陳曉玲，鄭茗丹，向 玥

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)已成為全球性的公共健康問(wèn)題，近年來(lái)發(fā)病率逐年升高，全球一般人群CKD患病率為14.3%，我國(guó)18歲以上人群CKD患病率為10.08%[1-2]。心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)是CKD病人的主要死因，約占終末期腎臟病病人全因死亡率的40%[3]，其中心臟瓣膜鈣化(cardiac valve calcification，CVC)認(rèn)為與CVD風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[4]，隨著年齡增長(zhǎng)該病發(fā)病率增加。有研究表明CKD 1～5期均可發(fā)生CVC，發(fā)生率隨腎功能降低而升高[5]。CKD病人CVC發(fā)病機(jī)制涉及機(jī)械刺激、氧化應(yīng)激、炎癥和電解質(zhì)紊亂等多方面，年齡、高磷血癥、炎癥、透析時(shí)間和血脂異常等是CKD病人發(fā)生CVC的常見因素[6]。鎂是人體含量第4位豐富的陽(yáng)離子，通過(guò)分泌、骨骼、肌肉、神經(jīng)核細(xì)胞信使系統(tǒng)參與體內(nèi)重要的生理功能[7]。相關(guān)研究表明，低血鎂水平與2型糖尿病[8]、高血壓[9]和CVD[10]病死率密切相關(guān)。相關(guān)研究表明，低鎂水平涉及血管鈣化過(guò)程[11]和血管僵硬[12]，適量的血鎂水平可抑制體外磷酸鹽誘導(dǎo)的血管鈣化[13]。目前關(guān)于血鎂對(duì)CKD病人CVC的研究主要集中在體外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和接受血液透析或腹膜透析的病人，不同研究采用不同濃度鈣、鎂透析液，不能真實(shí)反映CKD病人血鎂水平與心臟瓣膜鈣化的關(guān)系。本研究分析CKD病人血鎂水平與心臟瓣膜鈣化的關(guān)系，為臨床CKD病人CVC的預(yù)防和治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019年8月—2020年8月于我院腎臟科門診及住院治療的CKD非透析病人232例。CKD診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)家腎病基金會(huì)腎臟病預(yù)后質(zhì)量倡議(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative，K/DOQI)工作組發(fā)布的CKD指南[14]，應(yīng)用慢性腎臟病流行病學(xué)合作研究公式(chronic kidney disease epidemiology collaboration，CKD-EPI)估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)，eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)，根據(jù)結(jié)果將CKD病人分為1～5期。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為CKD，病人年齡>18歲；CKD病史≥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并急性腎損傷或慢性腎臟衰竭急性加重；合并惡性腫瘤；存在心腦血管疾?。缓喜⒓毙愿腥?；存在外周血管疾病或心臟瓣膜病等。

1.2 臨床資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 記錄病人性別、年齡、原發(fā)病、CKD病史、服藥史等臨床資料。所有病人禁食8～10 h后，于清晨抽取空腹靜脈血8 mL，4 000 r/min，離心10 min后收集血清樣本。采用日立自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血鈣、血鎂、血磷、血清清蛋白(albumin，ALB)、血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)等；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)水平；采用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)1，25-羥維生素D3[1，25-hydroxy vitamin D3，1，25-(OH)-VitD3]水平。

1.3 分組標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)血鎂水平分為低血鎂組(血鎂≤0.75 mmol/L)、中血鎂組(血鎂0.76～1.02 mmol/L)和高血鎂組(血鎂≥1.03 mmol/L)。

1.4 CKD病人CVC評(píng)估 本研究由專業(yè)心臟彩超師采用心臟彩超儀(飛利浦EPIQC)評(píng)估CKD病人CVC情況。CVC定義為主動(dòng)脈瓣膜或二尖瓣瓣膜出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)>1 mm的強(qiáng)回聲折射。根據(jù)CVC鈣化面積分為輕度瓣膜鈣化(1個(gè)孤立的區(qū)域鈣化)、中度鈣化(多個(gè)區(qū)域鈣化)和重度鈣化(鈣化廣泛且彌漫)，根據(jù)結(jié)果將CKD病人分為鈣化組和非鈣化組。

1.5 訓(xùn)練集與測(cè)試集分組 納入的232例CKD病人采用計(jì)算機(jī)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)法以3∶1比例分為訓(xùn)練集組(174例)和測(cè)試集組(58例)，分別用于構(gòu)建CVC預(yù)測(cè)模型和驗(yàn)證模型。兩組男性、年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)和CVC比例比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 訓(xùn)練集組與測(cè)試集組CKD病人一般資料比較

2 結(jié) 果

2.1 鈣化組和非鈣化組臨床資料比較 與非鈣化組比較，鈣化組CKD病程及CKD分期更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。校準(zhǔn)年齡后，鈣化組血清磷、ALP含量、iPTH含量高于非鈣化組，血清鎂、Scr及BUN含量低于非鈣化組(P<0.05)。詳見表2。

表2 鈣化組和非鈣化組臨床資料比較

2.2 血鎂水平與CVC程度的相關(guān)性分析 輕度鈣化CKD病人血鎂水平為(0.97±0.13)mmol/L，中度鈣化為(0.79±0.16)mmol/L，重度鈣化為(0.63±0.27)mmol/L。采用Spearman對(duì)CKD病人血鎂與不同程度CVC進(jìn)行相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，血鎂水平與不同CVC程度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.743，P<0.05)。

2.3 CKD病人發(fā)生CVC的影響因素分析 建立多元Logistic回歸模型，以CKD病人是否發(fā)生CVC為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量進(jìn)行多因素回歸分析。結(jié)果顯示，CKD病程越長(zhǎng)、CKD分期越高、低血鎂、高血磷水平是病人發(fā)生CVC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見表3。

表3 CKD病人發(fā)生CVC的影響因素分析

2.4 血鎂水平與CKD病人發(fā)生CVC的關(guān)系 以高血鎂組(血鎂≥1.03 mmol/L)為對(duì)照，分別采用4個(gè)模型進(jìn)行Cox回歸模型分析。結(jié)果顯示，4個(gè)模型中低血鎂組CVC風(fēng)險(xiǎn)均高于其他血鎂水平組，其中模型4低血鎂組CVC風(fēng)險(xiǎn)是高血鎂組的2.852倍[HR=2.852，95%CI(1.325，6.432)，P=0.005]。詳見表4。

表4 血清鎂與CKD病人發(fā)生CVC的關(guān)系

2.5 構(gòu)建CKD病人發(fā)生CVC的預(yù)測(cè)模型 采用Logistic分析中CKD病人發(fā)生CVC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素構(gòu)建CKD病人CVC的預(yù)測(cè)模型，詳見表5。該模型受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.750[95%CI(0.822，0.965)]，詳見圖1。測(cè)試集中，CKD病人CVC預(yù)測(cè)模型AUC為0.774[95%CI(0.761，0.975)]，詳見圖2。與訓(xùn)練集AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表5 訓(xùn)練集CKD病人CVC的多因素分析

圖1 訓(xùn)練集預(yù)測(cè)CKD病人發(fā)生CVC的ROC曲線圖

圖2 測(cè)試集預(yù)測(cè)CKD病人發(fā)生CVC的ROC曲線圖

3 討 論

CKD發(fā)展過(guò)程中普遍存在血管鈣化現(xiàn)象，隨著腎功能損傷加重，血管鈣化是終末期腎病心血管事件與死亡的預(yù)測(cè)因子[15]。CVC主要包括二尖瓣鈣化和主動(dòng)脈鈣化，可引起心肌梗死、感染性心內(nèi)膜炎及充血性心力衰竭等并發(fā)癥[16]。CKD病人CVC發(fā)生率較普通人群明顯增加，接受血液透析的CKD病人CVC發(fā)生率較高[17]，其中主動(dòng)脈瓣膜鈣化和二尖瓣鈣化發(fā)生率為25%～44%[18]。有研究顯示，維持性血液透析的非糖尿病病人CVC發(fā)生率高達(dá)70%，發(fā)生率隨CKD進(jìn)展而增加[19]。

鎂作為人體重要的陽(yáng)離子，參與體內(nèi)多項(xiàng)生理活動(dòng)，血鎂紊亂對(duì)CKD有影響。Zaher等[20]研究表明，低血鎂與血液透析病人血管鈣化相關(guān)，可能與透析病人血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和低血壓有關(guān)。有研究顯示，與無(wú)鈣化組相比，血液透析病人血管鈣化組血鎂水平更低[21]。有研究顯示，血鎂升高是CVD保護(hù)因素，血鎂每升高0.2 mmol/L，發(fā)生CVD風(fēng)險(xiǎn)降低30%[22]。本研究結(jié)果顯示，與非鈣化組比較，鈣化組CKD病人年齡更大、CKD病程更長(zhǎng)及血清磷、ALP含量、iPTH含量及CKD分期更高，而血清鎂、Scr及BUN含量更低。CVC與各生化指標(biāo)的Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CKD病程越長(zhǎng)、低血鎂、高血磷水平及高CKD分期是病人發(fā)生CVC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血鎂與不同CVC程度呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明低血鎂癥參與CKD病人CVC的發(fā)生和發(fā)展。

低鎂血癥可能導(dǎo)致CKD病人CVC風(fēng)險(xiǎn)增加，校正多項(xiàng)混雜干擾因素后，進(jìn)一步采用4個(gè)模型對(duì)CKD病人進(jìn)行CVC風(fēng)險(xiǎn)模擬評(píng)估，結(jié)果顯示，低血鎂是CKD病人發(fā)生CVC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，4個(gè)模型中低血鎂組CKD病人CVC風(fēng)險(xiǎn)均高于其他血鎂水平組，其中模型4低血鎂組CKD病人CVC風(fēng)險(xiǎn)較高血鎂組高2.852倍[HR=2.852，95%CI(1.325，6.432)，P=0.005]。根據(jù)訓(xùn)練集Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建了CKD病人CVC預(yù)測(cè)模型，該模型AUC為0.750[95%CI(0.822，0.965)]，與測(cè)試集CKD病人CVC預(yù)測(cè)模型的AUC比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。表明基于CKD病人血鎂水平構(gòu)建的CVC預(yù)測(cè)模型具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，低血鎂水平是CKD病人發(fā)生CVC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，低血鎂水平可能導(dǎo)致CKD病人發(fā)生CVC風(fēng)險(xiǎn)增加，臨床應(yīng)及時(shí)關(guān)注并糾正CKD病人血鎂水平，充分評(píng)估此類病人發(fā)生CVC風(fēng)險(xiǎn)，從而綜合干預(yù)以預(yù)防CVC發(fā)生。