張玉華 杜世奇 秦建增

河南省解放軍聯(lián)勤保障部隊第九八八醫(yī)院 消化肝病科 (河南 鄭州 450007)

自身免疫性肝炎是因自身免疫反應(yīng)介導的肝實質(zhì)炎癥，近年來該病檢出率呈上升趨勢，其中女性患者較多[1]。自身免疫性肝炎起病隱匿，臨床表現(xiàn)復雜，易反復發(fā)作，若未及時予以有效干預，可發(fā)展為肝硬化甚至肝功能衰竭。目前臨床治療自身免疫性肝炎以調(diào)節(jié)機體免疫功能、減輕肝臟炎癥、改善肝功能為主，而免疫抑制是重要治療方法，其中潑尼松為臨床常用免疫抑制劑。但大劑量潑尼松治療可引起較多不良反應(yīng)，且存在減量困難或減量后復發(fā)等情況，因此可考慮聯(lián)合其他新型藥物治療[2]。本研究為進一步探尋自身免疫性肝炎最佳治療方案，將復方甘草酸苷片與大劑量潑尼松相結(jié)合，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2018年9月至2020年10月我院收治的自身免疫性肝炎患者112例納入研究。

納入標準：符合《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(2015)》中1型自身免疫性肝炎診斷標準[3]；年齡已滿18歲；巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(TPMT)活性完全缺乏；免疫抑制治療指征明確；均為初治患者；簽署知情同意書。排除標準：合并其他肝??；重要臟器功能不全；肝硬化失代償期患者；精神疾病患者；有酒精、藥物依賴史；處于哺乳期、妊娠期；合并內(nèi)分泌、血液系統(tǒng)疾?。粚Ρ狙芯克幬镞^敏者。112例采用隨機數(shù)字表法，分為對照組、觀察組，每組56例。對照組：男/女構(gòu)成比17/39例；年齡22～65歲，平均年齡(47.75±8.91)歲；病程8～79個月，平均(38.28±9.04)個月；觀察組：男/女構(gòu)成比20/36例；年齡19～66歲，平均年齡(48.18±9.12)歲；病程7～81個月，平均(38.64±8.91)個月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，有可比性。研究獲倫理委員會審批。

1.2 方法對照組予以醋酸潑尼松片(浙江仙琚制藥股份有限公司規(guī)格5mg/片 批準文號H33021207)，起始劑量20mg/次，口服，3次/d，4周內(nèi)逐漸減少劑量至20mg/d，并以該劑量維持治療。觀察組醋酸潑尼松片用藥劑量、方法與對照組一致，同時予以復方甘草酸苷片(北京凱因科技股份有限公司 規(guī)格25mg/片 批準文號H20083001)，50mg/次，餐后口服，3次/d。兩組均治療6個月后觀察療效。

1.3 觀察指標(1)總體療效：參考美國肝病研究學會發(fā)布的《成人和兒童自身免疫性肝炎的診斷和治療指南》[4]進行評估，顯效：治療后，患者血清免疫球蛋白G、肝功能指標情況與治療前比較，改善50%以上，臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)；有效：經(jīng)治療后，患者血清免疫球蛋白G、肝功能指標情況與治療前比較，改善30%以上，但未超50%，臨床癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)；無效：治療后，未達上述標準?？傆行?(有效+顯效)/n·100%。(2)肝功能及IgG水平：采集兩組患者4ml晨起肘靜脈血(空腹裝填)，經(jīng)離心處理，離心半徑、時間、速率分別為8cm、12min、2500r/min，取上層血清，以7600型全自動生化儀(日本日立公司)測定谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平；以IMMAGE800型全自動特定蛋白分析儀(美國貝克曼庫爾特公司)測定免疫球蛋白G(IgG)水平。(3)T細胞亞群：采集兩組患者3ml晨起空腹肘靜脈血，經(jīng)離心處理，離心半徑、時間、速率分別為10cm、10min、3000r/min，取上層血清，以FACScalibur型流式細胞儀(美國BD公司)測定CD4+、CD8+、CD4+CD25+水平。(4)安全性：記錄療程開始后不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件分析數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料以(±s)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率[n(%)]表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組總體療效比較觀察組、對照組治療總有效率分別為91.07%、75.00%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組治療總有效率比較[n(%)]

2.2 兩組肝功能及IgG水平比較治療前，ALT、TBIL、AST、IgG水平組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，同組治療前、治療6個月后上述指標水平比較，治療6個月后上述指標水平組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前、治療6個月后血清ALT、TBIL、AST、IgG水平比較

2.3 兩組T細胞亞群比較治療前，CD4+、CD8+、CD4+CD25+水平組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，同組治療前、治療6個月后上述指標水平比較，治療6個月后上述指標水平組間比較，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前、治療6個月后血清 CD4、CD8、CD4CD25水平比較

表3 兩組治療前、治療6個月后血清 CD4、CD8、CD4CD25水平比較

注：與同組治療前比較，aP＜0.05

組別 n CD4+(%) CD8+(%) CD4+CD25+(%)治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后 治療前 治療6個月后觀察組 56 53.57±8.26 39.41±5.04a 31.52±4.87 20.43±4.28a 4.18±0.75 9.63±1.87a對照組 56 54.16±8.33 44.92±5.38a 31.94±4.92 24.17±4.35a 4.16±0.71 8.22±1.95a t 0.376 5.593 0.454 4.586 0.145 3.905 P 0.707 0.000 0.651 0.000 0.885 0.000

2.4 兩組安全性比較觀察組、對照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為17.86%、14.29%，組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

自身免疫性肝炎是一種以循環(huán)中存在自身抗體，伴隨高免疫球蛋白G、γ-球蛋白血癥，肝組織學特征性改變?yōu)橹饕攸c的慢性肝臟炎癥病變，患者臨床表現(xiàn)多無特異性，該病發(fā)病機制目前尚未完全清楚，有研究認為，遺傳、環(huán)境、免疫等因素在該病中發(fā)生中起到重要作用[5-6]。自身免疫性肝炎可引起肝纖維化改變，破壞肝臟功能，對患者身心健康有較大危害，需及時予以診治。免疫抑制是目前治療自身免疫性肝炎有效方法，其中潑尼松與硫唑嘌呤聯(lián)用是標準治療方案，但部分患者不適用硫唑嘌呤，則選擇大劑量潑尼松單獨給藥方式治療[7]。

潑尼松適作為中效糖皮質(zhì)激素，具有抗炎、免疫抑制、抗過敏等藥理作用，其能通過降低免疫球蛋白與細胞表面受體結(jié)合能力，減少單核細胞、T細胞、嗜酸性細胞數(shù)量，使細胞介導的免疫反應(yīng)得到抑制，從而減少免疫復合物通過基底膜，最終產(chǎn)生免疫抑制效果；同時，潑尼松可減少白細胞、巨噬細胞在炎癥部位的集聚，并抑制炎癥介質(zhì)合成與釋放，起到較好抗炎作用[8]。但單純給予潑尼松治療，存在療效不佳情況，因此可考慮與其他具有免疫調(diào)節(jié)作用的藥物相結(jié)合。復方甘草酸苷片是一種肝保護劑，主要成分包括甘氨酸、甘草酸苷、蛋氨酸及甘草酸單銨鹽，其中甘草酸苷具有非特異性免疫調(diào)節(jié)作用，能對T細胞活化予以調(diào)節(jié)；同時，復方甘草酸苷片能對炎癥介質(zhì)予以抑制，起到較強抗炎作用；另一方面，其能保護肝細胞結(jié)構(gòu)、功能，促進肝細胞增殖，減輕肝臟病理損害。

復方甘草酸苷片在多種肝病治療中均有運用，有報道證實，其對于酒精性肝病、乙型肝炎、脂肪性肝病等有確切療效[9-11]。但目前國內(nèi)關(guān)于復方甘草酸苷片聯(lián)合潑尼松治療自身免疫性肝炎的報道較少。本研究將兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于臨床，總有效率組間比較，觀察組明顯較高，同時，相較于同期對照組，觀察組治療后ALT、TBIL、AST、IgG水平下降更明顯，提示復方甘草酸苷片與大劑量潑尼松結(jié)合，可增強療效，進一步改善肝功能，降低IgG水平，考慮原因為復方甘草酸苷片可發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)、肝保護等多重藥理機制，與潑尼松產(chǎn)生良好協(xié)同效應(yīng)，從而能促進病情恢復。有報道發(fā)現(xiàn)，自身免疫性肝炎患者T細胞亞群存在明顯異常[12-13]，另有學者指出，在T細胞協(xié)同作用下，漿細胞可分泌大量抗體，同肝細胞膜上抗原形成免疫復合物，從而誘發(fā)肝細胞損傷、凋亡[14]。因此，對自身免疫性肝炎患者T細胞亞群予以監(jiān)測，可為病情評估、療效判斷提供從參考。CD4+、CD8+可反應(yīng)細胞免疫功能狀況，CD4+CD25+是具有免疫調(diào)節(jié)功能的CD4+T細胞亞群，可抑制自身反應(yīng)性T細胞活化、增殖[15]。本研究中，與同期對照組相比，上述指標觀察組治療后改善更明顯，可能與復方甘草酸苷片應(yīng)用后，可發(fā)揮更好免疫調(diào)節(jié)作用有關(guān)。安全性方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，表明在大劑量潑尼基礎(chǔ)上加用復方甘草酸苷片，不明顯增加毒副作用。

綜上所述，對自身免疫性肝炎患者實施復方甘草酸苷片結(jié)合大劑量潑尼松治療，可獲得確切效果，同時能對T細胞亞群表達予以調(diào)節(jié)，安全性良好，具有較高臨床價值。