王 琳 吳建鵬 余旭超 王 麗

（陜西省西安市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710021）

膿毒癥相關(guān)性腦?。⊿AE）是指由非中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)所引起的彌漫性腦功能障礙，臨床多表現(xiàn)為急性意識障礙：注意力不集中、易激惹、譫妄，嚴(yán)重者可出現(xiàn)昏睡、昏迷［1］。神經(jīng)系統(tǒng)是膿毒癥最早累及的器官，SAE在重癥病房的發(fā)生率約9%～71%，SAE不僅可增加膿毒癥患者死亡風(fēng)險，還可造成長期不可逆的認(rèn)知功能障礙［2-3］。目前SAE尚無確切治療方法，西醫(yī)治療主要采取治療原發(fā)病、改善腦灌注等對癥支持治療。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，膿毒癥屬“溫?zé)岵　保琒AE可歸屬于“熱病神昏”范疇，由熱毒、痰濁、瘀血等導(dǎo)致氣機(jī)逆亂、蒙蔽清竅所致［4］。中成藥安宮牛黃丸是中醫(yī)治療溫?zé)岵〉摹叭龑殹敝?，具有清熱解毒、芳香辟穢、鎮(zhèn)驚開竅的功效，理論上可用于SAE的治療，但目前相關(guān)研究仍較少。本研究采用安宮牛黃丸中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥相關(guān)性腦病，療效顯著?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2016年美國重癥醫(yī)學(xué)會與歐洲危重病學(xué)會聯(lián)合發(fā)布的膿毒癥3.0定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。SAE診斷標(biāo)準(zhǔn)：膿毒癥患者出現(xiàn)意識障礙，采用ICU意識模糊評估法（CAM-ICU）評估意識障礙，排除顱內(nèi)器質(zhì)性病變、代謝性腦病、腦血管意外、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等可導(dǎo)致意識障礙的疾病［6］。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》，符合“熱病”，辨證為“熱病神昏”［4］。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合SAE診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者入ICU 24 h內(nèi)10≤APACHEⅡ評分≤20；中醫(yī)證型屬于熱病神昏；年齡18～80歲；家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有腦腫瘤、急性腦血管病等神經(jīng)系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病者；妊娠、惡性腫瘤患者；超過標(biāo)準(zhǔn)值2倍的嚴(yán)重肝腎功能不全者；需要禁飲食，無法鼻飼患者；嚴(yán)重過敏體質(zhì)，可能對安宮牛黃丸成分過敏者。

1.2 臨床資料 選取2019年10月至2021年10月西安市中醫(yī)醫(yī)院ICU收治的SAE患者90例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對照組各45例。治療組男性21例，女性24例；平均年齡（57.58±13.24）歲；感染部位為腹腔感染19例，肺部感染18例，泌尿系感染4例，軟組織感染2例，血流感染2例。對照組男性19例，女性26例；平均年齡（59.20±11.88）歲；感染部位為腹腔感染21例，肺部感染14例，泌尿系感染6例，軟組織感染3例，血流感染1例。兩組患者臨床資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究取得本院倫理委員會批準(zhǔn)同意（批件號：XAZYYLS2019053），兩組患者治療方案經(jīng)專家組討論通過。

1.3 治療方法 本研究采用加載試驗，即兩組均采用標(biāo)準(zhǔn)治療，在此基礎(chǔ)上，治療組加用試驗藥品干預(yù)的治療方法。標(biāo)準(zhǔn)治療根據(jù)2016年發(fā)布的膿毒癥和膿毒癥休克管理指南，結(jié)合患者不同臨床表現(xiàn)給出了具體處理意見［5］：液體復(fù)蘇、合理使用抗生素、臟器功能支持、免疫調(diào)節(jié)等綜合治療。治療組患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，加用安宮牛黃丸治療（南京同仁堂藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z32020013，規(guī)格3 g/丸），每次1.5 g，每日2次，20 mL溫水溶開后予以行鼻胃管注入，連續(xù)治療5 d。對照組標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上經(jīng)鼻胃管于20 mL溫開水，每日2次，療程5 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）中醫(yī)證候評分：包括發(fā)熱、譫妄亂語、神昏等，各項評分0～3分，分值越高表示癥狀越重。2）格拉斯哥昏迷量表（GCS）評分［7］：包括睜眼反應(yīng)、語言反應(yīng)以及肢體運(yùn)動3部分，分值3～15分，分值越低表示患者預(yù)后越差。3）腦損傷指標(biāo)：檢測兩組患者治療前后血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100鈣結(jié)合蛋白（S-100β）、C型利鈉肽及其氨基末端前肽（NT-proCNP）水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒測定，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。4）炎癥因子：檢測兩組患者治療前后血漿降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平。采用ELISA法測定，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以n表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候評分及GCS評分比較 見表1。治療后，兩組患者中醫(yī)證候評分均下降（P＜0.01）；治療組患者證候評分下降更顯著（P＜0.01）。兩組患者GCS評分均升高（P＜0.01）；治療組患者GCS評分升高更顯著（P＜0.01）。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候評分及GCS評分比較（分，±s）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候評分及GCS評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，△P＜0.01。下同。

組別治療組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后治療前治療后發(fā)熱2.63±0.84 0.44±0.67*△2.58±0.71 0.85±0.33*譫妄亂語2.94±0.99 0.34±0.05*△2.79±0.65 0.71±0.16*神昏2.31±0.70 0.53±0.15*△2.26±0.62 0.92±0.24*GCS評分5.82±1.26 10.38±1.63*△5.91±1.34 9.56±1.21*

2.2 兩組治療前后血清NSE、S-100β、NT-proCNP水平比較 見表2。治療后，兩組患者血清NSE、S-100β、NT-proCNP水平較治療前均下降（P＜0.05），與對照組患者比較，治療組患者血清NSE、S-100β、NT-proCNP水平下降更顯著（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后血清NSE、S-100β、NT-proCNP水平比較（±s）

表2 兩組治療前后血清NSE、S-100β、NT-proCNP水平比較（±s）

組別治療組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后治療前治療后NSE（μg/L）11.16±3.29 6.90±1.78*△10.15±2.67 7.81±2.13*S-100β（μg/L）1.10±0.49 0.67±0.22*△1.02±0.43 0.78±0.26*NT-proCNP（pmol/L）12.01±6.62 5.84±0.98*△11.93±5.98 6.67±1.72*

2.3 兩組治療前后血漿PCT、IL-6、TNF-α水平比較 見表3。治療后，兩組患者血漿PCT、IL-6、TNF-α水平較治療前均下降（P＜0.01），治療組患者血漿PCT、IL-6、TNF-α水平下降更顯著（P＜0.01）。

表3 兩組治療前后血清PCT、IL-6、TNF-α水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清PCT、IL-6、TNF-α水平比較（±s）

組別治療組（n=45）對照組（n=45）時間治療前治療后治療前治療后PCT（ng/mL）9.86±4.39 2.59±1.16*△9.92±4.46 4.36±2.38*IL-6（pg/mL）351.95±41.07 184.67±24.05*△339.80±35.82 247.37±27.72*TNF-α（pg/mL）17.59±5.85 9.35±3.06*△17.18±5.16 11.86±4.91*

3 討 論

3.1 SAE的診斷及腦功能障礙評估 目前SAE為排除性診斷，早期發(fā)現(xiàn)依賴神經(jīng)系統(tǒng)的體格檢查及患者意識狀態(tài)評估，缺乏客觀性及精準(zhǔn)性。近年來，相關(guān)專業(yè)學(xué)者建議采用生化指標(biāo)來評估SAE患者腦功能狀態(tài)。NSE是一種存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及神經(jīng)元內(nèi)的特異性蛋白，膿毒癥時患者腦部受損，NSE從壞死崩解的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)溢出，并通過血腦屏障進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致外周血NSE水平升高，血清NSE水平是SAE診斷、病情嚴(yán)重程度、預(yù)后評估的可靠指標(biāo)［8-9］。S-100β存在于施萬細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，膿毒癥時S-100β蛋白從受損的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)溢出，透過血腦屏障，直接引起血清S-100β水平升高，具有較好的特異性和敏感性，被認(rèn)定為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷的標(biāo)志物［10-11］。NT-proCNP屬于利鈉肽家族，主要由血管內(nèi)皮產(chǎn)生，在腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病患者NT-proCNP水平升高，并且外周血與腦脊液中的NT-proCNP水平呈正相關(guān)［12］。Ehler等的研究發(fā)現(xiàn)，SAE患者血漿NT-proCNP水平在發(fā)病第1天即達(dá)到峰值，檢測敏感性高于NSE和S-100β，檢測外周血NT-proCNP水平對于膿毒癥神經(jīng)功能障礙的早期診斷更具有臨床價值［13］。

3.2 過度炎癥反應(yīng)是SAE的重要發(fā)病機(jī)制 目前SAE病理生理的相關(guān)機(jī)制仍處于研究階段，主要研究的熱點(diǎn)在于神經(jīng)炎癥反應(yīng)及血腦屏障破壞、腦灌注改變及微循環(huán)障礙、神經(jīng)遞質(zhì)紊亂、線粒體功能障礙等，它們之間相互影響，共同促進(jìn)了SAE的發(fā)生發(fā)展［14-15］。其中過度炎癥反應(yīng)是目前較為公認(rèn)的核心發(fā)病機(jī)制：1）膿毒癥時，星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，釋放大量炎癥因子（如TNF-α、IL-6等），導(dǎo)致神經(jīng)炎癥及血腦屏障破壞［16］。TNF-α是SAE的關(guān)鍵介質(zhì)，可直接通過與TNF受體1結(jié)合，誘發(fā)神經(jīng)細(xì)胞凋亡。另一方面，TNF-α可介導(dǎo)中性粒細(xì)胞在腦組織中的浸潤，影響大腦水運(yùn)促發(fā)腦水腫［17］。IL-6是一種典型的炎性細(xì)胞因子，膿毒癥腦損傷早期，IL-6和NSE具有顯著相關(guān)性，可作為SAE的預(yù)測及評估指標(biāo)［18］。2）PCT是由甲狀腺C細(xì)胞分泌的一種降鈣素前體物質(zhì)，膿毒癥時PCT升高，具有較高的敏感性及特異性［19］。近年來研究顯示，PCT水平與SAE嚴(yán)重程度相關(guān)性良好，是反映腦損傷程度及預(yù)后評估的重要指標(biāo)［20］。

3.3 安宮牛黃丸對SAE患者的腦保護(hù)作用 安宮牛黃丸出自《溫病條辨》，為涼開三寶之首，由牛黃、麝香、犀角、朱砂、珍珠、雄黃、黃連、黃芩、郁金、梔子、冰片等藥物組成，全方諸藥配伍共奏清熱解毒、芳香化濁、活血化瘀、醒腦安神、豁痰開竅之效［21］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明其具有抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血腦屏障、改善腦微循環(huán)、減輕腦水腫等作用［22-23］。動物實驗證實，安宮牛黃丸可抑制腦損傷模型大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，降低炎癥因子TNF-α、IL-6水平，發(fā)揮腦保護(hù)作用［24］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療結(jié)束后，治療組患者證候評分下降更為顯著，GCS評分升高更為明顯，表明了安宮牛黃丸可改善SAE患者意識障礙及其并發(fā)癥。療程結(jié)束后，治療組患者血清NSE、S-100β、NT-proCNP水平較對照組下降更顯著，同時外周血炎癥因子PCT、IL-6、TNF-α水平較對照組明顯降低，證實了安宮牛黃丸可抑制SAE患者炎癥反應(yīng)，進(jìn)而保護(hù)腦神經(jīng)。

綜上所述，安宮牛黃丸可減輕SAE患者炎癥反應(yīng)、保護(hù)腦神經(jīng)，改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量。本研究證實了安宮牛黃丸在SAE患者中的治療效果，充分發(fā)揮了中西醫(yī)結(jié)合治療SAE的優(yōu)勢，為臨床上治療SAE提供了新的綜合治療依據(jù)。本研究選取ICU患者為研究對象，病情復(fù)雜，隨訪時間較短，擬在今后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，細(xì)化患者，開展長期隨訪觀察并進(jìn)行深入論證。