王 坤，董 怡，劉凌曉，陳榮新，包靜文，陳彥玲，王文平

1.復旦大學附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032；

2.復旦大學附屬中山醫(yī)院介入治療科，上海 200032；

3.復旦大學附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科，上海 200032

肝癌是臨床上比較常見的惡性腫瘤，分為原發(fā)性肝癌與繼發(fā)性肝癌兩大類。原發(fā)性肝癌為中國第4位常見惡性腫瘤，其發(fā)病隱匿，早期癥狀及體征無明顯特異性，病程相對較短，惡性程度較高，早期就可能發(fā)生轉移，主要病理學類型為肝細胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。手術切除是HCC常用的治療手段，但是臨床上大部分患者有肝實質(zhì)的病變，導致肝臟儲備功能的不足，另外肝癌的多中心性發(fā)生、術后容易復發(fā)等，使得手術切除治療方式有著較大的局限性［1-2］。近幾年來，微波、射頻、激光、冷凍等微創(chuàng)治療技術廣泛應用于肝癌的臨床治療中，應用比較廣泛的為射頻及微波消融［3］。研究［4］顯示，隨著肝臟腫瘤直徑的增大，消融治療很難將目標腫瘤完全包括在消融范圍內(nèi)，會出現(xiàn)腫瘤消融不徹底的現(xiàn)象。早期及時發(fā)現(xiàn)腫瘤殘余病灶并進行補充消融治療可提高患者的生存率［5］。目前臨床上評價肝癌熱消融治療的參考標準為增強磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或計算機體層成像（computed tomography，CT），但CT及MRI檢查存在不足之處，如CT檢查有輻射、MRI檢查時間長、受患者體內(nèi)金屬異物的影響等。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）因具有較高的診斷準確度在臨床上得到了廣泛應用，其對消融范圍及消融效果的評估均具有良好的效果［6］。本研究對CEUS在HCC熱消融治療后評估中的臨床應用價值進行探討。

1 資料和方法

1.1 一般資料

前瞻性收集2021年5—11月于復旦大學附屬中山醫(yī)院肝腫瘤內(nèi)科及介入治療科行熱消融的44例HCC患者。其中，男性35例，女性9例；年齡32～79歲，平均年齡（56.2±12.3）歲；腫瘤最大徑9～42 mm，平均（18.1±7.6）mm；Child-Pugh分級A級36例，B級8例。所有患者經(jīng)病理學檢查或兩種以上影像學檢查（增強CT、增強MRI或CEUS）證實。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。納入標準：① 肝內(nèi)病灶數(shù)≤3個，腫瘤最大徑≤3 cm；單發(fā)腫瘤最大徑≤5 cm；② 年齡18～80歲，無嚴重的心血管或呼吸系統(tǒng)疾?。虎垩“逵嫈?shù)＞50×109/L；④ 臨床資料齊全。排除標準：① 肝功能Child-Pugh分級C級；② 門靜脈癌栓；③ 肝外臟器轉移；④ 腫瘤數(shù)目＞3個；⑤ 單發(fā)腫瘤最大徑＞5 cm；⑥ 凝血功能障礙；⑥ 嚴重心、腦、肺、腎等臟器功能衰竭。

1.2 方法

熱消融術前對患者的全身狀況及肝內(nèi)病灶情況進行評估，包括血常規(guī)、出凝血時間、肝功能、腎功能、腫瘤標志物［甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原（carbohydrate antigen，CA）19-9］。行CEUS、增強CT或增強MRI明確腫瘤位置、病灶數(shù)目、病灶大小等情況。超聲引導穿刺成功后，采用射頻消融儀或微波消融儀對患者行熱消融治療。熱消融術后1個月行CEUS及釓塞酸二鈉（Gd-EOBDTPA）增強MRI檢查，并隨訪記錄患者血常規(guī)、肝腎功能及腫瘤標志物的檢查結果。

1.3 觀察指標

術后1個月以Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查為標準，分析CEUS檢查評估HCC熱消融后療效的準確度。評估病灶熱消融治療后的滅活情況，完全消融：病灶未見明顯增強；不完全消融：治療后的病灶增強范圍減小，部分有增強；無變化：病灶治療前后的強化方式無明顯變化。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料符合正態(tài)分布，用±s表示，兩組間比較采用配對樣本t檢驗或獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)表示，樣本率比較采用χ2檢驗（McNemar檢驗）。一致性檢驗采用Kappa檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 HCC患者熱消融術后病灶的CEUS變化

44例HCC患者熱消融術后灰階超聲圖像顯示多為稍高回聲不均質(zhì)團塊，后方回聲輕度衰減，CEUS提示41例完全消融，CEUS表現(xiàn)為熱消融病灶內(nèi)未見造影劑進入，消融灶周邊未見不規(guī)則結節(jié)樣強化（圖1），3例不完全消融，CEUS表現(xiàn)為消融灶邊緣不規(guī)則結節(jié)樣強化影（圖2）。

圖1 典型病例1［患者，男性，36歲，AFP（-），乙肝病史］灰階超聲及CEUS圖像

圖2 典型病例2［患者，男性，57歲，AFP（-），乙肝病史］灰階超聲及CEUS圖像

2.2 HCC患者熱消融前后AFP及CEUS評價病灶大小情況比較

44例患者熱消融治療后1個月AFP值明顯降低，與術前AFP相比差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002），熱消融術前CEUS評價病灶最大徑均值為17.4 mm，熱消融術后病灶最大徑均值為29.0 mm，治療前后病灶最大徑比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000，表1）。

表1 熱消融前后AFP水平及CEUS評價病灶大小情況比較

2.3 Gd-EOB-DTPA增強MRI、CEUS評估HCC患者熱消融后病灶大小情況比較

熱消融術后CEUS評價病灶最大徑均值為29.0 mm，Gd-EOB-DTPA增強MRI評估病灶最大徑均值為28.6 mm，兩種影像學評價治療后病灶最大徑差異無統(tǒng)計學意義（P=0.574，表2）。

表2 熱消融治療后CEUS、Gd-EOB-DTPA增強MRI評價病灶大小情況比較

2.4 Gd-EOB-DTPA增強MRI、CEUS對病灶熱消融情況評估的對比分析

熱消融治療后1個月，對患者進行Gd-EOBDTPA增強MRI和CEUS檢查，經(jīng)Gd-EOB-DTPA增強MRI提示病灶完全消融40例，不完全消融4例，經(jīng)CEUS檢查提示病灶完全消融41例，不完全消融3例；一致性檢驗，Kappa約為1，P=0.000，說明兩種影像學檢查方法評估熱消融存在一致性；以Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查為標準，CEUS診斷的靈敏度為75.0%，特異度為100%，準確度為97.7%，對比CEUS與Gd-EOBDTPA增強MRI兩組數(shù)據(jù)，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.320，P＞0.05，表3）。

表3 CEUS評估熱消融的價值

3 討 論

外科手術治療是肝癌患者首選的治療方式，但是大多數(shù)患者就診時期比較晚，已失去最佳手術時機，另有部分患者因肝臟功能不全或伴有其他基礎疾病不能耐受手術。肝癌術后復發(fā)的概率較高。熱消融作為局部微創(chuàng)治療方法在肝癌的治療中受到了廣泛的重視，熱消融在早期肝癌治療方面已經(jīng)可以作為手術切除的替代療法，對于直徑＜5 cm的腫瘤，有90%的消融成功率，其預后與手術效果相當［7］。本研究發(fā)現(xiàn)，肝癌患者熱消融治療后AFP較術前明顯降低，44例熱消融患者術后僅1例出現(xiàn)右側胸腔積液，未出現(xiàn)其他并發(fā)癥。

影響肝癌熱消融療效的主要原因為病灶消融不完全或者病灶局部又復發(fā)，決定熱消融治療是否成功的關鍵在于該腫瘤組織的徹底滅活，病灶熱消融治療不徹底時需要再次行熱消融治療以徹底滅活病灶［8］。肝癌患者熱消融治療后準確評價其消融治療的效果，并及時發(fā)現(xiàn)殘余病灶及局部復發(fā)病灶，對這些病灶進行補充治療能夠提高熱消融的治療效果［9］。因此在臨床工作中迫切需要一種能夠及時并且較為準確地評價病灶消融情況的影像學檢查方法，早期發(fā)現(xiàn)消融不全病灶及早期局部復發(fā)病灶，能夠有效地改善患者的預后，延長患者的生存期。

目前臨床上較為常用的評價肝癌熱消融療效的方法是增強CT及增強MRI，而且增強MRI的作用更為明顯，是目前國內(nèi)外評估肝癌患者熱消融治療效果的主要依據(jù)［10］。研究［11］顯示，增強MRI診斷準確度能夠達到91.5%，腫瘤消融區(qū)域未見明顯增強提示病灶消融徹底，其病理學基礎為熱消融完全的病灶內(nèi)部無血供和凝固性壞死。這兩種影像學檢查手段在臨床應用中也受到一定程度的限制，如CT檢查有輻射，MRI檢查時間較長，對于裝有心臟起搏器、血管支架等的患者檢查受限。臨床上比較常用的熱消融治療后的隨訪手段為超聲檢查，通過觀察病灶大小的變化情況、病灶邊界、病灶血流情況評估消融是否徹底，但是有研究［12］指出，傳統(tǒng)超聲檢查在評估腫瘤消融術后的療效方面存在局限性，不能夠全面準確地反映腫瘤的壞死程度及滅活情況，診斷準確度不高。

CEUS是目前臨床應用比較廣泛的一種影像學檢查技術，其在肝臟疾病診斷及鑒別診斷中的應用越來越廣泛［13］。相關研究［14-15］顯示，CEUS能夠?qū)δ[瘤部位的微循環(huán)血流信息進行準確評價，能夠?qū)崟r動態(tài)地觀察腫瘤的強化過程，應用于肝臟局灶性病變的診斷及鑒別診斷，CEUS也可以應用于肝腫瘤介入微創(chuàng)治療的定位指導及術后隨訪。HCC患者熱消融治療后療效與病灶是否徹底滅活密切相關，因此要求術中消融的范圍要比病灶本身略大（0.5～1.0 cm）。CEUS可以直觀實時顯示病灶內(nèi)血流灌注情況，與傳統(tǒng)的超聲相比較，能夠有效地檢出消融后的殘留病灶，通過觀察病灶的血流灌注情況的變化對消融療效進行評價［16］。本研究顯示，消融術后病灶的大小較術前增大，符合熱消融治療過程中消融范圍的原則，肝癌病灶熱消融壞死區(qū)域術后1個月常規(guī)超聲檢查表現(xiàn)為稍高回聲不均質(zhì)團塊，多伴有后方回聲的輕度衰減，CEUS表現(xiàn)為消融病灶未見超聲造影劑充填，消融不全病灶可在病灶周邊見局灶性結節(jié)狀造影劑充填強化表現(xiàn)。

MRI空間分辨率和時間分辨率比較高，能清晰地顯示腫瘤的病理學改變及血液供應情況，其對于熱消融療效的效果評價良好［17］。Gd-EOBDTPA增強MRI能夠提高小肝癌尤其是直徑≤1.0 cm的肝癌的檢出率。本研究應用Gd-EOBDTPA增強MRI對熱消融術后療效進行評估，44例患者發(fā)現(xiàn)4例不完全消融；以Gd-EOB-DTPA增強MRI為金標準，評價CEUS評估熱消融療效的價值，結果顯示，CEUS發(fā)現(xiàn)3例不完全消融灶，漏診1例，兩種影像學檢查結果比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），CEUS與Gd-EOBDTPA增強MRI檢查的符合率較高，以Gd-EOBDTPA增強MRI為標準，CEUS診斷的準確度、靈敏度及特異度分別為97.7%、75.0%、100.0%，在肝癌局部熱消融術后療效評價中，CEUS與增強MRI作用基本相同，CEUS同樣可以較準確地判斷肝癌病灶熱消融后是否徹底滅活、是否存在殘留及復發(fā)情況，可以成為肝癌局部熱消融治療早期隨訪的重要檢查手段。本研究中CEUS漏診1例，考慮原因為該病灶位置較高，不完全消融部分受肺氣干擾及患者呼吸動度影響顯示不清。

綜上所述，肝癌局部熱消融療效評價中，CEUS與增強MRI檢查效果基本相同，CEUS可以較準確地判斷肝癌局部熱消融后是否消融徹底及復發(fā)情況，可以作為評估熱消融療效的有效方法，并可成為熱消融術后早期隨訪的影像學檢查手段。