劉 瓊，唐湘宇

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)病人普遍存在一定程度的心肌纖維化(myocardial fibrosis，MF)，AMI后病人梗死部位大量心肌細(xì)胞缺血性壞死，局部出現(xiàn)纖維組織增生，可能導(dǎo)致血清纖維化指標(biāo)水平異常升高[1]。MF不僅增加心律失常、心力衰竭等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)損害病人心功能，影響心臟疾病的進(jìn)展及結(jié)局[2]。因此，及早發(fā)現(xiàn)并評(píng)估MF的發(fā)生十分必要。心內(nèi)膜心肌活檢組織病理學(xué)分析是目前評(píng)估MF的“金標(biāo)準(zhǔn)”，雖然準(zhǔn)確率高，但有一定創(chuàng)傷，病人接納度不高，應(yīng)用受限[3]。近年來(lái)，有研究提出多種非侵入性循環(huán)生物標(biāo)志物評(píng)估MF。心型脂肪酸結(jié)合蛋白(heart-type fatty acid binding protein，H-FABP)是一種脂肪酸結(jié)合蛋白，存在于心肌細(xì)胞或心肌組織中，心肌細(xì)胞損傷時(shí)，H-FABP可快速釋放入血，在AMI發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用[4]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是一種新型的炎癥標(biāo)志物，具有較強(qiáng)的血管炎癥特異性，可反映動(dòng)脈粥樣硬化斑塊情況，是心血管疾病發(fā)生及發(fā)展的危險(xiǎn)因素[5]。MF是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄引起的心肌纖維持續(xù)或反復(fù)加重的心肌缺血及缺氧產(chǎn)生的結(jié)果，進(jìn)而推測(cè)血清Lp-PLA2、H-FABP可能與AMI后MF有關(guān)，目前關(guān)于此類(lèi)研究較少。本研究觀(guān)察血清Lp-PLA2、H-FABP在AMI病人中的表達(dá)，并分析二者與AMI后MF的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2017年1月—2019年12月我院收治的213例AMI病人作為觀(guān)察組，另選取同期我院接受經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查陰性病人200例作為對(duì)照組。所有病人或家屬對(duì)本研究知情，并簽署研究知情同意書(shū)。觀(guān)察組病人納入標(biāo)準(zhǔn)：AMI符合《中國(guó)心血管疾病預(yù)防指南》[6]中診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)心電圖、冠狀動(dòng)脈造影等檢查確診；為首次發(fā)病。對(duì)照組病人納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查顯示為陰性；病人依從性好，可配合完成研究；病人精神正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往行冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)病人；合并先天性心臟病、心肌病等其他心臟疾??；合并肝衰竭、腎衰竭等重要臟器疾病病人；合并肺癌、胃癌等惡性腫瘤病人；伴類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性腦梗死等影響血清Lp-PLA2、H-FABP水平的疾病。

1.2 臨床資料 記錄并比較兩組性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病(高血壓、高血糖、血脂異常等)、美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)[7]心功能分級(jí)、吸煙史等。

1.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 入院時(shí)抽取病人清晨空腹外周靜脈血8 mL，室溫下靜置60 min，以3 000 r/min離心10～15 min(離心機(jī)型號(hào)：TG16-WS型離心機(jī)，江蘇華大離心機(jī)制造有限公司生產(chǎn))，取上清液，于-80 ℃環(huán)境下保存待檢；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)病人血清Ⅲ型前膠原氨基端肽(precollagen Ⅲ N-terminal peptide，PⅢNP)、Lp-PLA2、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，試劑盒均由美國(guó)R&D公司提供；采用放射免疫法檢測(cè)血清Ⅲ型前膠原(procollagen type Ⅲ，PCⅢ)、透明質(zhì)酸(haluronic acid，HA)水平，試劑盒均由拜耳公司提供；采用免疫比濁法檢測(cè)血清H-FABP水平，試劑盒由北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司提供；所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行；采用熒光免疫法檢測(cè)血清N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平，由美國(guó)BIOSITE公司的Triage R分析儀檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組性別、年齡、合并高血壓、糖尿病、血脂異常、NYHA心功能分級(jí)、吸煙史及血清hs-CRP水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀(guān)察組血清NT-proBNP水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組MF血清標(biāo)志物水平比較 觀(guān)察組血清PⅢNP、PCⅢ、HA水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組MF血清標(biāo)志物水平比較[M(P25，P75)]

2.3 兩組血清Lp-PLA2、H-FABP水平比較 觀(guān)察組血清Lp-PLA2、H-FABP水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。詳見(jiàn)表3。

表3 兩組血清Lp-PLA2、H-FABP水平比較[M(P25，P75)] 單位：ng/mL

2.4 血清Lp-PLA2、H-FABP水平與AMI后MF指標(biāo)的相關(guān)性 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2、H-FABP水平與AMI后MF血清指標(biāo)(PⅢNP、PCⅢ、HA)均呈正相關(guān)(P<0.05)。詳見(jiàn)表4。血清Lp-PLA2、H-FABP水平與AMI后MF血清指標(biāo)相關(guān)性的散點(diǎn)圖見(jiàn)圖1～圖6。

表4 血清Lp-PLA2、H-FABP水平與AMI后MF指標(biāo)的相關(guān)性分析(r值)

圖1 血清Lp-PLA2與PⅢNP相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖

圖2 血清Lp-PLA2與PCⅢ相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖

圖3 血清Lp-PLA2與HA相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖

圖4 血清H-FABP與PⅢNP相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖

圖5 血清H-FABP與PCⅢ相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖

圖6 血清H-FABP與HA相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖

2.5 血清Lp-PLA2與H-FABP的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2與H-FABP呈正相關(guān)(r=0.721，P=0.040)。詳見(jiàn)圖7。

圖7 血清Lp-PLA2與H-FABP相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖

3 討 論

NT-proBNP是心肌缺血的重要標(biāo)志物，可準(zhǔn)確反映體內(nèi)腦鈉肽(BNP)信號(hào)通路生物學(xué)活性，隨著AMI病人心室容積擴(kuò)張及壓力超負(fù)荷，血清NT-proBNP水平升高，以往通過(guò)檢測(cè)NT-proBNP評(píng)估AMI病人病情及預(yù)后[8-9]。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組血清NT-proBNP水平高于對(duì)照組，說(shuō)明NT-proBNP可能參與AMI的發(fā)生及發(fā)展。因NT-proBNP易受多種因素影響，如合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病等，指標(biāo)穩(wěn)定性欠佳，本研究未將其作為主要分析指標(biāo)。MF參與心臟疾病病理生理過(guò)程，心肌梗死是導(dǎo)致MF發(fā)生的常見(jiàn)原因之一，有研究顯示，MF程度可作為評(píng)估心血管疾病病情及預(yù)后的重要指標(biāo)[10]。

MF發(fā)病機(jī)制尚未明確，目前多數(shù)認(rèn)為是炎癥反應(yīng)、心肌對(duì)壓力超負(fù)荷、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的心肌缺血或缺氧等共同參與導(dǎo)致的結(jié)果[11]。PⅢNP是Ⅲ型膠原合成過(guò)程中生成物，有研究證實(shí)，PⅢNP是反映MF的重要血清學(xué)指標(biāo)，PⅢNP水平異常升高提示病人MF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高，不利于疾病預(yù)后[12]。PCⅢ、HA是評(píng)估MF的重要指標(biāo)，其中PCⅢ是Ⅲ型膠原前體，血清PCⅢ水平與組織纖維化程度呈正相關(guān)，血清水平越高提示病人MF程度越重[13]。HA主要作為結(jié)締組織基質(zhì)發(fā)生作用，是反映組織活動(dòng)性纖維化的重要標(biāo)志物之一，臨床通過(guò)檢測(cè)病人血清HA水平，可評(píng)估MF程度，判斷疾病預(yù)后[14]。本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組血清PCⅢ、HA、PⅢNP水平均高于對(duì)照組，提示AMI病人常伴有不同程度MF。盡管血清PCⅢ、HA、PⅢNP等指標(biāo)是評(píng)估MF的重要標(biāo)志物，但各指標(biāo)影響因素較多，如PⅢNP易受慢性乙型肝炎、肝衰竭等疾病影響，指標(biāo)穩(wěn)定性欠佳，臨床仍需尋找其他評(píng)估MF的血清標(biāo)志物。

H-FABP是存在于心肌細(xì)胞中的脂肪酸結(jié)合蛋白，心肌細(xì)胞受損時(shí)，H-FABP在較短時(shí)間內(nèi)迅速釋放入血，6 h內(nèi)達(dá)到峰值，是早期診斷AMI的重要指標(biāo)[15-16]。H-FABP作為新型的血清標(biāo)志物，血清濃度可反映AMI病人病情嚴(yán)重程度，參與心肌細(xì)胞脂肪酸代謝，心肌細(xì)胞缺血缺氧發(fā)生不可逆損害時(shí)，細(xì)胞膜破裂，胞漿中H-FABP進(jìn)入細(xì)胞間質(zhì)，從心肌細(xì)胞中釋放入血[17]。由于心肌缺血缺氧參與MF的發(fā)生及發(fā)展，進(jìn)而推測(cè)血清H-FABP可能與AMI后MF有關(guān)。Lp-PLA2是一種炎性通路的磷脂酶，由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞分泌，參與動(dòng)脈粥樣硬化形成及發(fā)展[18]。Lp-PLA2可促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，氧化自由脂肪酸，形成活性較強(qiáng)的炎性因子溶血卵磷脂，進(jìn)而誘導(dǎo)一系列炎性因子釋放，參與粥樣斑塊形成及發(fā)展[19]。由于炎癥在MF發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，進(jìn)而推測(cè)血清Lp-PLA2可能與AMI后MF有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，觀(guān)察組血清H-FABP、Lp-PLA2水平高于對(duì)照組，提示血清H-FABP、Lp-PLA2在AMI病人中呈異常表達(dá)，進(jìn)一步相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2、H-FABP水平與AMI后MF血清指標(biāo)呈正相關(guān)，可見(jiàn)血清Lp-PLA2、H-FABP與AMI后MF有關(guān)，隨著血清Lp-PLA2、H-FABP表達(dá)升高，AMI后MF加重。分析原因可能為：炎癥反應(yīng)導(dǎo)致內(nèi)源性心臟分泌系統(tǒng)調(diào)控紊亂，旁分泌及自分泌系統(tǒng)紊亂后不僅增加心肌損傷，同時(shí)促進(jìn)MF發(fā)生，血清Lp-PLA2是一種炎性通路磷脂酶，分泌炎性因子，參與炎癥反應(yīng)[20]，進(jìn)而出現(xiàn)血清Lp-PLA2過(guò)表達(dá)與MF有關(guān)的結(jié)果。H-FABP在心肌細(xì)胞缺血缺氧中發(fā)揮著重要的作用，其高表達(dá)提示病人心肌缺血缺氧加重，而心肌缺血或缺氧導(dǎo)致MF發(fā)生[21]，進(jìn)而出現(xiàn)H-FABP高表達(dá)與AMI后MF有關(guān)的結(jié)果。本研究結(jié)果顯示，血清Lp-PLA2與H-FABP呈正相關(guān)，提示Lp-PLA2、H-FABP可能相互作用共同參與MF的發(fā)生及發(fā)展，但二者在AMI病人MF中相互的作用機(jī)制尚未明確，具體結(jié)論仍待證實(shí)。

綜上所述，AMI病人常伴不同程度MF，血清H-FABP、Lp-PLA2高表達(dá)與AMI后MF有關(guān)，隨著血清H-FABP、Lp-PLA2水平升高，MF不斷加重。