彭 珍，閆孝永

川崎病是一種以全身中型、小型血管特異性炎癥為主的自身免疫性疾病，也稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，多見于0～5歲的兒童[1]。川崎病在世界范圍內(nèi)均有發(fā)生，亞裔人群中發(fā)病率最高，我國川崎病發(fā)病率逐年增加[2]。川崎病為全身性血管炎癥，易發(fā)生在冠狀動脈，因此，川崎病患兒多伴有冠狀動脈損害，嚴重者出現(xiàn)心肌梗死甚至死亡[3]。川崎病發(fā)病機制尚未明確，急性期炎性因子水平升高[4]。炎性因子種類眾多，發(fā)揮主要作用的包括腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)等。年齡、肌酐和射血分數(shù)(age，creatinine and ejection fraction，ACEF)評分對心血管疾病的危險分層有重要的參考意義[5]。本研究觀察ACEF評分聯(lián)合炎性因子構(gòu)建預(yù)測模型評估小兒川崎病并發(fā)冠狀動脈損害的風(fēng)險。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年3月—2019年2月在我院住院的川崎病患兒113例。參與本研究的患兒家長均已知曉本研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 川崎病診斷標準：初次發(fā)作，發(fā)病年齡<6歲；持續(xù)5d以上發(fā)熱，且不明原因，經(jīng)抗生素治療無效；具有以下5項臨床癥狀中的4項及以上，①雙眼結(jié)膜充血，且無膿性分泌物；②口腔及咽部黏膜充血，口唇發(fā)干、皸裂，舌乳頭出現(xiàn)凸起；③皮疹，無結(jié)痂和水皰；④手足硬性水腫，掌趾紅斑；⑤頸部淋巴結(jié)非膿性腫大；若患兒經(jīng)心臟超聲診斷出現(xiàn)冠狀動脈損害，無需出現(xiàn)上述5種癥狀中的4種。冠狀動脈損害診斷標準：患兒<5歲，冠狀動脈內(nèi)徑>3 mm；患兒≥5歲，冠狀動脈內(nèi)徑>4 mm；冠狀動脈局部內(nèi)徑較鄰近節(jié)段擴大1.5倍以上；內(nèi)徑z值≥2.0；冠狀動脈內(nèi)膜回聲增強或動脈管腔出現(xiàn)明顯不規(guī)則回聲。

1.2.2 排除標準 入院后使用丙種球蛋白或糖皮質(zhì)激素的患兒；葡萄球菌、肺炎衣原體感染等炎癥疾病患兒；藥物過敏、黏膜皮膚眼綜合征、重癥多發(fā)性紅斑等非特異性炎癥患兒；血培養(yǎng)陽性的敗血癥患兒；患有遺傳代謝病、原發(fā)性心、腦、腎功能障礙疾病、腫瘤等；資料不全或患兒家長不同意行心臟超聲檢查。

1.3 研究方法 收集患兒臨床資料，包括性別、年齡、川崎病類型、發(fā)熱時間等。入院后次日清晨抽取患兒空腹靜脈血5 mL，離心取上層血清，采用全自動細胞計數(shù)儀檢測外周白細胞計數(shù)(white blood cell，WBC)，采用血細胞分析儀檢測血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、紅細胞分布寬度(red cell volume distribution width，RDW)，采用自動紅細胞沉降速率分析儀檢測紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，采用透光率比濁法檢測血小板計數(shù)(blood platelet，PLT)，采用血脂生化檢測試劑盒檢測三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoproten-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoproten-cholesterol，LDL-C)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α。入院5～7 d 后行心臟超聲檢查，若患兒符合冠狀動脈損害診斷標準，作為冠狀動脈損害組，其他患兒納入非冠狀動脈損害組。ACEF=年齡/左室射血分數(shù)+1(若肌酐>176 μmol/L)。

2 結(jié) 果

2.1 冠狀動脈損害組和非冠狀動脈損害組臨床資料比較 113例患兒中，發(fā)生冠狀動脈損害46例。冠狀動脈損害組和非冠狀動脈損害組ESR、IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和ACEF評分比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。詳見表1。

表1 冠狀動脈損害組和非冠狀動脈損害組臨床資料比較

2.2 影響川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損害的多因素分析 自變量賦值：ESR<75 mm/h=1，≥75 mm/h=0；IL-1β>28 pg/mL=1，≤28 pg/mL=0；IL-6>40 pg/mL=1，≤40 pg/mL=0；IL-10>22 pg/mL=1，≤22 pg/mL=0；TNF-α>270 pg/mL=1，≤270 pg/mL=0；ACEF評分>1.0分=1，≤1.0分=0。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示：川崎病患兒IL-1β>28 pg/mL、IL-6>40 pg/mL、IL-10>22 pg/mL、TNF-α>270 pg/mL和ACEF評分>1.0分是川崎病患發(fā)生冠狀動脈損害的獨立危險因素。詳見表2。

表2 川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損害的多因素分析

2.3 構(gòu)建中高危川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損害的預(yù)測模型 基于多因素分析結(jié)果，將IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和ACEF評分納入構(gòu)建川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損傷風(fēng)險的Nomogram預(yù)測模型。詳見圖1。

圖1 基于ACEF評分聯(lián)合炎性因子構(gòu)建的Nomogram川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損害風(fēng)險的預(yù)測模型圖

2.4 Nomogram預(yù)測模型和各獨立風(fēng)險因素對中高危川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損害預(yù)測效能比較 通過ROC曲線比較Nomogram預(yù)測模型和各獨立危險因素單獨預(yù)測川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損害的效能，結(jié)果顯示：ACEF評分聯(lián)合炎性因子的Nomogram預(yù)測模型ROC曲線下面積(AUC)為0.863，大于各危險因素單獨預(yù)測ROC曲線的AUC，IL-1β為0.688，IL-6為0.730，IL-10為0.737，TNF-α為0.674，ACEF評分為0.627。詳見表3、圖2。

表3 Nomogram預(yù)測模型和各獨立風(fēng)險因素預(yù)測效能比較

圖2 川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損傷風(fēng)險的Nomogram預(yù)測模型效能的ROC曲線圖

2.5 Nomogram模型評價 通過對ACEF評分聯(lián)合炎性因子的Nomogram預(yù)測模型得到的預(yù)測值和川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損害的實際測定值繪制校正曲線，進行一致性檢驗，表明該模型預(yù)測值和實際測定值的相關(guān)性較好。詳見圖3。

圖3 川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損傷的Nomogram預(yù)測模型預(yù)測無并發(fā)風(fēng)險校正曲線

3 討 論

川崎病是一種非化膿性非特異性自限性血管炎癥，發(fā)病年齡以學(xué)齡前期為主，主要集中在嬰兒和幼年[6]。近15年，全球川崎病發(fā)病率呈逐年升高趨勢，是兒童后天獲得性心臟病的重要病因[7]，威脅兒童的生命健康及生活質(zhì)量。因此，尋找可靠的診斷指標，對川崎病患兒進行早期干預(yù)，實現(xiàn)對冠狀動脈損害的早期預(yù)防是近年來的研究熱點。

ACEF評分是基于簡約法則，本研究采用ACEF評分預(yù)測擇期冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)患兒術(shù)后30 d死亡率[8-9]。該評分僅包含3個簡單變量，但表現(xiàn)出的預(yù)測能力與歐洲心臟手術(shù)風(fēng)險評估系統(tǒng) (EuroScore)相當(dāng)[10]。有研究報道，ACEF評分較SYNTAX評分能較好地預(yù)測心源性死亡和心肌梗死的風(fēng)險模型[11]，患兒年齡、左室射血分數(shù)和肌酐對川崎病并發(fā)冠狀動脈損害的預(yù)測均有影響，因此本研究將ACEF評分納入預(yù)測指標的評估中。

關(guān)于川崎病的發(fā)病機制主要有血管內(nèi)皮功能紊亂、免疫細胞異?；罨c分泌、感染和超抗原學(xué)說等[12]。川崎病的病因和發(fā)病機制尚未明確，與免疫激活密切相關(guān)已得到眾多研究支持，免疫系統(tǒng)激活后產(chǎn)生多種細胞因子和炎性介質(zhì)，包括腫瘤壞死因子、干擾素、IL-1、IL-6、IL-8、IL-10等，這些炎性因子可誘導(dǎo)產(chǎn)生內(nèi)皮損傷，也是導(dǎo)致急性發(fā)熱的病理基礎(chǔ)[13]。有研究顯示，川崎病急性期患兒外周血IL-1β呈高表達，內(nèi)皮細胞激活與之相關(guān)[14]。川崎病動物模型研究發(fā)現(xiàn)，IL-1受體拮抗劑可抑制小鼠大動脈異常擴張和冠狀動脈瘤形成[15]，提示IL-1信號通路激活在川崎病發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。張新艷等[16]研究顯示，川崎病急性期炎癥小體活性增強，促進IL-1β分泌，跨膜轉(zhuǎn)運到細胞與免疫細胞表面的IL-1受體結(jié)合，激活I(lǐng)L-1信號通路，加重炎癥反應(yīng)。相關(guān)研究表明，TNF-α、IL-1β、IL-6、干擾素-γ等均參與川崎病血管炎癥反應(yīng)[17]。TNF-α是由T細胞、活化的巨噬細胞和單核細胞產(chǎn)生，可增加內(nèi)皮細胞通透性并誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞黏附因子表達，促使白細胞和血小板黏附于血管內(nèi)皮表面，從而引起血管內(nèi)凝血，造成血管壁損傷[18]。TNF-α具有多種生物學(xué)作用，可改變血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)，抑制內(nèi)皮細胞生長，減緩修復(fù)損傷[19]。黃宏琳等[20]研究顯示，川崎病患兒血清TNF-α含量高于健康兒童，并發(fā)冠狀動脈損害患兒血清TNF-α高于非冠狀動脈損害患兒，提示川崎病患兒冠狀動脈損害與血清TNF-α含量關(guān)系密切。IL-6是由活化的Th2細胞、單核吞噬細胞等產(chǎn)生，可誘導(dǎo)B細胞分化、產(chǎn)生抗體，誘導(dǎo)T細胞活化增殖和分化，參與機體免疫應(yīng)答，具有顯著的促炎特性，同時IL-6升高引起淋巴細胞凋亡延遲，免疫應(yīng)答加劇，從而損害血管內(nèi)皮細胞[21]。有研究顯示，川崎病患兒血清IL-6水平較健康兒童升高，且冠狀動脈損害患兒血清IL-6高于非冠狀動脈損害患兒，表明IL-6可能參與川崎病的疾病過程，并引起冠狀動脈炎性損傷[20]。IL-10可抑制多種細胞因子和生長因子合成，降低動脈粥樣硬化風(fēng)險[22]。有研究顯示，動脈粥樣硬化斑塊中觀察到IL-10 mRNA表達，正常的血管壁未觀察到IL-10染色情況，提示發(fā)生炎癥反應(yīng)的細胞和組織中大量炎性因子生成同時抗炎因子表達，是機體一種代償性保護機制[23]。

本研究比較冠狀動脈損害組與非冠狀動脈損害組臨床生化指標，結(jié)果顯示，炎性因子和ACEF評分>1.0分可作為川崎病并發(fā)冠狀動脈損傷的高危因素。本研究通過Nomogram預(yù)測模型將ACEF評分和炎性因子結(jié)合，預(yù)測模型的列線圖中根據(jù)各項指標數(shù)值對應(yīng)列線圖上方的分值，累計分值相加得到總分，對應(yīng)列線圖下方風(fēng)險數(shù)值可評估川崎病患兒合并冠狀動脈損害風(fēng)險。Nomogram模型可整合不同變量，并將統(tǒng)計預(yù)測模型簡化為單項指標的風(fēng)險分值，通過列線圖形式進行多變量評分統(tǒng)計，方便醫(yī)護人員使用。本研究構(gòu)建的Nomogram預(yù)測模型的AUC為86.3%，多指標聯(lián)合預(yù)測效能高于各指標單一預(yù)測效能，同時在預(yù)測模型準確度方面，預(yù)測模型校正曲線顯示預(yù)測值和實際測定值一致性較高，可見本研究構(gòu)建的模型準確度較好。川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損害是多因素作用的結(jié)果，不同環(huán)境、種族、地域可能產(chǎn)生影響，由于缺少定量、定性標準，不便于形成評價指標，因此未納入研究范圍。今后研究可考慮對上述因素形成定量、定性評價標準，以較好地預(yù)測川崎病患兒并發(fā)癥。

綜上所述，川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損害與IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和ACEF評分有關(guān)，通過構(gòu)建基于IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α和ACEF評分的Nomogram預(yù)測模型可有效預(yù)測川崎病患兒并發(fā)冠狀動脈損害的風(fēng)險，從而進行早期干預(yù)治療。