黃坤，何運(yùn)勝，張紅梅，黃正紅，袁心柱，趙攀，李建波，趙平武

（四川省綿陽(yáng)市中醫(yī)醫(yī)院1.普通外科2.病理科，四川綿陽(yáng)621000；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)學(xué)院，四川成都611137；4.川北醫(yī)學(xué)院附屬南充市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，四川南充637000）

小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（small-cell neuroendocrine carcinomas，SNECs），是一種起源于神經(jīng)內(nèi)分泌組織的惡性腫瘤，其多見(jiàn)于肺組織，僅有2%~2.5%的小細(xì)胞癌來(lái)源于肺外組織[1-2]。膽囊神經(jīng)內(nèi)分泌癌（gallbladder neuroendocrine neoplasm， GB-NEN）是一種極為罕見(jiàn)的惡性腫瘤，約占神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的0.5%，膽囊惡性腫瘤的2.1%[3]，膽囊小細(xì)胞癌（small cell carcinoma of gallbladder，SCCG）作為GBNEN 家族的一員，其發(fā)病更為罕見(jiàn)，約占膽囊惡性腫瘤的0.5%[4]。并且預(yù)后更差，其5年生存率不足8%，多數(shù)患者在確診后1年內(nèi)死亡[5]。由于發(fā)病罕見(jiàn)、缺乏多中心大樣本臨床研究，因此該病尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化的最佳治療方案。手術(shù)治療被認(rèn)為是對(duì)于大多數(shù)惡性腫瘤的最佳治療手段[6-7]。然而，SCCG 患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，以及手術(shù)治療的價(jià)值及手術(shù)治療的最佳受益人群目前仍然是不清楚的。

美國(guó)國(guó)立癌癥研究所的癌癥監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和 結(jié) 局（the Surveillance， Epidemiology， and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)惡性腫瘤登記的權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)詳細(xì)記錄1973年以來(lái)美國(guó)部分州縣大量患者（約占美國(guó)人口的28%）的發(fā)病、病理、治療及預(yù)后等信息，正是SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)具有樣本量大、資料全面等特點(diǎn)，且具有較為完整的隨訪數(shù)據(jù)，為少見(jiàn)類(lèi)型腫瘤的大樣本分析提供可能[8-11]?；诖?，本研究基于美國(guó)SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中患者資料，系統(tǒng)性分析手術(shù)治療在SCCG 的治療價(jià)值，旨在為臨床制定SCCG 精準(zhǔn)、個(gè)體化的治療決策提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

利用SEER*Stat version8.3.9 軟件從SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)中提取2000—2018年期間，經(jīng)過(guò)病理學(xué)確診為SCCG 患者的臨床病理及預(yù)后資料。數(shù)據(jù)庫(kù)更新日期為2021年4月。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴患者初診時(shí)為SCCG；⑵經(jīng)病理學(xué)確診；⑶確診年份為2000—2018年；⑷病理學(xué)類(lèi)型符合ICD-O-3 編碼為：“8002/3”、“8041/3”、“8042/3”、“8044/3”、“8045/3”；⑸發(fā)病年齡不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴多源性腫瘤；⑵經(jīng)過(guò)尸檢或死亡證明確診的病例；⑶研究指標(biāo)無(wú)法獲取；⑷臨床或隨訪信息記錄不完整。

1.3 提取數(shù)據(jù)

提取患者的診斷年齡、種族、性別、原發(fā)腫瘤部位、治療信息、生存時(shí)間及生存結(jié)局等資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究中，腫瘤特異性生存期（cancer-specific survival，CSS） 和總生存期（overall survival，OS）為研究終點(diǎn)，CSS 定義為診斷至隨訪截止或因SCCG 死亡的時(shí)長(zhǎng)（月），非SCCG 死亡和失訪患者數(shù)據(jù)作為刪失數(shù)據(jù)；OS 定義為診斷至隨訪截止或任何病因死亡的時(shí)長(zhǎng)（月），失訪患者作為刪失數(shù)據(jù)。應(yīng)用Stata/MP 16.0 軟件和R 軟件（version 4.1.1，http://www.r-project.org）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位間距（IQR）進(jìn)行描述，計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法計(jì)算生存率，生存率比較采用Log-rank 法，采用多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行獨(dú)立預(yù)后因素分析并計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比（HR）及對(duì)應(yīng)95%置信區(qū)間（CI）。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)尾。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 納入病例特征

經(jīng)篩選，116例SCCG 患者符合條件并納入分析，中位年齡64 歲（IQR：54~75 歲）；其中男35例（30.2%），女81例（69.8%）。手術(shù)組63例（54.3%），非手術(shù)組53 （45.7%）例。27例（23.3%）接受放療，76例（65.5%）接受化療。22例（19.0%）肝臟轉(zhuǎn)移。兩組患者在生存時(shí)間方面存在差異（均P<0.05）（表1）。

表1 SCCG患者的基線特征表Table 1 Baseline characteristics of patients with SCCG

2.2 SCCG患者的預(yù)后分析

中位隨訪9個(gè)月（IQR：3~19.5個(gè)月），手術(shù)組63例中，共死亡45例（71.43%），其中腫瘤相關(guān)性死亡42例（66.67%）。非手術(shù)組53例中，共死亡48例（90.57%）， 其中腫瘤相關(guān)性死亡44例（83.02%）。手術(shù)組和非手術(shù)組的總中位生存時(shí)間分 別 為：16個(gè)月（IQR：9~92個(gè)月） 和7個(gè)月（IQR：4~12個(gè)月）。估算的手術(shù)組與非手術(shù)組1年OS 率分別為：62.40%和23.70%，Log-rank 檢驗(yàn)顯示兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.75，P<0.001）。估算的手術(shù)組與非手術(shù)組1年CSS 率分別為：64.81%和26.08%，Log-rank 檢驗(yàn)顯示兩組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.53，P<0.001）（圖1）。單因素Cox 分析顯示：年齡、肝轉(zhuǎn)移情況、手術(shù)、化療、放療與患者的OS 及CSS 均相關(guān)（均P<0.05）（表2），手術(shù)治療能明顯提高患者的OS 和CSS （圖2）。將上述變量納入多因素Cox 回歸分析顯示：年齡、肝轉(zhuǎn)移情況、放療、手術(shù)是OS 的獨(dú)立影響因素（均P<0.05）；肝轉(zhuǎn)移情況、放療、手術(shù)是CSS 的獨(dú)立影響因素（均P<0.05）（表3）。

圖1 SCCG患者的OS和CSS曲線 A：OS；B：CSSFigure 1 CSS and OS curves of SCCG patients A:OS;B:CSS

表2 SCCG患者的OS和CSS單因素Cox分析Table 2 Univariate Cox regression analysis of OS and CSS in SCCG patients

圖2 手術(shù)對(duì)不同亞組SCCG患者預(yù)后影響的森林圖 A：OS；B：CSSFigure 2 Forest plots of the influence of surgery on survival in different subgroups A:OS;B:CSS

表3 SCCG患者的OS和CSS的多因素Cox回歸分析Table 3 Multivariate Cox regression analysis of OS and CSS in patients with SCCG

2.3 手術(shù)治療在不同亞組SCCG患者中的價(jià)值

根據(jù)患者臨床病理特征將病例劃分為不同亞組，采用多因素Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)估手術(shù)對(duì)不同亞組患者CSS 和OS 的影響（表4）。分析顯示，手術(shù)能提高年齡60 歲以下、女性、未婚、無(wú)肝轉(zhuǎn)移、未接受放療、 接受過(guò)化療的患者的OS 和CSS（圖2）。

表4 手術(shù)對(duì)不同亞組SCCG患者OS和CSS影響的多因素Cox 回歸分析Table 4 Multivariate Cox regression analysis of the influence of surgery on OS and CSS in different subgroups of SCCG patients

3 討 論

SCCG臨床極為罕見(jiàn)，其發(fā)生率約為5.25/10萬(wàn)[12]，最早由Albores-Saavedra 等[13]于1981年首次報(bào)道，截至目前，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的病例不足100例[12, 14]。由于該病發(fā)病率低，目前仍缺乏大樣本、多中心及前瞻性的臨床研究數(shù)據(jù)[15-16]，因此尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)化治療方法。手術(shù)、放療、化療仍是目前主要的治療手段[17]。然而，SCCG 患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素及手術(shù)治療的價(jià)值及其最佳的受益人群目前仍不清楚。SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)是美國(guó)癌癥數(shù)據(jù)的主要來(lái)源，包括人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)、原發(fā)腫瘤部位、腫瘤形態(tài)學(xué)、分期、治療及隨訪等資料[8, 11, 18]?；诖耍狙芯坷肧EER 數(shù)據(jù)庫(kù)臨床病例樣本量大、臨床資料豐富的特點(diǎn)，系統(tǒng)性地分析影響SCCG 患者OS 和CSS的獨(dú)立影響因素，評(píng)價(jià)手術(shù)治療在SCCG 患者治療中的價(jià)值，并篩選最佳手術(shù)獲益人群。

本研究顯示，年齡、肝轉(zhuǎn)移情況、放療、手術(shù)SCCG 患者OS 的獨(dú)立影響因素（均P<0.05）。肝轉(zhuǎn)移情況、放療、手術(shù)是SCCG 患者CSS 的獨(dú)立影響因素。手術(shù)治療能提高SCCG 患者的OS 和CSS。尤其是年齡<60 歲、女性、未婚、無(wú)肝臟轉(zhuǎn)移、未接受放療和接受化療的患者。Grossman 等[2]在對(duì)肺外小細(xì)胞癌的研究顯示，年齡、腫瘤分期、放療和手術(shù)是獨(dú)立的預(yù)后影響因素。這與我們的研究結(jié)論是基本一致的。Lee 等[14]和Groeschl 等[6]通過(guò)小樣本病例的研究表明手術(shù)治療是SCCG 患者OS 的主要手段。Groeschl 等[6]研究表明，手術(shù)切除能明顯提高肝胰膽管部的小細(xì)胞癌患者的OS。Bakogeorgos 等[19]、Wu 等[20]、Huang 等[21]的研究也得出類(lèi)似結(jié)論。本研究進(jìn)一步證實(shí)手術(shù)治療能提高SCCG 患者的OS 和CSS。然而值得注意的是，章正威等[22]研究也顯示IV 期GB-NEN 患者行手術(shù)治療無(wú)明顯獲益。同樣地，Grossman 等[2]也表明對(duì)于胃腸道的小細(xì)胞癌，手術(shù)治療能使患者明顯獲益，而與腫瘤是否轉(zhuǎn)移或腫瘤大小無(wú)關(guān)，而定位于頭頸部、泌尿系和乳腺的小細(xì)胞癌，則手術(shù)不能獲益。Li 等[23]在對(duì)食管小細(xì)胞癌的研究中也同樣表明手術(shù)治療不能提高患者的OS 和CSS。上述研究提示并非所有患者都能通過(guò)手術(shù)治療獲益。因此，篩選出最佳的手術(shù)獲益人群在臨床實(shí)踐中具有重要的意義。

本研究通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)年齡<60 歲、女性、未婚、無(wú)肝臟轉(zhuǎn)移、未接受放療和接受化療的SCCG 患者可能是最佳手術(shù)獲益人群。Li 等[24]研究顯示，65 歲以上膽囊腺癌患者預(yù)后更差。Li 等[25]與Akce 等[26]也證實(shí)，老年膽囊癌患者預(yù)后更差。Li 等[23]在對(duì)食管小細(xì)胞癌的研究中顯示，>65 歲患者的總死亡風(fēng)險(xiǎn)是<65 歲患者的1.351 倍。而本研究表明，年齡是SCCG 患者OS 的獨(dú)立影響因素，相比于60 歲以下的患者，60 歲及以上患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)是1.67 倍，這在一定程度上同研究[23-26]是一致的。更進(jìn)一步地，通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療對(duì)于60 歲以下患者能明顯獲益，而對(duì)于60 歲以上的患者則不能，這一點(diǎn)與臨床的經(jīng)驗(yàn)也是相一致的。因?yàn)?0 歲以上的患者，基礎(chǔ)疾病可能增多，手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)可能更大，同時(shí)也可能與氧化應(yīng)激、免疫損傷、細(xì)胞衰老等因素有關(guān)[27-28]。Li等[25]研究發(fā)現(xiàn)，女性的膽囊癌患者預(yù)后更差，這或許與內(nèi)分泌激素水平的改變和紊亂有關(guān)[29-30]?；橐黾彝ナ腔颊呱畹幕締卧蜕鐣?huì)支持的重要來(lái)源[31]。一系列研究[32-36]表明，婚姻狀況與患者的生存率有明顯相關(guān)性，相比于未婚而言，已婚患者預(yù)后更好可能與患者的經(jīng)濟(jì)狀況、保險(xiǎn)狀況等因素相關(guān)。本研究顯示，在女性和未婚人群中，手術(shù)治療能明顯提高患者的OS 和CSS。其具體原因不清楚，可能與激素水平改變、未婚人群年齡相對(duì)較小，社會(huì)經(jīng)濟(jì)和保險(xiǎn)狀況進(jìn)一步改善等有關(guān)。Abdelfatah 等[37]在對(duì)腹膜后肉瘤的報(bào)道中顯示，放療可以降低局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。Usmani 等[17]報(bào)道了1例SCCG 患者，在接受膽囊切除術(shù)后，聯(lián)合應(yīng)用化療和放療，使患者獲得15個(gè)月的無(wú)復(fù)發(fā)生存期，提示放療對(duì)于控制局部復(fù)發(fā)可能有一定的作用。在本研究中，放療可以提高SCCG 患者的OS 和CSS，并且是患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。然而，在亞組多因素分析中，發(fā)現(xiàn)在接受放療的患者組中，手術(shù)治療并不能提高患者的OS 和CSS。筆者分析認(rèn)為，可能是由于放療組中接受手術(shù)的患者數(shù)目過(guò)少（8/27），導(dǎo)致檢驗(yàn)效能不足引起。因此，需要后續(xù)進(jìn)一步的研究證實(shí)。Kanetkar 等[15]報(bào)道顯示，對(duì)于SNECs，新輔助化療可增加R0切除率。Song 等[38]也曾報(bào)道1例巨大的神經(jīng)內(nèi)分泌癌經(jīng)新輔助化療后成功進(jìn)行了根治性切除。這與本研究是相一致的。本研究也進(jìn)一步證實(shí)了，在接受化療的亞組中手術(shù)治療能使患者明顯獲益。因此，筆者認(rèn)為，雖然單獨(dú)化療不能使患者生存獲益，但是如果化療聯(lián)合手術(shù)治療，則是改善患者生存預(yù)后的一項(xiàng)重要手段。

本研究仍然存在一些局限性，首先本研究是回顧性研究，選擇偏倚是不可避免的。其次SEER數(shù)據(jù)庫(kù)是大型腫瘤數(shù)據(jù)庫(kù)，容易受編碼錯(cuò)誤及刪失值的影響。再次，納入研究的病例數(shù)中，部分組別病例數(shù)較少，構(gòu)成比不均衡，特別是放療組中，接受手術(shù)治療的患者過(guò)少，極有可能影響檢驗(yàn)效能。

綜上所述，筆者認(rèn)為年齡、肝轉(zhuǎn)移情況、放療、手術(shù)是SCCG 患者OS 的獨(dú)立影響因素。肝轉(zhuǎn)移情況、放療、手術(shù)是SCCG 患者CSS 的獨(dú)立影響因素。手術(shù)治療能提高SCCG 患者的OS 和CSS，尤其是年齡<60 歲、女性、未婚、無(wú)肝臟轉(zhuǎn)移、未接受放療和接受化療的SCCG 患者。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。