馮 妍，唐文嬌，鄒忠晴，2，崔 健，3，張 麗，牛 挺

1四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科血液病研究所，成都 610041

2成都大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，成都 610081

3四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院，成都 610041

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是一種惡性克隆性漿細(xì)胞病，是最常見(jiàn)的中老年漿細(xì)胞腫瘤類型，發(fā)病率逐年升高，目前仍無(wú)法治愈[1]。MM多以骨痛起病，具有非常獨(dú)特的骨病表現(xiàn)，故名骨髓瘤骨病(myeloma bone disease，MBD)。MBD是指由于骨髓瘤溶骨破壞導(dǎo)致的病理性骨折、脊髓與神經(jīng)根壓迫癥、骨質(zhì)疏松、骨量減少、高鈣血癥以及骨痛等一系列臨床并發(fā)癥，約90%MM患者在疾病進(jìn)程中出現(xiàn)MBD[2- 3]。MBD主要影響中軸骨及扁骨，即顱骨、脊柱、胸廓和骨盆[4]，嚴(yán)重MBD可影響患者脊柱活動(dòng)性，從而影響日常生活運(yùn)動(dòng)[5]，并且可能由于病理性骨折等引起嚴(yán)重疼痛，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降[6]。其次，MBD患者相比于未發(fā)生MBD的MM患者，就診次數(shù)增加，總治療費(fèi)用會(huì)增加[7- 8]，對(duì)患者治療依從性產(chǎn)生一定程度的影響；也可能造成患者的心理困擾[9]。目前即使MM腫瘤負(fù)荷得到滿意控制，MBD依然很難修復(fù)[10- 11]。因此，及時(shí)有效進(jìn)行MBD治療，對(duì)于確保MM患者規(guī)范診治及改善基本生活質(zhì)量十分重要。

現(xiàn)今由于對(duì)MBD發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)不足，治療MBD的藥物也十分有限。目前主要使用靜脈雙膦酸鹽(bisphosphonate，BP)進(jìn)行預(yù)防和治療，包括非含氮BP(如氯屈膦酸等)和含氮BP(如唑來(lái)膦酸、帕米膦酸二鈉等)[9]，以及用于緩解頑固性骨痛的放射性治療、固定病理性骨折的手術(shù)治療等[12- 13]。含氮BP通過(guò)抑制甲羥戊酸途徑關(guān)鍵酶——法尼基焦磷酸合成酶(farnesyl pyrophosphate synthase，F(xiàn)PPS)來(lái)改變破骨細(xì)胞的細(xì)胞骨架，從而抑制破骨細(xì)胞活性并誘導(dǎo)其凋亡。非含氮BP通過(guò)與ATP結(jié)合誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，從而通過(guò)減少骨表面活性破骨細(xì)胞的數(shù)量。BP雖然可以抑制破骨細(xì)胞，但難以逆轉(zhuǎn)成骨不全[14- 15]。此外，BP通過(guò)腎臟以原型排出[16]，因此可能損害腎功能，嚴(yán)重者可能發(fā)生急性腎功能衰竭。最新版《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)》針對(duì)MBD治療做出了如下更新：(1)刪除了含氮的氯屈膦酸用藥；(2)新增了腎功能不全MM患者中應(yīng)用地舒單抗的推薦。[17]

地舒單抗[2]是抗核因子-κB受體激活劑配體(receptor activator of nuclear factor κB ligand，RANKL)單抗藥物，不經(jīng)過(guò)腎臟代謝，降低了腎毒性[12]。由此可見(jiàn)，RANKL-核因子-κB受體激活劑(receptor activator of nuclear factor κB，RANK)信號(hào)傳導(dǎo)通路作為骨重塑的一個(gè)重要調(diào)控系統(tǒng)，已然成為治療MBD的新靶點(diǎn)[12]。RANKL是一種跨膜蛋白[18]，通過(guò)蛋白水解裂解后成為分泌蛋白而成為配體，在淋巴結(jié)、胸腺、脾臟和骨髓等多種組織中表達(dá)[19]。RANK是跨膜蛋白受體，屬于腫瘤壞死受體超家族成員，最初僅在破骨細(xì)胞前體細(xì)胞、成熟破骨細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞上檢測(cè)到其表達(dá)，后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)RANK的表達(dá)也十分廣泛，如在具有高潛力骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌和前列腺癌中亦被檢出[20]。RANKL-RANK信號(hào)傳導(dǎo)通路在早期即被證明是破骨細(xì)胞分化的一個(gè)強(qiáng)有力的驅(qū)動(dòng)因素。本文就 RANKL-RANK信號(hào)傳導(dǎo)通路如何參與MBD發(fā)病機(jī)制及其靶向治療相關(guān)臨床研究的新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

RANKL-RANK信號(hào)傳導(dǎo)通路主要參與MBD破骨細(xì)胞活化

骨骼通過(guò)小梁骨表面的破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)平衡活動(dòng)，持續(xù)經(jīng)歷著成骨與溶骨不斷更新、重塑過(guò)程[21]。現(xiàn)有研究提示，MBD中骨形成與溶解的動(dòng)態(tài)平衡被打破，破骨細(xì)胞的分化增多、活性增加，骨重吸收增加；成骨細(xì)胞形成新骨受到抑制，從而導(dǎo)致溶骨性損傷[22]。其中，RANKL-RANK信號(hào)傳導(dǎo)通路是誘導(dǎo)MBD破骨細(xì)胞成熟和激活的主要信號(hào)通路[9，22]，在MM發(fā)生、發(fā)展中可被直接激活或間接活化。

MM直接激活RANKL-RANK信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)破骨細(xì)胞活性(1)MM的骨髓微環(huán)境中腫瘤細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞等RANKL表達(dá)增多，與破骨前體細(xì)胞(如造血干細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、未成熟破骨細(xì)胞等)表面RANK受體結(jié)合，激活下游通路(圖1)。具體來(lái)說(shuō)，成熟破骨細(xì)胞黏附于骨表面后，通過(guò)MM骨髓微環(huán)境中增加的RANKL等形成復(fù)合物，激活破骨細(xì)胞中包括Syk在內(nèi)的Src依賴性通路，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性；同時(shí)RANKL可以從局部腫瘤環(huán)境中擴(kuò)散，促進(jìn)了破骨細(xì)胞的廣泛激活，最終，骨重吸收增加，引起溶骨性損傷，繼而形成MBD[22- 23]。(2)過(guò)度刺激的破骨細(xì)胞也有助于推動(dòng)進(jìn)一步的腫瘤進(jìn)展[16]，MM與MBD形成了一個(gè)互相促進(jìn)的惡性循環(huán)[24]。有文獻(xiàn)指出，在人源化嚴(yán)重免疫缺陷小鼠MM模型中，控制RANK-Fc可以降低腫瘤負(fù)荷和促進(jìn)MM細(xì)胞因子如IL-6的產(chǎn)生[25]。(3)RANKL在MM進(jìn)展過(guò)程中逐漸上調(diào)，RANKL-RANK信號(hào)傳導(dǎo)通路也持續(xù)激活[25]。在小鼠骨髓瘤模型的實(shí)驗(yàn)中，RANK基因直至8周(疾病后期)開(kāi)始上調(diào)表達(dá)。

BMSC：骨髓基質(zhì)細(xì)胞；RANKL：核因子κB受體激活劑配體；RANK：核因子κB受體激活劑；OPG：骨保護(hù)素；IL- 6：白細(xì)胞介素- 16；PTHrp：甲狀旁腺激素相關(guān)肽

MM間接活化RANKL-RANK信號(hào)傳導(dǎo)通路促進(jìn)破骨細(xì)胞活性RANKL作為配體，除了與RANK結(jié)合，還可以競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)；OPG除在成骨細(xì)胞表達(dá)外，還在許多組織，如心臟、腎臟、肺臟和骨等表達(dá)[26]。一般來(lái)說(shuō)，RANKL的上調(diào)與OPG的下調(diào)呈負(fù)相關(guān)；因此，RANKL/OPG比值被認(rèn)為是骨量形成的主要決定因素[27]；換言之，該比值升高有利于破骨細(xì)胞的促溶骨功能[28]。MM通過(guò)下調(diào)OPG，促進(jìn)了RANKL-RANK信號(hào)傳導(dǎo)通路介導(dǎo)的破骨細(xì)胞活化效應(yīng)：(1)MM細(xì)胞通過(guò)抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞、成骨細(xì)胞表達(dá)OPG，降低骨微環(huán)境中的OPG 水平，減弱OPG對(duì) RANKL 與 RANK相互結(jié)合的阻斷，骨髓微環(huán)境中有利于破骨細(xì)胞形成和活化的 RANKL與OPG 比值增加，間接活化RANK-RANKL信號(hào)傳導(dǎo)通路[29]。(2)MM細(xì)胞表面高表達(dá)肝素硫酸蛋白多糖syndecan- 1，可與OPG結(jié)合使其被內(nèi)化、被降解，減弱OPG的作用[30]。

活化RANKL-RANK信號(hào)傳導(dǎo)通路的上游途徑不同，是其參與MBD、骨質(zhì)疏松、實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移的主要差異：(1)MM骨髓瘤細(xì)胞、成骨細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞的RANKL過(guò)表達(dá)，激活RANKL-RANK信號(hào)傳導(dǎo)通路參與MBD發(fā)生、發(fā)展[30]。(2)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，也稱為Ⅰ型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。絕經(jīng)后，雌激素缺乏會(huì)導(dǎo)致骨微環(huán)境中RANKL水平增加[31]，卵泡促激素也增加，后者通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞活化促進(jìn)RANKL誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞激活和骨損失[32]。(3)老年性骨質(zhì)疏松屬于Ⅱ型原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[32]，人體進(jìn)入老齡化階段后處于氧化應(yīng)激狀態(tài)，產(chǎn)生的炎性因子誘導(dǎo)成骨細(xì)胞RANKL過(guò)表達(dá)[33]。(4)實(shí)體腫瘤骨轉(zhuǎn)移多為溶骨、成骨并存的混合性病變[34]：有些實(shí)體腫瘤與MM類似，腫瘤細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子刺激成骨細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANKL，激活RANKL-RANK通路，促進(jìn)破骨細(xì)胞活性而形成溶骨病變[34]；有些實(shí)體腫瘤則與MM不同，如前列腺癌骨轉(zhuǎn)移以成骨細(xì)胞活性增強(qiáng)為主要特征[35]。

抗RANKL單抗藥物治療MBD的臨床進(jìn)展

抗RANKL單抗藥物治療MBD的臨床試驗(yàn)進(jìn)展靶向RANKL-RANK信號(hào)傳導(dǎo)通路的一種新型RANKL抑制劑，即RANKL的全人化單克隆IgG2抗體類大分子藥物——地舒單抗，已在海外及我國(guó)獲批上市，目前已納入中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)。2011年，費(fèi)城Joan Karnell癌癥中心發(fā)表了地舒單抗對(duì)比唑來(lái)膦酸防治晚期實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移(除外乳腺癌和前列腺癌)、MM骨相關(guān)事件(skeletal-related events，SRE)的雙盲、隨機(jī)對(duì)照、Ⅲ期臨床研究結(jié)果[36]，共納入1779例患者，MM僅占總樣本的10%，研究設(shè)計(jì)未針對(duì)MM進(jìn)行預(yù)后危險(xiǎn)分層。2018年，麻省總醫(yī)院[12]納入1718例新診斷MM患者進(jìn)行了一項(xiàng)國(guó)際、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照Ⅲ期研究，對(duì)比地舒單抗、唑來(lái)膦酸防治MBD的療效，實(shí)驗(yàn)組每 4周皮下注射地舒單抗 120 mg 聯(lián)合靜脈注射安慰劑，對(duì)照組每 4周靜脈注射唑來(lái)膦酸 4 mg 聯(lián)合皮下注射安慰劑；結(jié)果表明：地舒單抗發(fā)生首次SRE時(shí)間與唑來(lái)膦酸相當(dāng)，但首次SRE數(shù)量和SRE總數(shù)量均低于唑來(lái)膦酸；同時(shí)，地舒單抗組中位無(wú)進(jìn)展生存(progression-free survival，PFS)優(yōu)于唑來(lái)膦酸組，分別為46.1、35.4個(gè)月(HR=0.82，P=0.036)；此外，地舒單抗組腎臟相關(guān)不良事件(10%比17%)、急性期相關(guān)不良反應(yīng)，如常見(jiàn)的發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛等(5%比9%)發(fā)生率均低于唑來(lái)膦酸組；但需要注意的是，地舒單抗組低鈣血癥發(fā)生率高于唑來(lái)膦酸組(17%比12%)。2020年，臺(tái)灣大學(xué)醫(yī)院[37]對(duì)其中的196 例亞洲患者(地舒單抗，n=103；唑來(lái)膦酸，n=93)進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果表現(xiàn)：地舒單抗組SRE發(fā)生率呈現(xiàn)降低趨勢(shì)，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；腎毒性相關(guān)不良反應(yīng)更低(8.8% [9/102]比21.7% [20/92])。來(lái)自亞洲亞組分析的結(jié)果提示對(duì)于初診合并溶骨性病變的MM患者地舒單抗與唑來(lái)膦酸基本等效，同時(shí)地舒單抗也適用于亞洲MM患者M(jìn)BD防治的選擇之一(表1)。

同期，麻省總醫(yī)院通過(guò)整合三期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來(lái)建立XGEVA全球經(jīng)濟(jì)模型，對(duì)比分析了地舒單抗、唑來(lái)膦酸防治MBD的成本效益，結(jié)論支持：從經(jīng)濟(jì)效益角度，無(wú)論對(duì)于患者、付款方還是社會(huì)，地舒單抗更有優(yōu)勢(shì)[38]。該模型包括關(guān)于疾病進(jìn)展、藥物的使用、嚴(yán)重不良事件等多個(gè)方面的評(píng)估，以增量成本效益比率(incremental cost-effectiveness ratio，ICER)來(lái)評(píng)估成本-效益，具體公式如下：通過(guò)地舒單抗與唑來(lái)膦酸總成本的差值(ΔC)，除以二者之間醫(yī)療結(jié)果差值(ΔE)來(lái)計(jì)算，即ICER=ΔC/ΔE。本文設(shè)置了支付意愿(willingness-to-pay，WTP)閾值為15萬(wàn)美元，反映了社會(huì)愿意為額外獲得的質(zhì)量調(diào)整壽命年(quality-adjusted life-year，QALY)支付的最大金額：從社會(huì)角度來(lái)看，地舒單抗的付費(fèi)成本為547 589美元、QALY為3.400，唑來(lái)膦酸的付費(fèi)成本為521 260美元，QALY為3.156；與唑來(lái)膦酸相比，使用地舒單抗增加了26 329美元的成本ΔC和0.2439的QALY獲益ΔE，ICER為107 939美元/QALY；從付款方角度來(lái)看，與唑來(lái)膦酸相比，地舒單抗組增加了29 409美元的成本ΔC和0.2439的QALY獲益ΔE，ICER為120 569美元/QALY；均低于15萬(wàn)美元/QALY社會(huì)的支付意愿閾值。結(jié)合地舒單抗沒(méi)有腎毒性的特點(diǎn)，地舒單抗成為防治MBD的一種高成本效益選擇。

表1 地舒單抗對(duì)比唑來(lái)膦酸治療骨髓瘤骨病的臨床研究匯總表

抗RANKL單抗藥物治療MBD的真實(shí)世界評(píng)估2019年，地舒單抗于我國(guó)上市，首輪獲批適應(yīng)證為：不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的骨巨細(xì)胞瘤。2020年11月20日，地舒單抗注射液在中國(guó)用于預(yù)防實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移和MM中骨相關(guān)事件的新適應(yīng)證上市申請(qǐng)已獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)?！吨袊?guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2022年修訂)》新增了腎功能不全MM患者中應(yīng)用地舒單抗的推薦[17]。2016年，日本岐阜大學(xué)醫(yī)學(xué)院血液中心對(duì)11例使用地舒單抗治療的MM患者進(jìn)行了真實(shí)世界經(jīng)驗(yàn)分享：該患者群體中位年齡69歲(54～76歲)，注射的中位數(shù)為15次(1～27次)，其中男性7例，新診斷MM 7例，4例最初使用唑來(lái)膦酸，后來(lái)改用地舒單抗，8例給予口服鈣預(yù)防低鈣血癥。治療期間無(wú)SRE發(fā)生；9例第1個(gè)療程血鈣下降程度最為明顯；2例在懷疑頜骨骨壞死(osteonecrosis of the jaw，ONJ)后停用了地舒單抗，但其中1例通過(guò)活檢確診為鱗狀細(xì)胞癌；因此，研究者建議對(duì)于使用地舒單抗的MM患者，密切監(jiān)測(cè)血清鈣濃度和預(yù)防性口服補(bǔ)鈣是必要的，發(fā)生ONJ必要時(shí)需通過(guò)病理學(xué)檢查進(jìn)行鑒別診斷[39]。

總 結(jié)

RANKL-RANK信號(hào)傳導(dǎo)通路為 MBD 的治療提供了新的靶點(diǎn)，通過(guò)有效防治MBD，增加MBD患者的治療依從性與信心，提高其生活質(zhì)量和改善生存預(yù)后。本文旨在通過(guò)綜述RANKL-RANK信號(hào)傳導(dǎo)通路激活破骨細(xì)胞，參與MBD發(fā)生的過(guò)程以及RANKL抑制劑在MBD臨床治療的發(fā)展，為我國(guó)MBD靶向治療的真實(shí)世界研究提供參考。