藍(lán)清華，曾慶芳，詹濤

贛州市腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江西 贛州 341000

多發(fā)性骨髓瘤是一種較為常見的血液系統(tǒng)腫瘤，其腫瘤細(xì)胞起源于骨髓中的漿細(xì)胞，是漿細(xì)胞惡性增長(zhǎng)引起的疾病，具有起病隱匿、復(fù)發(fā)率高、轉(zhuǎn)移率高及生存率較低的特點(diǎn)。多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于中老年人群，占血液惡性腫瘤的10%左右，且其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。目前，化療是治療多發(fā)性骨髓瘤的主要方式，盡管化療方案多樣且不斷被改進(jìn)，仍然沒有取得令人滿意的治療效果。地塞米松+來(lái)那度胺在多發(fā)性骨髓瘤的治療中應(yīng)用前景廣泛，但在長(zhǎng)期治療隨訪中發(fā)現(xiàn)，該給藥方案會(huì)對(duì)患者腎功能造成損傷。硼替佐米屬于蛋白酶樣活性的可逆抑制劑，可殺滅多種腫瘤細(xì)胞的活性，且對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)具有明顯的抑制作用，故基于硼替佐米的給藥方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效顯著，但關(guān)于其對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后影響的研究較少[2]。因此，本研究探討硼替佐米給藥方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效及對(duì)患者預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月至2020年4月贛州市腫瘤醫(yī)院收治的多發(fā)性骨髓瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南（2017年修訂）》[3]中關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②Durie-Salmon分期為Ⅱ～Ⅲ期；③40～80歲；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)相關(guān)藥物過(guò)敏；②有精神方面疾病不能配合治療；③存在嚴(yán)重心肝腎疾病或凝血功能障礙；④有其他B細(xì)胞增殖性疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入82例多發(fā)性骨髓瘤患者，依據(jù)治療方法的不同分為觀察組和對(duì)照組，每組41例，觀察組患者給予硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松治療，對(duì)照組患者給予地塞米松+來(lái)那度胺治療。對(duì)照組中男21例，女20例；年齡（52.12±7.21）歲；Durie-Salmon分期：ⅡA期14例，ⅡB期17例，ⅢA期6例，ⅢB期4例。觀察組中男23例，女18例；年齡（51.98±7.24）歲；Durie-Salmon分期：ⅡA期15例，ⅡB期18例，ⅢA期5例，ⅢB期3例。兩組患者的性別、年齡、Durie-Salmon分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予地塞米松+來(lái)那度胺治療：第1、8、15、22天，地塞米松40 mg口服；第1～21天，來(lái)那度胺25 mg口服；4周為1個(gè)療程，共4～8個(gè)療程。觀察組患者給予硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松治療：第1、8、15、22天，硼替佐米1.3 mg/m2皮下注射；第1、8、15、22天，環(huán)磷酰胺300 mg/m2溶于100 ml生理鹽水中靜脈滴注；第1、8、15、22天，地塞米松40 mg口服；4周為1個(gè)療程，共4～8個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①治療3個(gè)月后返院復(fù)查，依據(jù)參考文獻(xiàn)[4]評(píng)估兩組患者的臨床療效：完全緩解（complete response，CR），免疫固定電泳顯示血清、尿?yàn)殛幮?，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞占比﹤5%；針對(duì)僅以血清游離輕鏈（free light chain，F(xiàn)LC）水平來(lái)評(píng)估病變的患者，還需滿足FLC的比例恢復(fù)正常（正常值范圍0.26～1.65），以上指標(biāo)連續(xù)2次評(píng)估。非常好的部分緩解（very good partial response，VGPR），M蛋白無(wú)法被蛋白電泳檢測(cè)但免疫固定電泳顯示血清、尿?yàn)殛?yáng)性；血清M蛋白下降程度≥90%且尿M蛋白﹤100 mg/24 h；針對(duì)僅以血清FLC水平來(lái)評(píng)估病變的患者，還需要滿足受累和未受累FLC之間的差值縮小﹥90%。部分緩解（partial response，PR），血清M蛋白下降程度≥50%，24 h尿M蛋白下降程度≥90%或尿M蛋白﹤200 mg/24 h；若出現(xiàn)血清、尿中M蛋白無(wú)法測(cè)量，則需要滿足受累和未受累FLC之間的差值縮小≥50%，若上述均不可測(cè)且基線骨髓漿細(xì)胞占比≥30%，需保證骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目下降≥50%；此外，影像學(xué)檢查顯示無(wú)新骨質(zhì)病變或原骨質(zhì)病變進(jìn)展。微小緩解（micro response，MR），血清M蛋白降低幅度為25%～49%，24 h尿本周蛋白降低幅度為50%～89%；若基線出現(xiàn)軟組織漿細(xì)胞瘤，則漿細(xì)胞瘤大小縮小幅度為25%～49%；溶骨性骨骼損害的數(shù)量和大小沒有增加（可允許發(fā)生壓縮性骨折）。疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），至少符合以下1項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，a.血清M蛋白上升≥25%（升高絕對(duì)值≥5 g/L），若基線血清M蛋白≥50 g/L，M蛋白上升≥10 g/L即可；b.尿本周蛋白上升≥25%（升高絕對(duì)值≥200 mg/24 h）；c.若無(wú)法檢出血清、尿M蛋白，則要求受累和未受累FLC之間的差值增加≥25%（增加絕對(duì)值≥100 mg/L）；d.若上述指標(biāo)均無(wú)法測(cè)量，保證骨髓漿細(xì)胞占比上升≥25%（增加絕對(duì)值≥10%）；e.出現(xiàn)新骨骼損害、軟組織漿細(xì)胞瘤，原有骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤明確增大；f.出現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致的高鈣血癥。疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），不符合CR、VGPR、PR、PD標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)新骨質(zhì)病變或原骨質(zhì)病變進(jìn)展。總有效率=（CR+VGPR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②治療前和治療后3個(gè)月，抽取兩組患者清晨空腹靜脈血4 ml，3000 r/min離心8 min，取上層血清，檢測(cè)兩組患者的腎功能指標(biāo)，包括β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、肌酐（creatinine，Cr）水平。③比較兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐、腹痛腹瀉、頭暈乏力。④治療后采用電話、視頻或上門隨訪的方法對(duì)兩組患者進(jìn)行為期1年的隨訪，記錄兩組患者的預(yù)后情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采取Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)；以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的治療總有效率為82.93%（34/41），高于對(duì)照組患者的60.98%（25/41），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.895，P=0.027）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 腎功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者血清β2-MG、CRP、Cr水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。治療后，兩組患者血清β2-MG、CRP、Cr水平均低于本組治療前，且觀察組患者β2-MG、Cr水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)的比較

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.07%（7/41），與對(duì)照組患者的21.95%（9/41）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P﹥0.05）。（表3）

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

2.4 預(yù)后情況的比較

隨訪1年，觀察組患者的總生存率為85.37%，與對(duì)照組患者的82.93%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.104，P=0.747）。（圖1）

圖1 觀察組（n=41）和對(duì)照組（n=41）多發(fā)性骨髓瘤患者的生存曲線

3 討論

目前，聯(lián)合化療是多發(fā)性骨髓瘤的主要治療方式。近年來(lái)，隨著化療方案不斷改進(jìn)，多發(fā)性骨髓瘤患者的生存率不斷提高，地塞米松+來(lái)那度胺聯(lián)合治療方案的療效已被多項(xiàng)研究證實(shí)，以硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案在多發(fā)性骨髓瘤的治療中也有著較好的應(yīng)用前景[5]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的治療總有效率為82.93%，高于對(duì)照組患者的60.98%，提示采用基于硼替佐米的用藥方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效更好。李鑫[6]對(duì)119例多發(fā)性骨髓瘤患者的治療效果進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的總有效率較高，與本研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清β2-MG、CRP、Cr水平均低于本組治療前，且觀察組患者β2-MG、Cr水平均低于對(duì)照組，表明采用基于硼替佐米的用藥方案可減輕多發(fā)性骨髓瘤患者的腎功能損傷程度。腎功能不全是多發(fā)性骨髓瘤患者較為常見的臨床癥狀及并發(fā)癥，而硼替佐米屬于新型抗腫瘤藥物，可通過(guò)阻斷泛素-蛋白酶通路來(lái)減慢目標(biāo)蛋白的降解速度，使骨髓微環(huán)境中的多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受限，從而減輕多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床癥狀，改善腎功能。此外，這也可能與疾病免疫分型有關(guān)，輕鏈多發(fā)性骨髓瘤瘤細(xì)胞合成異常會(huì)導(dǎo)致免疫球蛋白重鏈比例失衡，Cr含量會(huì)隨之增高[7-8]。

本研究隨訪1年發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的總生存率為85.37%，與對(duì)照組患者的82.93%無(wú)明顯差異，表明兩種給藥方案對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者的預(yù)后無(wú)明顯影響。張?zhí)扃萚9]給予107例多發(fā)性骨髓瘤患者硼替佐米治療，結(jié)果顯示，患者的總生存期明顯延長(zhǎng)，與本研究結(jié)果相符。此外，本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為17.07%，與對(duì)照組患者的21.95%無(wú)明顯差異，表明兩種給藥方案治療多發(fā)性骨髓瘤患者均具有較好的安全性。張麗等[10]的研究表明，硼替佐米聯(lián)合化療在多發(fā)性骨髓瘤治療中，不良反應(yīng)得到了有效控制，安全性較高，與本研究結(jié)果相符。但本研究仍存在著諸多不足，如隨訪時(shí)間短、樣本量少、未進(jìn)行多中心研究，后續(xù)應(yīng)繼續(xù)開展多中心、大樣本量的深入研究，為多發(fā)性骨髓瘤患者的治療及預(yù)后預(yù)測(cè)提供可靠的臨床依據(jù)。

綜上所述，基于硼替佐米的給藥方案治療多發(fā)性骨髓瘤的療效顯著，可有效改善腎功能指標(biāo)，且安全性高。