曹雅雯，林姍姍，楊 穎，王賢良，畢穎斐，趙志強(qiáng)，毛靜遠(yuǎn)

心力衰竭是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征[1]。慢性心力衰竭的西醫(yī)治療自20世紀(jì)90年代以來(lái)已取得了很大發(fā)展，中醫(yī)藥在穩(wěn)定病情、改善心功能、提高生存質(zhì)量等方面具有優(yōu)勢(shì)，被廣泛應(yīng)用于慢性心力衰竭的治療[2]。中醫(yī)認(rèn)為心力衰竭的病理性質(zhì)為本虛標(biāo)實(shí)，其中氣陰兩虛證是本虛證中最為常見的證型[3-5]。益氣養(yǎng)陰中藥?kù)o脈制劑亦在臨床廣泛應(yīng)用，相關(guān)研究結(jié)果不斷報(bào)告，多個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)(systematic review)/Meta分析顯示了良好的療效。但這些系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析或因原始研究質(zhì)量差異較大，使得結(jié)論的可信程度受到一定影響[6]。本研究通過(guò)對(duì)益氣養(yǎng)陰中藥?kù)o脈制劑治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析進(jìn)行再評(píng)價(jià)[7]，以期為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、EMbase，the Cochrane Library，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年10月31日。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的檢索方式，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫(kù)調(diào)整。中文檢索詞包括慢性心力衰竭、慢性心衰、慢性心功能不全、中醫(yī)、中藥、中成藥、Meta、系統(tǒng)評(píng)價(jià)等；英文檢索詞包括：chronic heart failure，traditional Chinese medicine，TCM，Chinese patent medicine，systematic reviews，Meta-analysis等，語(yǔ)種不限。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象：文獻(xiàn)提及明確慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。②干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用具有“益氣養(yǎng)陰”功效的中藥?kù)o脈制劑聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療或聯(lián)合安慰劑治療。③結(jié)局指標(biāo)：6 min步行試驗(yàn)距離(6-minute walk distance，6MWD)、紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)心功能分級(jí)有效率、B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)/ N末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-BNP，NT-proBNP)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、不良事件，以上結(jié)局指標(biāo)至少納入1項(xiàng)的文獻(xiàn)。④研究類型：基于臨床試驗(yàn)的系統(tǒng)分析/Meta分析，納入的原始研究類型不限于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 試驗(yàn)組或?qū)φ战M干預(yù)措施中涉及兩種及以上中藥?kù)o脈制劑的文獻(xiàn)；研究對(duì)象屬于先天性心臟病、肺源性心臟病、肥厚型心肌病或限制性心肌病所致心力衰竭的系統(tǒng)分析/Meta分析；會(huì)議論文、系統(tǒng)評(píng)價(jià)計(jì)劃書或網(wǎng)狀Meta分析；數(shù)據(jù)無(wú)法提取的文獻(xiàn)；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)(包括翻譯過(guò)的文獻(xiàn))，選取數(shù)據(jù)較全的1篇，其余皆剔除。

1.3 資料提取 由兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)；如遇分歧，則咨詢第3方協(xié)助判斷。資料提取內(nèi)容主要包括基本信息、系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法學(xué)情況及統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。

1.3.1 補(bǔ)充檢索策略 補(bǔ)充檢索確定納入干預(yù)措施治療慢性心力衰竭的RCT，檢索數(shù)據(jù)庫(kù)及檢索時(shí)間不變，中英文檢索詞依納入干預(yù)措施進(jìn)行調(diào)整，語(yǔ)種不限。

1.3.2 原始數(shù)據(jù)收集 收集系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入及補(bǔ)充檢索獲得RCT的原始數(shù)據(jù)，并將其提取到 Excel 表格中，以便使用或查閱，內(nèi)容包括作者、發(fā)表時(shí)間、研究對(duì)象、樣本量、采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入排除標(biāo)準(zhǔn)、隨機(jī)化方法、盲法、治療和對(duì)照措施、試驗(yàn)周期、用藥劑量、有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)和安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)等。

1.4 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位評(píng)價(jià)者運(yùn)用 AMSTAR2評(píng)價(jià)工具(a measurement tool to assess systematic reviews 2，AMSTAR2)[8-9]對(duì)納入的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，如遇分歧，則咨詢第3方協(xié)助判斷。

1.5 綜合分析 運(yùn)用R軟件對(duì)納入干預(yù)措施的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行基于貝葉斯模型的網(wǎng)狀Meta分析，并繪制各干預(yù)措施的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖。當(dāng)存在閉合環(huán)路時(shí)，采用節(jié)點(diǎn)分析法進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，若P>0.05則選擇一致性模型，反之，選用不一致性模型。計(jì)算累積排序概率曲線下面積(surface under the cumulative ranking curve，SUCRA)對(duì)各治療措施的療效進(jìn)行排序，曲線圖下面積越大表明該干預(yù)措施成為最佳干預(yù)措施的可能性越大。定性資料采用比值比(odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，定量資料采用均方差(mean difference，MD)及其 95%CI表示。采用漏斗圖、Egger′s檢驗(yàn)對(duì)各試驗(yàn)的發(fā)表偏倚和小樣本研究效應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)，P>0.05提示納入的RCTs之間發(fā)表偏倚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初始檢索獲得Meta分析/系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)307篇，其中，中文文獻(xiàn)281篇，英文文獻(xiàn)26篇，閱讀題目和摘要，提取干預(yù)措施31種，對(duì)照藥品說(shuō)明書，篩選益氣養(yǎng)陰類中藥?kù)o脈制劑3種，所得Meta分析/系統(tǒng)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)21篇，閱讀全文，最終納入Meta分析文獻(xiàn)9篇[10-18]。依據(jù)納入干預(yù)措施補(bǔ)充檢索原始研究，納入符合標(biāo)準(zhǔn)RCT的文獻(xiàn)4篇[19-22]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征 最終納入的9篇Meta分析均為中文公開發(fā)表文獻(xiàn)，涉及中藥?kù)o脈制劑3種(生脈注射液、參麥注射液、注射用益氣復(fù)脈)，其發(fā)表年限為2010年—2019年，6篇發(fā)表在核心期刊，2篇發(fā)表在非核心期刊，1篇為學(xué)位論文。其中8篇Meta分析[10-13，15-18]納入原始研究類型僅為RCT，1篇[14]納入原始研究類型包括RCT、半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床對(duì)照研究、病例對(duì)照研究、病例集、個(gè)案報(bào)道等。9篇Meta分析均對(duì)納入 RCT 的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其中4篇[10-11，13，18]采用Jadad量表，5篇[12，14-17]采用 Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，偏倚風(fēng)險(xiǎn)均為高風(fēng)險(xiǎn)。納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 納入研究基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) AMSTAR2評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，7個(gè)關(guān)鍵條目中，條目9、條目11、條目15均為完整報(bào)告，條目2、條目4均為部分報(bào)告，條目13僅1篇未報(bào)告，條目7均未報(bào)告。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)8篇(89%)為低質(zhì)量，1篇(11%)為極低質(zhì)量。具體評(píng)價(jià)結(jié)果詳見表2。

表2 AMSTAR2評(píng)價(jià)結(jié)果

2.4 網(wǎng)狀Meta分析

2.4.1 6MWD 共納入18項(xiàng)研究，均為雙臂試驗(yàn)。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在增加6MWD方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=65.12，95%CI(42.79，87.13)]、生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=106.44，95%CI(44.08，168.24)]、注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=55.07，95%CI(33.57，76.82)]均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療(見表3)。SUCRA對(duì)干預(yù)措施的排序結(jié)果顯示，在增加6MWD方面，生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>西醫(yī)常規(guī)治療(見圖2)，但中藥?kù)o脈制劑組間兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Egger′s檢驗(yàn)P>0.05，提示未見明顯發(fā)表偏倚(見圖3)。

表3 6MWD網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[MD(95%CI)]

圖2 6MWD的SUCRA圖

圖3 6MWD的漏斗圖

2.4.2 NYHA心功能分級(jí)有效率 共納入9項(xiàng)研究，均為雙臂試驗(yàn)。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在改善NYHA心功能方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[OR=4.31，95%CI(2.06，10.34)]、生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[OR=2.97，95%CI(1.31，7.65)]、注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[OR=2.69，95%CI(1.11，6.67)]均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療(見表4)。SUCRA對(duì)干預(yù)措施的排序結(jié)果顯示，在改善NYHA心功能方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>西醫(yī)常規(guī)治療(見圖4)，但中藥?kù)o脈制劑組間兩兩比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Egger′s檢驗(yàn)P>0.05，提示未見明顯發(fā)表偏倚(見圖5)。

表4 NYHA心功能分級(jí)有效率網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[OR(95%CI)]

圖4 NYHA心功能分級(jí)有效率的SUCRA圖

圖5 NYHA心功能分級(jí)有效率的漏斗圖

2.4.3 BNP 共納入14項(xiàng)研究，均為雙臂試驗(yàn)。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在降低BNP方面，僅注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-183.92，95%CI(-273.42，-98.70)](見表5)。Egger′s檢驗(yàn)P>0.05，提示未見明顯發(fā)表偏倚(見圖6)。

表5 BNP網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[MD(95%CI)]

圖6 BNP漏斗圖

2.4.4 NT-proBNP 共納入22項(xiàng)研究，均為雙臂試驗(yàn)。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在降低NT-proBNP方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-554.83，95%CI(-711.88，-393.97)]、注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=-245.59，95%CI(-331.56，-161.98)]均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療(見表6)。SUCRA對(duì)干預(yù)措施的排序結(jié)果顯示，在降低NT-proBNP方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>西醫(yī)常規(guī)治療(見圖7)，但中藥?kù)o脈制劑組間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Egger′s檢驗(yàn)P>0.05，提示未見明顯發(fā)表偏倚(見圖8)。

表6 NT-proBNP網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[MD(95%CI)]

圖7 NT-proBNP的SUCRA圖

圖8 NT-proBNP的漏斗圖

2.4.5 LVEF 共納入82項(xiàng)研究，均為雙臂試驗(yàn)。網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，在增加LVEF方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=6.41，95%CI(4.76，8.06)]、生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=8.34，95%CI(5.95，10.72)]、注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療[MD=5.06，95%CI(3.14，6.94)]均優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療(見表7)。SUCRA對(duì)干預(yù)措施的排序結(jié)果顯示，在增加LVEF方面，生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療>西醫(yī)常規(guī)治療(見圖9)，中藥?kù)o脈制劑組間比較，生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療優(yōu)于注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，其他組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Egger′s檢驗(yàn)P<0.05，提示存在發(fā)表偏倚(見圖10)。

表7 LVEF網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果[MD(95%CI)]

圖9 LVEF的SUCRA圖

圖10 LVEF的漏斗圖

2.4.6 不良事件 生脈注射液共有3個(gè)RCT報(bào)告出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.56%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為33.33%。生脈注射液不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭脹、腹脹、惡心、血壓升高。參麥注射液共有30個(gè)RCT報(bào)告出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.75%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為5.36%。參麥注射液不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為頭暈頭痛、心悸、干咳、皮疹、發(fā)熱、注射部位疼痛等。注射用益氣復(fù)脈僅1個(gè)RCT報(bào)告出現(xiàn)不良反應(yīng)，試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為4.76%，表現(xiàn)為面部潮紅，對(duì)照組未見不良反應(yīng)。

3 討 論

系統(tǒng)評(píng)價(jià)與Meta分析是產(chǎn)生最佳證據(jù)的重要手段，是臨床指南形成的重要依據(jù)。本研究納入益氣養(yǎng)陰中藥?kù)o脈制劑治療慢性心力衰竭M(jìn)eta分析9篇，涉及藥品3種，均為中文文獻(xiàn)。在文獻(xiàn)篩選過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，一部分Meta分析在納入研究對(duì)象時(shí)未明確診斷標(biāo)準(zhǔn)；9篇Meta分析中僅一篇納入研究類型包含非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，納入研究類型的局限容易產(chǎn)生選擇偏倚，影響結(jié)果真實(shí)性。

在方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)方面，本研究納入的9篇Meta分析方法學(xué)不規(guī)范情況相似，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①納入研究方案報(bào)告較為完善，但均未注冊(cè)，無(wú)法判斷是否存在報(bào)告偏倚；②系統(tǒng)評(píng)價(jià)的檢索應(yīng)針對(duì)研究問(wèn)題，盡可能全面系統(tǒng)并有策略地對(duì)多種數(shù)據(jù)來(lái)源進(jìn)行檢索，不僅包括已發(fā)表文獻(xiàn)的檢索，還應(yīng)包括未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)的查找，才能避免發(fā)表偏倚[23]，但本研究納入的研究，文獻(xiàn)檢索不夠全面系統(tǒng)，未對(duì)相關(guān)灰色文獻(xiàn)、納入研究的參考文獻(xiàn)/書目、試驗(yàn)/研究注冊(cè)庫(kù)等進(jìn)行檢索；③安全性是中藥?kù)o脈制劑的重要關(guān)注點(diǎn)，本研究納入研究中僅1項(xiàng)除RCT外，亦納入半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、臨床對(duì)照研究、病例對(duì)照研究、病例集、個(gè)案報(bào)道等研究類型，故安全性評(píng)價(jià)證據(jù)收集不全面；④所有研究均未列出排除文獻(xiàn)清單，無(wú)法獲知被排除文獻(xiàn)的信息；⑤敏感性分析是Meta分析的重要環(huán)節(jié)，尤其是面對(duì)當(dāng)前中醫(yī)藥領(lǐng)域臨床試驗(yàn)數(shù)量龐大質(zhì)量參差不齊的現(xiàn)狀，敏感性分析是解釋偏倚的強(qiáng)有力方法，本研究納入研究中44.44%的研究未對(duì)存在的異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行分析；⑥利益沖突可影響評(píng)價(jià)者的客觀性和公平性，降低系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究的質(zhì)量、可信度，但本研究納入研究中44.44%的研究未報(bào)告利益沖突情況或描述資助來(lái)源。

對(duì)補(bǔ)充檢索后的原始研究進(jìn)行證據(jù)綜合，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示在增加6MWD及LVEF方面，生脈注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療療效最佳，在改善NYHA心功能及降低NT-proBNP方面，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療療效最佳，在降低BNP方面，僅注射用益氣復(fù)脈(凍干)聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療具有療效，3種靜脈制劑均未見嚴(yán)重不良事件。Egger′s檢驗(yàn)顯示，僅LVEF結(jié)局可見發(fā)表偏倚。另外，本研究納入Meta分析中未見對(duì)死亡率、再住院率等終點(diǎn)指標(biāo)的報(bào)告，且各結(jié)局指標(biāo)間納入文獻(xiàn)數(shù)量不一，其中LVEF納入文獻(xiàn)最多，而NYHA心功能、BNP、NT-proBNP、6MWD相關(guān)文獻(xiàn)較少，將對(duì)結(jié)論造成影響。

本研究的主要局限包括：①僅進(jìn)行數(shù)據(jù)庫(kù)檢索，未對(duì)紙質(zhì)雜志、學(xué)位論文及系統(tǒng)評(píng)價(jià)注冊(cè)平臺(tái)進(jìn)行檢索，可能存在漏檢，有選擇性偏倚的風(fēng)險(xiǎn)；②沒(méi)有對(duì)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行重要性排序；③未對(duì)原始研究進(jìn)行二次方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)以及未對(duì)綜合證據(jù)等級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，或?qū)Y(jié)果質(zhì)量產(chǎn)生一定偏倚；④由于本研究最終納入的 9篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，未能獲取相關(guān)外文研究，可能遺漏了部分具有研究?jī)r(jià)值的外文文獻(xiàn)，造成研究結(jié)果推廣的局限性。

綜上所述，不同益氣養(yǎng)陰中藥?kù)o脈制劑治療慢性心力衰竭療效優(yōu)勢(shì)不一，安全性均良好，但缺乏對(duì)終點(diǎn)指標(biāo)的關(guān)注。本研究納入系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究設(shè)計(jì)較為規(guī)范，但方法學(xué)質(zhì)量仍較低，報(bào)告不完整或是其主要原因。