車琦,羅敏,王玉芬,陳偉偉,趙彥功，李燕寧

中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心保健三科,北京 100853

胰島素抵抗與2型糖尿病(T2DM)發(fā)病、脂代謝異常及肥胖密切相關(guān)[1-2],因此臨床上T2DM患者除表現(xiàn)血糖升高外,往往同時伴有血脂代謝異常及體重超重、肥胖等現(xiàn)象,而脂代謝異常及體重超重反過來會影響血糖控制,給T2DM的血糖控制帶來消極影響。因此,調(diào)節(jié)脂代謝,在治療過程中不增加體重甚至減輕體重在T2DM患者血糖控制過程中具有重要意義[3-4]。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑近年來被廣泛應(yīng)用于T2DM的血糖控制,沙格列汀是其代表藥物之一。本研究在胰島素治療的基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用沙格列汀,觀察其對超重T2DM患者體重及脂代謝的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2018年1月至2019年12月間中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心收治的體重超重[體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2]的T2DM患者102例,年齡范圍19～65歲。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為2組,每組51例。對照組給予胰島素治療,觀察組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合沙格列汀治療。治療隨訪至12周末,比較2組空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(P2hBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、體重指數(shù)(BMI)及低血糖事件發(fā)生率。T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合1999年WHO糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)。排除糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病非酮癥性高血糖昏迷、心功能不全、肝腎功能異常、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤等惡性疾病。鹽酸沙格列汀(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格:5 mg/片)。所有入組患者均簽署知情同意書,本研究經(jīng)中國人民解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 藥物劑量 每日2次[精蛋白重組人胰島素混合注射液(30/70),珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司生產(chǎn)]或4次注射胰島素(睡前精蛋白重組人胰島素注射液,三餐前給予重組人胰島素注射液,珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司生產(chǎn)),根據(jù)血糖情況,調(diào)整胰島素劑量。沙格列汀5 mg/d,晨服。治療隨訪12周。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 (1)入組時測定各組患者FBG、P2hBG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、TC、TG、LDL-C、HDL-C、體重及身高。治療12周末復(fù)測上述指標(biāo)。觀察并記錄治療過程中的低血糖事件。(2)所有受試者過夜禁食8 h后晨起空腹采集靜脈血,取血清(2hPG于餐后2 h采集靜脈血,取血清)。FBG和P2hBG、HbA1c水平測定采用全自動生化分析儀檢測。計算體重指數(shù)(BMI=體重/身高2)。指尖血糖用強(qiáng)生穩(wěn)豪倍優(yōu)型血糖儀檢測。低血糖事件定義為有低血糖癥狀或血糖<3.9 mmol/L、供糖后低血糖癥狀緩解。嚴(yán)重低血糖事件定義為血糖<2.8 mmol/L并發(fā)生意識障礙等需要他人幫助才能糾正的低血糖。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后各項指標(biāo)的比較 治療后對照組FBG、P2hBG、HbA1c、TG與觀察組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義;治療后觀察組TC、LDL-C及BMI均較對照組顯著降低(P值均<0.05),HDL-C較對照組顯著升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組T2DM患者治療前后各項指標(biāo)的比較

2.2 2組胰島素用量及低血糖事件比較 至12周末,對照組共有10例(19.6%)發(fā)生低血糖,觀察組共有4例(7.8%)發(fā)生低血糖。觀察組發(fā)生低血糖事件的比例顯著低于對照組(P<0.05)。2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖事件。觀察組全日胰島素用量(25.6±9.7) IU/d,顯著低于對照組(30.4±10.1) IU/d(P<0.05)。

3 討論

胰島素抵抗是指各種原因引起的胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的效率下降,機(jī)體代償性分泌過多胰島素產(chǎn)生高胰島素血癥,以維持血糖的穩(wěn)定[5]。研究證實,胰島素抵抗參與肥胖、糖尿病及脂代謝紊亂的病理生理機(jī)制[6-7],而肥胖又可對糖尿病、脂代謝紊亂造成消極影響,三者之間可形成惡性循環(huán)。有研究報告指出肥胖人群的糖尿病患病率是體重正常人群的近2倍[6],提示肥胖是糖尿病的獨立危險因素[7]。與非糖尿病患者相比,T2DM患者伴有血脂代謝紊亂的比例顯著升高[8],主要表現(xiàn)為TG增高,HDL-C降低,LDL-C增高。中國心血管代謝疾病研究發(fā)現(xiàn),高達(dá)42%的T2DM 患者合并血脂異常[9],而血脂異?？蛇M(jìn)一步增加糖尿病患者大血管和微血管并發(fā)癥的風(fēng)險[10]。此外研究發(fā)現(xiàn),血脂異常是T2DM 患者并發(fā)心血管疾病的重要原因之一[11]。因此,控制體重及調(diào)脂治療在T2DM的全面管理中具有十分重要的意義[12]。

沙格列汀是一種高效DPP-4抑制劑,通過抑制DPP-4酶活性,增加胰高血糖素樣肽-1和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽水平,從而調(diào)節(jié)血糖[13]。新近研究發(fā)現(xiàn),其在降糖作用之外,尚可以調(diào)節(jié)脂代謝[14],并降低體重[15]。國外的一項研究[16]發(fā)現(xiàn),DPP-4抑制劑阿格列汀可顯著降低餐后TG及乳糜微粒水平,提示DPP-4抑制劑能調(diào)節(jié)糖代謝,而且能影響腸細(xì)胞乳糜微粒代謝,調(diào)節(jié)脂代謝。一項沙格列汀與磺脲類藥物格列美脲的對比研究[17]發(fā)現(xiàn),沙格列汀在降低血糖的同時,可以顯著降低T2DM患者的體重,提示在控制體重方面,沙格列汀較磺脲類具有顯著優(yōu)勢。本研究發(fā)現(xiàn),12周末觀察組血糖較治療前顯著下降,同時T2DM的患者體重較前降低,TC、TG、LDL-C下調(diào),HDL-C上調(diào),提示胰島素聯(lián)合沙格列汀治療T2DM,在控制血糖同時,能夠顯著降低患者體重,并改善脂代謝,具有多種益處。

胰島素具有顯著的降糖作用,但在應(yīng)用胰島素治療過程中,低血糖經(jīng)常不可避免。低血糖對心血管系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等臟器均具有嚴(yán)重?fù)p害。國外一項研究發(fā)現(xiàn),低血糖可造成心肌缺血、心律失常及心臟電生理的改變,增加心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率[18]。葡萄糖是大腦最主要的能量來源,低血糖可引起意識模糊、記憶障礙、昏迷、驚厥等神經(jīng)系統(tǒng)損害[19],甚至不可逆。同時,低血糖的發(fā)生可引起患者的心理恐懼,因害怕低血糖發(fā)生而造成大量進(jìn)食,進(jìn)而引起體重增加,形成惡性循環(huán),嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后。因此在T2DM患者控糖的過程中應(yīng)盡量減少發(fā)生,甚至不發(fā)生低血糖。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),胰島素聯(lián)合沙格列汀治療,在降低血糖的同時,可以顯著減少低血糖事件的發(fā)生,且不增加體重,同時可以減少胰島素用量,較單純胰島素治療具有顯著優(yōu)越性。其機(jī)制可能與沙格列汀降糖作用機(jī)制,即對胰島α細(xì)胞和β細(xì)胞均具有調(diào)節(jié)作用,且可抑制食欲有關(guān)[20]。

綜上所述,與對照組比較，觀察組在相似降糖作用下可顯著降低T2DM患者體重,并改善脂代謝,且能減少胰島素用量,降低低血糖發(fā)生率,這提示胰島素聯(lián)合沙格列汀治療超重T2DM患者療效顯著,安全性高,具有廣闊應(yīng)用前景。