陳麗云 黃文森,*

1.泉州醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校內(nèi)科學(xué)教研室 (福建 泉州 362000)

2.福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院內(nèi)分泌科 (福建 泉州 362000)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的患病率在近些年不斷攀升，據(jù)調(diào)查統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)罹患T2DM的患者已超過(guò)1.14億，約占國(guó)際患病人數(shù)的27%[1]。而非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種良性肝臟疾病，因游離脂肪在肝臟部位大量堆積導(dǎo)致，其與T2DM具有相同的高危因素—胰島素抵抗，并且常合并發(fā)生，若未盡早處理，伴隨病情發(fā)展可導(dǎo)致脂肪性肝炎甚至是肝纖維化[2]。目前臨床針對(duì)T2DM合并NAFLD的治療仍以藥物為主，常見(jiàn)藥物包括利拉魯肽、達(dá)格列凈等；其中利拉魯肽，具有減輕IR、刺激胰島素釋放等作用。達(dá)格列凈，除了具有強(qiáng)效降糖作用外，同時(shí)還兼具調(diào)節(jié)血壓、抗心肌纖維化、滲透性利尿等多重藥效[3]。本研究以86例T2DM合并NAFLD患者為例，探討該兩藥聯(lián)合用于治療該病的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年8月至2022年2月收入我院的T2DM合并非NAFLD患者86例，按照隨機(jī)數(shù)表模式設(shè)組，每組43例。對(duì)照組男23例，女20例，年齡37～70歲，平均(52.79±8.61)歲；病程0.5～1.9年，平均(1.17±0.34)年。觀察組男25例，女18例，年齡37～73歲，平均(54.19±8.03)歲；病程0.5～1.9年，平均(1.09±0.34)年。兩組間基線資料處理顯示P>0.05，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合T2DM判定及分型標(biāo)準(zhǔn)[4]以及《非酒精性脂肪性肝病病診療指南(2010修訂版)》的判定標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡18周歲以上，且有正常溝通能力；藥物洗脫時(shí)間超過(guò)1個(gè)月；入組前已簽署相關(guān)研究協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：分型為1型糖尿病及其他特殊類(lèi)型糖尿病或伴糖尿病急性并發(fā)癥者；對(duì)研究藥物過(guò)敏者；合并惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重肝腎功能不全或心腦血管疾病者；中途轉(zhuǎn)院或中斷研究者。

1.2 方法兩組患者均在確診病情后接受飲食及行為習(xí)慣調(diào)整，并適當(dāng)加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)鍛煉。

1.2.1 對(duì)照組 給予該組患者利拉魯肽(生產(chǎn)商：丹麥Novo Nordisk A/S.公司，批準(zhǔn)文號(hào)：J20160037)皮下注射，起始劑量0.6mg，每日1次，于餐前5min注射，第二周起改為1.2mg，每日1次，持續(xù)12周。1.2.2 觀察組 基于對(duì)照組利拉魯肽治療條件施加達(dá)格列凈(生產(chǎn)商：Astraleneca Pharmaceuticals LP公司，批準(zhǔn)文號(hào)：J20170040)治療，每次10mg，每日1次，于清晨用藥，持續(xù)12周。

1.3 觀察指標(biāo)(1)血糖水平：在治療前及結(jié)束12周用藥后，分別測(cè)定患者的兩項(xiàng)血糖指標(biāo)，即空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)以及餐后2h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2hPG)水平。(2)血清CRP及D-二聚體：在治療前及結(jié)束12周用藥后，行血清D-二聚體的水平、血清C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的水平做檢測(cè)。(3)肝功能：在治療前及結(jié)束12周用藥后采血測(cè)定患者血清的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、天門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartic transaminase，AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma glutamyl transpeptidase，GGT)的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用 SPSS 20.0軟件，對(duì)計(jì)量資料做t檢驗(yàn)(±s)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后血糖水平測(cè)定結(jié)果如表1所示，兩組治療前的FBG、2hPG測(cè)定值對(duì)比，差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，觀察組上述2項(xiàng)血糖指標(biāo)(FBG及2hPG)測(cè)定值均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.2 兩組治療前后血清CRP及D-二聚體測(cè)定結(jié)果如表1所示，治療前，兩組患者血清CRP及D-二聚體水平對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，與對(duì)照組相比，觀察組血清CRP、D-二聚體水平均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

2.3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)測(cè)定結(jié)果如表1所示，兩組患者治療前的肝功能指標(biāo)(AST、ALT及GGT)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，與對(duì)照組相比，觀察組各肝功能指標(biāo)(AST、ALT及GGT)均較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 兩組治療前后血糖水平、血清CRP、D-二聚體及肝功能指標(biāo)測(cè)定測(cè)定結(jié)果

2.4 兩組治療安全性分析觀察組與對(duì)照組發(fā)生低血糖、上消化道反應(yīng)、泌尿系感染等不良反應(yīng)的患者占比比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療安全性分析[n(%)]

3 討 論

NAFLD是臨床較常見(jiàn)的一類(lèi)慢性肝臟疾病，尤其多見(jiàn)于T2DM患者群體，與該病患者普遍存在胰島素抵抗、超重等問(wèn)題有很大關(guān)系[6]。同時(shí)，NAFLD也會(huì)導(dǎo)致T2DM患者的微血管病變加重，加快病情發(fā)展；二者互相影響，非常不利于患者的身心健康[7]。因此，該合并病一經(jīng)檢出，爭(zhēng)取盡早妥善的處理至關(guān)重要。

利拉魯肽是近年臨床應(yīng)用較廣泛的一種降糖藥物，可通過(guò)對(duì)胰島素合成及分泌過(guò)程的刺激，提高胰島素敏感度[8]，幫助減輕機(jī)體胰島素抵抗的問(wèn)題；同時(shí)，與天然GLP-1相比，利拉魯肽的半衰期也較長(zhǎng)，并且不易被降解，故而能夠較持久發(fā)揮血糖控制效果[9]。但是單純利拉魯肽用藥對(duì)FBG、2hPG等血糖指標(biāo)水平的下調(diào)作用有限，并且對(duì)肝纖維化缺乏明顯的改善作用，用于T2DM合并NAFLD的治療并非最佳方案[10-11]。

達(dá)格列凈為新型控糖藥物，其主要可通過(guò)對(duì)鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的作用，干擾葡萄糖在人體(尤其是腎小管細(xì)胞)內(nèi)的正常轉(zhuǎn)運(yùn)，可加快葡萄糖排泄，并阻斷鈉離子、葡萄糖的重吸收，由此達(dá)到強(qiáng)效控糖的效果。新近研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈除上述強(qiáng)效的降糖作用外，其具備的其他藥理作用還能夠使T2DM合并NAFLD患者進(jìn)一步獲益[12-13]。達(dá)格列凈通過(guò)上調(diào)脂肪動(dòng)員因子Zinc-α2 -糖蛋白進(jìn)而通過(guò)線粒體蛋白的上調(diào)刺激脂質(zhì)利用，可減少脂肪在肝臟堆積，抑制肝臟纖維變性[14]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組用藥后FBG、2hPG測(cè)定值均低于對(duì)照組(P＜0.05)，血清CRP水平及D-二聚體水平低于對(duì)照組(P＜0.05)，各項(xiàng)肝功能指標(biāo)(AST、ALT及GGT)測(cè)定值較對(duì)照組也有顯著降低(P＜0.05)，而不良反應(yīng)比較，兩組的發(fā)生總占比相當(dāng)，無(wú)顯著差異；說(shuō)明利拉魯肽與達(dá)格列凈聯(lián)合用于治療T2DM合并NAFLD有較高可行性和安全性，較單純利拉魯肽用藥更有助于控制患者的血糖水平，減輕機(jī)體炎性反應(yīng)及高凝狀態(tài)，對(duì)患者肝功能的改善更有利。分析其原因，可能是：(1)達(dá)格列凈不依賴(lài)于胰島素，通過(guò)腎臟排糖發(fā)揮強(qiáng)效降糖作用，可刺激胰島β細(xì)胞增殖與新生，還可抑制胰島β細(xì)胞凋亡，加強(qiáng)保護(hù)胰島功能。與其他降糖藥物聯(lián)用，可進(jìn)一步降糖；與胰島素聯(lián)用，可減少胰島素用量[15-16]。(2)而其對(duì)胰島功能的保護(hù)作用以及強(qiáng)效降糖作用，則可明顯減輕血管內(nèi)皮損傷，故而能夠達(dá)到減輕機(jī)體炎性反應(yīng)的作用[17]。利拉魯肽和達(dá)格列凈具有減輕體重、減少肝臟脂肪堆積等作用，而這些在延緩肝臟脂肪病變和肝臟纖維化的進(jìn)展中起到了關(guān)鍵的作用。(3)T2DM合并NAFLD發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有多種炎性因子參與，同時(shí)長(zhǎng)期的高血糖狀態(tài)也可對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成明顯損害，可導(dǎo)致血液高凝，產(chǎn)生血栓；相關(guān)資料指出，達(dá)格列凈對(duì)肝臟酮體合成過(guò)程的刺激作用，可改善機(jī)體糖脂代謝，下調(diào)D-二聚體表達(dá)。此外，該兩藥作用機(jī)制不同，聯(lián)用還可發(fā)揮協(xié)同互補(bǔ)機(jī)制，既獲得高度治療安全，又提高了治療效果。李麗艷等[18]人在一項(xiàng)研究中，發(fā)現(xiàn)使用利拉魯肽及達(dá)格列凈對(duì)機(jī)體胰島素抵抗、組織纖維化過(guò)程均有較好的拮抗作用，相較于單藥治療更有助于患者癥狀轉(zhuǎn)歸。其研究同樣佐證了本文觀點(diǎn)。

綜上所述，達(dá)格列凈及利拉魯肽聯(lián)合用于T2DM合并NAFLD患者的治療，對(duì)降低血糖水平、改善肝功能、減輕機(jī)體高凝狀態(tài)及炎性反應(yīng)等均有明顯作用，且不易增加不良反應(yīng)發(fā)生，安全性較可靠，值得推薦。