固性壞死。這兩種影像學(xué)檢查手段在臨床應(yīng)用中也受到一定程度的限制，如CT檢查有輻射，MRI檢查時(shí)間較長，對(duì)于裝有心臟起搏器、血管支架等的患者檢查受限。臨床上比較常用的熱消融治療后的隨訪手段為超聲檢查，通過觀察病灶大小的變化情況、病灶邊界、病灶血流情況評(píng)估消融是否徹底，但是有研究［12］指出，傳統(tǒng)超聲檢查在評(píng)估腫瘤消融術(shù)后的療效方面存在局限性，不能夠全面準(zhǔn)確地反映腫瘤的壞死程度及滅活情況，診斷準(zhǔn)確度不高。

CEUS是目前臨床應(yīng)用比較廣泛的一種影像學(xué)檢查技術(shù)，其在肝臟疾病診斷及鑒別診斷中的應(yīng)用越來越廣泛［13］。相關(guān)研究［14-15］顯示，CEUS能夠?qū)δ[瘤部位的微循環(huán)血流信息進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，能夠?qū)崟r(shí)動(dòng)態(tài)地觀察腫瘤的強(qiáng)化過程，應(yīng)用于肝臟局灶性病變的診斷及鑒別診斷，CEUS也可以應(yīng)用于肝腫瘤介入微創(chuàng)治療的定位指導(dǎo)及術(shù)后隨訪。HCC患者熱消融治療后療效與病灶是否徹底滅活密切相關(guān)，因此要求術(shù)中消融的范圍要比病灶本身略大（0.5～1.0 cm）。CEUS可以直觀實(shí)時(shí)顯示病灶內(nèi)血流灌注情況，與傳統(tǒng)的超聲相比較，能夠有效地檢出消融后的殘留病灶，通過觀察病灶的血流灌注情況的變化對(duì)消融療效進(jìn)行評(píng)價(jià)［16］。本研究顯示，消融術(shù)后病灶的大小較術(shù)前增大，符合熱消融治療過程中消融范圍的原則，肝癌病灶熱消融壞死區(qū)域術(shù)后1個(gè)月常規(guī)超聲檢查表現(xiàn)為稍高回聲不均質(zhì)團(tuán)塊，多伴有后方回聲的輕度衰減，CEUS表現(xiàn)為消融病灶未見超聲造影劑充填，消融不全病灶可在病灶周邊見局灶性結(jié)節(jié)狀造影劑充填強(qiáng)化表現(xiàn)。

MRI空間分辨率和時(shí)間分辨率比較高，能清晰地顯示腫瘤的病理學(xué)改變及血液供應(yīng)情況，其對(duì)于熱消融療效的效果評(píng)價(jià)良好［17］。Gd-EOBDTPA增強(qiáng)MRI能夠提高小肝癌尤其是直徑≤1.0 cm的肝癌的檢出率。本研究應(yīng)用Gd-EOBDTPA增強(qiáng)MRI對(duì)熱消融術(shù)后療效進(jìn)行評(píng)估，44例患者發(fā)現(xiàn)4例不完全消融；以Gd-EOB-DTPA增強(qiáng)MRI為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)CEUS評(píng)估熱消融療效的價(jià)值，結(jié)果顯示，CEUS發(fā)現(xiàn)3例不完全消融灶，漏診1例，兩種影像學(xué)檢查結(jié)果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），CEUS與Gd-EOBDTPA增強(qiáng)MRI檢查的符合率較高，以Gd-EOBDTPA增強(qiáng)MRI為標(biāo)準(zhǔn)，CEUS診斷的準(zhǔn)確度、靈敏度及特異度分別為97.7%、75.0%、100.0%，在肝癌局部熱消融術(shù)后療效評(píng)價(jià)中，CEUS與增強(qiáng)MRI作用基本相同，CEUS同樣可以較準(zhǔn)確地判斷肝癌病灶熱消融后是否徹底滅活、是否存在殘留及復(fù)發(fā)情況，可以成為肝癌局部熱消融治療早期隨訪的重要檢查手段。本研究中CEUS漏診1例，考慮原因?yàn)樵摬≡钗恢幂^高，不完全消融部分受肺氣干擾及患者呼吸動(dòng)度影響顯示不清。

綜上所述，肝癌局部熱消融療效評(píng)價(jià)中，CEUS與增強(qiáng)MRI檢查效果基本相同，CEUS可以較準(zhǔn)確地判斷肝癌局部熱消融后是否消融徹底及復(fù)發(fā)情況，可以作為評(píng)估熱消融療效的有效方法，并可成為熱消融術(shù)后早期隨訪的影像學(xué)檢查手段。