我國肝細胞癌(HCC)的發(fā)病率約占全球50%，2020年原發(fā)性肝癌新增與死亡病例分別為41萬例和39.1萬例，分別占全球病例的45.3%與47.1%，約80%患者首診即是晚期。目前，我國約有9 000萬乙型肝炎病毒攜帶者和13萬丙型肝炎患者。HCC的年發(fā)生率約占慢性肝炎的5%。由于對其確切發(fā)病機制還不十分清楚，目前缺乏可靠的防治措施。盡管外科治療、介入、放化療等傳統(tǒng)療法以及靶向、免疫治療等創(chuàng)新療法均取得了顯著的進步，但目前我國HCC患者總體生存期為23個月，5年生存率不足14.1%，肝癌的治療仍然面臨“預(yù)防難，發(fā)現(xiàn)晚，靶點少，療效差”的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)，肝癌總體生存期及生存質(zhì)量仍有待進一步改善

。中醫(yī)藥防治肝癌臨床應(yīng)用廣泛，有一定臨床療效，基礎(chǔ)研究也很活躍，不斷有新的進展。但中醫(yī)藥防治肝癌的療效有待進一步提高，研究亟待進一步深入，力爭在繼承的基礎(chǔ)上有所創(chuàng)新。

要想為學(xué)生奠定良好的學(xué)習(xí)基礎(chǔ)，教師必須具備高超的專業(yè)技能和豐富的教學(xué)經(jīng)驗，但是由于學(xué)校對思想品德課程的不重視，致使在選聘教師時缺乏嚴(yán)格的職業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，甚至?xí)x擇其他科目的教師兼任思想品德教師。這一類教師大多對思想品德教育的專業(yè)教育技能有所欠缺，傾向于在課堂上照本宣科，僅僅是為了完成教學(xué)任務(wù)，久而久之，學(xué)生對這一門課程的學(xué)習(xí)興趣會降低，這十分不利于學(xué)生的全面發(fā)展。

1 繼承以毒攻毒，創(chuàng)新改善再生

以毒攻毒療法專指采用藥理作用強烈、藥物本身毒性較強(以毒)攻擊、殺伐、祛除、限制癌毒導(dǎo)致的病因難除、病情險惡、進展頑固、預(yù)后不良的一類惡性病變(攻毒)。在針對包括肝癌在內(nèi)的惡性腫瘤的以毒攻毒療法是傳統(tǒng)治則治法，一直受到歷代醫(yī)家的重視和廣泛應(yīng)用，得到很好的繼承和發(fā)揚。一些以毒攻毒中藥也是現(xiàn)代化療藥的重要研究內(nèi)容之一，一些化療藥即由以毒攻毒中藥提取而成，如三尖杉酯堿、喜樹堿、長春新堿、三氧化二砷等。臨床研究及應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)以毒攻毒療法與西醫(yī)手術(shù)(包括微創(chuàng)手術(shù))、放化療合理聯(lián)合應(yīng)用可以增強抑制肝癌細胞的增殖、促進肝癌細胞凋亡，控制或縮小癌腫，防止肝癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，延長生存期，提高生存質(zhì)量?，F(xiàn)代藥理研究證實

，以毒攻毒治療包括肝癌在內(nèi)的惡性腫瘤的中藥具有明顯的抗腫瘤作用，但機制復(fù)雜，已經(jīng)明確的療效機制主要包括如下幾種：首先具有抑制腫瘤細胞增殖的作用，如重樓、鴉膽子、生半夏、蜈蚣、川烏、香加皮、馬錢子、天南星、雄黃、附子、蓖麻子等；其次是具有誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用，如雷公藤、重樓、香加皮、川楝子、馬錢子、斑蝥、蜈蚣等；第三是具有抑制腫瘤血管新生的作用，如水蛭、全蝎、斑蝥等；第四是具有誘導(dǎo)腫瘤細胞分化及老化的作用，如水蛭、蛇床子、雷公藤等；第五是具有逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞多藥耐藥的作用，如雷公藤、馬錢子、蛇床子等；第六是具有抑制腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的作用，如全蝎、雷公藤、青風(fēng)藤等；最后部分毒性中藥(川楝子、白附子、蟾蜍等)具有通過增強免疫功能發(fā)揮抗腫瘤作用。

盡管以毒攻毒療法抗肝癌的臨床治療尚未發(fā)揮到極致，有繼承發(fā)揚的必要，但進一步提高臨床療效的空間有限。隨著臨床實踐和研究的深入，防治肝癌的理念正在發(fā)生重大轉(zhuǎn)變。以前防治肝癌(包括以毒攻毒)主要著眼于肝癌細胞本身，但當(dāng)近些年來認識到肝癌微環(huán)境在肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用后，在深入了解整個微環(huán)境對肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的各種影響方式后，著手于切斷肝癌微環(huán)境與肝癌細胞之間的聯(lián)系是新的防治策略

。近些年來，隨著醫(yī)學(xué)科技的迅速發(fā)展，有關(guān)肝癌的發(fā)病機制與肝癌微環(huán)境的相互關(guān)系有諸多新的發(fā)現(xiàn)。其中，肝再生微環(huán)境的機制研究提高了人們對肝癌發(fā)生發(fā)展機制的認識和防治水平

。目前已知肝癌是多因素、多步驟、多基因、多突變的結(jié)果，其發(fā)病機制雖有多種假說，但機制至今尚未明確是其妨礙提高防治水平的關(guān)鍵科學(xué)問題。研究者一直試圖闡明肝癌的發(fā)生機制以及細胞起源。近年腫瘤干細胞理論備受人們關(guān)注，認為腫瘤可能是正常干細胞在長期自我更新過程中，細胞微環(huán)境、致癌劑和遺傳因素相互作用于干細胞引起生長分化調(diào)控途經(jīng)中某些分子發(fā)生遺傳或表觀遺傳學(xué)改變，導(dǎo)致表達異常，進而引起細胞過度異常增殖

。腫瘤不單是一種基因病，而且是一種干細胞病?；蛲蛔冏饔糜诟杉毎?，干細胞突變成為腫瘤干細胞，這是腫瘤發(fā)生、再生、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。最新研究表明，原發(fā)性肝癌可能是肝干細胞在自我更新過程中失控導(dǎo)致未分化或分化不全的結(jié)果，肝干細胞的表觀遺傳改變可能是其重要機制之一，而異常肝再生微環(huán)境在這一過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用

。肝癌的肝再生微環(huán)境有別于正常的肝再生微環(huán)境，主要表現(xiàn)為異常表達的肝再生調(diào)控因子及其相關(guān)受體，紊亂激活或失活的信號通路，失序的組織結(jié)構(gòu)改變等，統(tǒng)稱異常的或惡化的肝再生微環(huán)境。正常的肝再生微環(huán)境延緩、阻止、甚或逆轉(zhuǎn)肝癌的發(fā)生發(fā)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，而異常的或惡化的肝再生微環(huán)境則啟動、促進、甚或加速肝癌的發(fā)生發(fā)展或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

。采用中醫(yī)藥改善肝再生微環(huán)境防治肝癌的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是肝癌防治的創(chuàng)新方法。

根據(jù)一項新的研究，癌細胞可以在三種不同的細胞狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換，這些狀態(tài)對各種藥物的反應(yīng)不同，而改變腫瘤微環(huán)境可以驅(qū)動腫瘤細胞從一種狀態(tài)到另一種狀態(tài)，使它們更容易受到特定藥物的影響

。腫瘤的狀態(tài)不僅僅受基因的影響，可能也受到其生長條件的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)，可以通過改變生長條件來驅(qū)動癌細胞，甚至是建立已久的細胞系模型，在不同狀態(tài)之間切換。例如，用TGF-β處理細胞促使它們進入更具攻擊性的基底樣狀態(tài)，而停止使用TGF-β后細胞可恢復(fù)到培養(yǎng)皿中的經(jīng)典狀態(tài)。癌細胞狀態(tài)對微環(huán)境的反應(yīng)是可塑的，并且對藥物敏感性有著顯著的影響。每種狀態(tài)下的細胞都依賴于不同的細胞信號通路來存活，因此了解細胞狀態(tài)對于選擇合適的藥物來治療特定的腫瘤至關(guān)重要。

中醫(yī)扶正祛邪在中西醫(yī)綜合治療肝癌中具有重要地位

，臨床醫(yī)生大都注重扶正以助祛邪，祛邪以防傷正，運用中醫(yī)整體觀念，目前已將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)納入扶正祛邪的治療法則，完善肝癌病證的中西醫(yī)結(jié)合治療，療效有所提高。如通過望神判斷肝癌患者的精氣神狀態(tài)制定不同的扶正祛邪方案，精充氣足神旺者，結(jié)合病灶的位置、負荷、分期，可選手術(shù)、介入、化療、放療、靶向治療或中醫(yī)“以毒攻毒”等手段為主祛除或控制癌腫。精損氣虧神衰者，應(yīng)先以扶正為主提高臟器功能，恢復(fù)抗病能力，延長生存期，提高生存質(zhì)量，待精氣神得到一定恢復(fù)后在逐步增加祛邪的強度。臨床根據(jù)肝癌發(fā)生發(fā)展、預(yù)后轉(zhuǎn)歸、不同階段的主要病證、關(guān)鍵病機綜合評估正邪交爭的動態(tài)變化和發(fā)展趨勢，將“望聞問切”的傳統(tǒng)四診結(jié)合肝癌的影像學(xué)資料、生物學(xué)特征、病理生理變化、治療轉(zhuǎn)歸判斷正邪競爭協(xié)調(diào)規(guī)律及其主導(dǎo)機制，制定具體的扶正祛邪方案。

2 繼承扶正祛邪，創(chuàng)新維護生發(fā)

我們通過構(gòu)建的活化的LX-2與HCCLM3共培養(yǎng)體系模擬肝癌惡化的肝再生微環(huán)境，加入TGF-β1改變肝再生微環(huán)境，可促進LX-2和HCCLM3增殖活力，抑制LX-2和HCCLM3凋亡，增強HCCLM3細胞侵襲能力，其機制可能通過激活TGF-β/Smad信號通路促進EMT。地五養(yǎng)肝膠囊含藥血清能顯著抑制共培養(yǎng)體系中的LX-2和HCCLM3增殖，促進LX-2和HCCLM3凋亡，降低HCCLM3細胞侵襲能力，其機制可能是通過抑制TGF-β/Smad信號通路過度激活、調(diào)節(jié)EMT/MET失衡，改善肝癌肝再生微環(huán)境，發(fā)揮防治肝癌發(fā)生發(fā)展的作用

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為防止保險公司面臨超賠風(fēng)險，《通知》明確提出，試點經(jīng)辦機構(gòu)應(yīng)高度重視通過再保險轉(zhuǎn)移分散大災(zāi)風(fēng)險，確保試點的穩(wěn)健性和可持續(xù)性。原則上，試點險種應(yīng)將不低于20%的風(fēng)險成數(shù)分保給中國農(nóng)業(yè)保險再保險共同體。

仿真時，設(shè)定d=4.2/5.0 mm，分別取交變壓力頻率為10,50,100和200 Hz進行仿真分析，仿真結(jié)果如圖8所示。仿真結(jié)果表明：交變壓力頻率為10，50，100 Hz時主閥口均異常開啟，交變壓力頻率越大，主閥口異常開啟量越小，并且當(dāng)交變壓力頻率為200 Hz時，主閥口僅在開始階段開啟，之后保持關(guān)閉，此時先導(dǎo)式溢流閥正常工作。這是因為負載頻率越高，負載阻尼孔直徑在1個周期內(nèi)處于4.2 mm的時間越短，系統(tǒng)建壓未達到峰值時又切換至5 mm降壓。同理，系統(tǒng)降壓未降到谷值時又切換至4.2 mm建壓。因此交變壓力頻率越高，交變壓力幅值越低，則主閥口異常開啟量越小，溢流閥T口泄漏量越少。

基于肝癌肝再生微環(huán)境的肝癌防治策略總體原則是維持或促進正常肝再生機制，避免或改善惡化的肝再生微環(huán)境。在消滅肝癌細胞或組織的基礎(chǔ)上，結(jié)合維護正常的肝再生機制和改善肝癌的肝再生微環(huán)境是防治肝癌的重要策略之一，研究多成分、多靶點、多層次、多途徑、多時限地改善肝再生微環(huán)境而延緩、阻止、甚或逆轉(zhuǎn)肝癌的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的網(wǎng)絡(luò)式作用機制正在或?qū)蔀榉乐胃伟┑闹匾芯糠较蛑?，形成新的研究熱點，其研究成果將會推進、豐富和完善肝癌的防治模式，該學(xué)術(shù)思想的潛在影響力至少包括以下三大方面：一是防治肝癌必須做到減少或減輕肝損傷，避免形成惡化的肝再生微環(huán)境。一直以來強調(diào)手術(shù)切除肝癌的療效，但一度忽視了手術(shù)切除可能加重形成的異常肝再生微環(huán)境促進了肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的負面效應(yīng)，基于肝癌肝再生微環(huán)境的肝癌防治策略提倡在切除肝癌的同時盡量減少正常肝組織的損傷?！案涡浴笔中g(shù)方案主要優(yōu)先考慮于少數(shù)理想切除患者，而對于大多數(shù)非理想切除患者，若需采用損傷性方法清除肝癌組織，應(yīng)盡量減少正常肝組織損傷，以避免加重形成異常肝再生微環(huán)境對肝癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的不利影響，更加完善的治療模式將會提高臨床療效。二是在形成異常肝再生微環(huán)境不可避免的情況下，調(diào)控正常肝再生與異常肝再生失衡，促進正常肝再生完成結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)，改善惡化的肝再生微環(huán)境減少或減輕對肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的不良影響，在各種有創(chuàng)治療的前后及時改善肝再生微環(huán)境，更加完善肝癌防治新模式。三是注重整體動態(tài)精準(zhǔn)。“整體”強調(diào)多靶點多環(huán)節(jié)，發(fā)揮網(wǎng)絡(luò)式調(diào)控優(yōu)勢?！皠討B(tài)”主張全程監(jiān)控?！熬珳?zhǔn)”是在揭示肝癌肝再生微環(huán)境影響肝干細胞惡性轉(zhuǎn)化肝癌及其異質(zhì)性機制的前提下，整合“精準(zhǔn)治療”與“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”的知識體系，推進基于肝癌肝再生微環(huán)境防治肝癌新策略和新方案的深入研究，提高肝癌防治能力和水平

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發(fā)生發(fā)育與再生修復(fù)機制統(tǒng)稱為“生發(fā)”的生命機制(生機)，“肝主生發(fā)”是指肝藏具有主管以肝臟為中心的相關(guān)臟腑組織的發(fā)生發(fā)育和再生修復(fù)結(jié)構(gòu)功能體系的作用及其機制,中醫(yī)藥具有通過調(diào)控發(fā)生發(fā)育和再生修復(fù)失衡防治肝臟及其相關(guān)病證的作用及其機制

。采用中醫(yī)藥“維護生發(fā)”(改善肝再生微環(huán)境)防治肝癌的發(fā)生發(fā)展與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是中醫(yī)扶正祛邪理論的創(chuàng)新發(fā)展。肝癌的發(fā)生發(fā)展與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移不僅取決于肝癌細胞的增殖擴散(發(fā)生發(fā)育機制)，而且同時與肝再生微環(huán)境(再生修復(fù)機制)密切相關(guān)。近些年來認識到肝癌微環(huán)境在肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過程中的重要作用后，防治肝癌的理念正在發(fā)生重大轉(zhuǎn)變。目前有關(guān)肝癌微環(huán)境研究較多的是炎癥損傷、免疫調(diào)控、血管新生和腸道微生態(tài)等。肝癌肝再生微環(huán)境的新概念有別于上述肝癌微環(huán)境，其學(xué)術(shù)思想具有顯著原創(chuàng)性。肝癌肝再生微環(huán)境是指肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移存在正常肝再生與異常肝再生失衡機制，正常的肝再生微環(huán)境抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，異常肝再生微環(huán)境促進肝癌的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，當(dāng)異常肝再生微環(huán)境占主導(dǎo)地位就會形成惡化的肝再生微環(huán)境即肝癌肝再生微環(huán)境。肝癌肝再生微環(huán)境又可關(guān)聯(lián)炎癥損傷、免疫調(diào)控、血管新生、腸道微生態(tài)等微環(huán)境共同影響肝癌的發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移

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3 繼承辨證論治，創(chuàng)新病因病機

有關(guān)“肝腎同源”的關(guān)鍵中心環(huán)節(jié)一直認識不清，我們通過研究“髓生肝”的生物學(xué)基礎(chǔ)，創(chuàng)新發(fā)展“髓失生肝”的病因病機和“補腎生髓成肝”的治療法則，認識到“肝腎同源”的關(guān)鍵中心環(huán)節(jié)是“髓”，干細胞及其組織微環(huán)境是“髓”本質(zhì)的生物學(xué)基礎(chǔ)，圍繞“髓”形成單個或多個“靶點”的集合就是“髓”為中心的治療靶點。中醫(yī)藥通過影響“髓”(干細胞及其組織微環(huán)境)為中心的多個靶點改善肝再生微環(huán)境發(fā)揮防治肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的作用

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鑒于如上兩種教學(xué)極端，我們需要在教學(xué)實踐中不斷嘗試、摸索和總結(jié)可行的音標(biāo)教學(xué)方法，把握好教學(xué)的“度”，在課堂中既做到不專門學(xué)音標(biāo)，又可以達到學(xué)生自主拼讀單詞的目的。所謂“實踐出真知”，我在多年的教學(xué)實踐中總結(jié)出如下幾點創(chuàng)新型音標(biāo)教學(xué)方法：

“無毒攻毒”的防治肝癌的策略大多源于扶正祛邪的治療原則，不僅“毒”可以“攻毒”，“無毒”亦可“攻毒”，“無毒攻毒”體現(xiàn)的是“祛邪不傷正”。盡管“以毒攻毒”的中藥具有一定抗肝癌作用，但治療后毒副反應(yīng)較大，如常見的肝損傷、骨髓抑制、免疫功能受損等。部分患者雖獲得暫時肝癌腫塊縮小的療效，但生存率及生存時間不僅未獲提高，反而有所下降。另外，生存質(zhì)量亦受到嚴(yán)重影響

。近些年來，國內(nèi)外大量臨床與實驗研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對多種腫瘤(包括肝癌)有抑制作用，具有抑制癌基因表達、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤血管形成、增加腫瘤細胞對化療的敏感性以及抗氧化損傷等多種作用機制

。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可抑制NF-κB信號通路、抑制兩種可使腫瘤細胞永不死亡的蛋白質(zhì)，誘導(dǎo)癌細胞程序性凋亡而具有抗多種癌癥(包括肝癌)作用

。我們研究發(fā)現(xiàn)，脂質(zhì)體-姜黃素在解決姜黃素不溶于水和水溶劑不穩(wěn)定“瓶頸問題”的同時，能提高姜黃素抑制肝癌的治療指數(shù)

。采用無毒的姜黃素抑制肝癌細胞增殖和血管新生。由于姜黃素不僅不會造成新的損傷，更重要的是具有抗炎保肝作用，有利于改善肝再生微環(huán)境，進而影響肝癌微循環(huán)，防治肝癌復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移。研究還發(fā)現(xiàn)，姜黃素聯(lián)合索拉非尼，或姜黃素聯(lián)合甘草次酸能增強抑制肝癌HepG2細胞增殖和誘導(dǎo)其凋亡的作用，其作用機制之一可能是下調(diào)PTEN/PI3K/AKT信號通路的活性

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4 繼承整體治療，創(chuàng)新髓為中心

中醫(yī)藥防治肝癌的優(yōu)勢和特點是能發(fā)揮多成分、多靶點、多途徑、多時限的整體調(diào)控效應(yīng)，中醫(yī)藥雖可以通過改善肝再生微環(huán)境防治肝癌的發(fā)生發(fā)展，但面對中醫(yī)藥的復(fù)雜成分、肝再生的復(fù)雜機制、肝癌發(fā)生發(fā)展多變的病因病機，以及更為復(fù)雜的三者之間相互作用機制，揭示中醫(yī)藥防治肝癌的作用及其機制非常困難。目前的研究已認識到，肝癌肝再生微環(huán)境是由人體內(nèi)部肝再生修復(fù)機制的穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)受多種因素干擾而形成的偏態(tài)，系統(tǒng)干預(yù)是可靠的防治手段，明確肝癌異質(zhì)性是提高“精準(zhǔn)治療”可靠性的前提基礎(chǔ)，揭示肝癌肝再生微環(huán)境與肝癌異質(zhì)性的相關(guān)機制，可極大促進系統(tǒng)干預(yù)與“精準(zhǔn)治療”的結(jié)合，提高肝癌防治能力和水平

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肝癌的辨證論治體現(xiàn)肝癌防治過程的個體性、階段性、動態(tài)性和方向性。在繼承傳統(tǒng)“望聞問切”四診合參的基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)檢測技術(shù)，將生化檢測、免疫功能、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)及分子水平檢測指標(biāo)，使中醫(yī)辨證論治肝癌微觀化、精細化、定量化，力求規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)

。如有專家將肝癌10種(血瘀證、氣滯證、氣虛證、陰虛證、熱證、濕證、血虛證、陰虛證、痰證、寒證)基本證候(單證)建立原發(fā)性肝癌常見中醫(yī)基本證候診斷規(guī)范，經(jīng)半定量處理后，區(qū)分單證輕重再根據(jù)臨床辨證結(jié)果形成復(fù)合病證，為臨床肝癌的辨證論治規(guī)范化進行了有益的探索

。根據(jù)不同證候制定補腎健脾、清熱解毒、以毒攻毒、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰、除濕化痰、軟堅散結(jié)等基本治法。并在臨床上廣泛采用中醫(yī)藥聯(lián)合手術(shù)、TACE、放化療、免疫及分子靶向治療的中西醫(yī)結(jié)合治療方案，療效有所提高

。辨證論治的前提是“有癥可辨”，即辨證論治主要針對“顯性證候”，對于“無癥可辨”的“隱性證候”只能通過兩種途徑加以解決，一是將“隱性證候”轉(zhuǎn)化為“顯性證候”，這就是近些年興起的微觀辨證的研究成果，主要手段就是采用現(xiàn)代科技手段獲取傳統(tǒng)“望聞問切”無法獲得的證候信息。二是遵循《內(nèi)經(jīng)》“瑾守病機”的“審因論治”的原則。肝癌(特別是原發(fā)性肝細胞癌)在其發(fā)生發(fā)展過程中相當(dāng)一段時間處于“隱性證候”的表現(xiàn)形式，甚至即使采用目前的現(xiàn)代科技手段也無法將“隱性證候”轉(zhuǎn)化為“顯性證候”，將肝癌的辨證論治帶來難以克服的困難。有鑒于此，在現(xiàn)有辨證論治體系中，有必要創(chuàng)新發(fā)現(xiàn)肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵病因病機。我們在深入研究《內(nèi)經(jīng)》“腎生骨、髓，髓生肝”的生物學(xué)基礎(chǔ)的過程中，發(fā)現(xiàn)“髓”本質(zhì)的生物學(xué)基礎(chǔ)是干細胞及其組織微環(huán)境

，“肝”是以肝臟為中心的結(jié)構(gòu)功能系統(tǒng)

，“髓生肝”反映的是肝干細胞及其組織微環(huán)境維持肝臟為中心的結(jié)構(gòu)功能系統(tǒng)的正常生理狀態(tài)

。在肝藏病證發(fā)生發(fā)展的過程中，會出現(xiàn)干細胞及其組織微環(huán)境紊亂的“髓失生肝” 的病理機制(病機)，“髓失生肝”的病機又是促進肝硬化、肝衰竭、肝癌等終末期肝病發(fā)生發(fā)展的病因，形成“髓失生肝”新的病因病機認識

。針對肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移存在的“髓失生肝”的病因病機，創(chuàng)新發(fā)展“補腎生髓成肝”的治療法則

，通過調(diào)控“髓生肝”/“髓失生肝”失衡，改善肝再生微環(huán)境，形成新的治療策略與方案?；凇把a腎生髓成肝”的肝癌三級預(yù)防的新方案就是根據(jù)干預(yù)肝癌的肝再生微環(huán)境防治肝癌是肝癌三級預(yù)防的新策略，在現(xiàn)有主要直接針對肝癌細胞制定的肝癌三級預(yù)防方案的基礎(chǔ)上，采用“補腎生髓成肝”通過調(diào)控“髓生肝”/“髓失生肝”失衡而改善肝再生微環(huán)境，制定從直接干預(yù)肝癌細胞和改善肝再生微環(huán)境兩方面共同發(fā)揮作用的肝癌三級預(yù)防方案。該方案已獲得多個較高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和明確的部分療效機制，提高了臨床療效，形成新的研究方向

。

一項基于真實世界臨床數(shù)據(jù)，探討基于“補腎生髓成肝”的中西醫(yī)結(jié)合治療方案治療晚期肝癌的臨床療效的研究結(jié)果表明，治療12周后補腎生髓成肝治療組3個月和6個月的生存率分別為82.78%、37.22%；常規(guī)綜合治療組3個月和6個月的生存率分別為70.67%、21.33%，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異(

<0.05)；治療12周后兩組患者Alb及血小板(PLT)明顯升高，組間比較有統(tǒng)計學(xué)意義(

<0.05)；補腎生髓成肝治療組患者TBil、中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)明顯下降與常規(guī)綜合治療組比較差異有統(tǒng)計學(xué)差異(

<0.05)。提示基于“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預(yù)防方案能顯著提高患者3個月及6個月的生存率，改善肝功能，其療效機制之一可能是通過改善患者的肝再生微環(huán)境從而延緩了肝癌的發(fā)生發(fā)展

。

一項隨機對照臨床試驗(RCT)結(jié)果表明，采用基于“補腎生髓成肝”肝癌第三級預(yù)防方案治療晚期肝癌患者， 結(jié)果顯示治療3個月及6個月后，中西醫(yī)組和中醫(yī)組生存率較西醫(yī)組明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

<0.05)。治療后中西醫(yī)組、中西組患者生存期較西醫(yī)組明顯延長(

<0.05)。三組患者治療前后白蛋白水平、白細胞水平、NLR、PLT和肌酐水平比較，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(

<0.05)。治療后中西醫(yī)組和中醫(yī)組患者HGF、G-CSF、IL-6、 IL-8、IL-18和SCF的表達水平較西醫(yī)組下降，其中HGF在中西醫(yī)組和中醫(yī)組的表達明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

<0.05)，提示“補腎生髓成肝”治療晚期肝癌能夠顯著提高晚期肝癌患者3個月及6個月的生存率及生存期，改善晚期肝癌患者臨床癥狀和生化指標(biāo)，提高患者生存質(zhì)量，其療效機制之一可能是通過調(diào)節(jié)肝癌患者肝再生相關(guān)細胞因子的表達，改善肝癌的肝再生微環(huán)境，促進肝再生修復(fù)

。

另一項RCT研究結(jié)果同樣表明，基于“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預(yù)防方案能夠顯著提高晚期肝癌患者3個月及6個月的生存率的同時使患者能夠帶瘤生存，具有降低NLR和血清TBil，升高血清Alb和PLT的作用，患者治療后臨床癥狀明顯改善，生存質(zhì)量顯著提高，其療效機制之一可能是通過增加患者腸道菌群的有益菌降低有害菌從而調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)進而改善肝再生微環(huán)境以抑制肝癌的發(fā)生發(fā)展

。

“微媒體”的媒介娛樂和消遣分散了大學(xué)生的注意力，影響了大學(xué)生的學(xué)業(yè)。耗費過多的時間接觸“微媒體”會導(dǎo)致大學(xué)生自我封閉，且社會適應(yīng)能力差。因此，高校應(yīng)引導(dǎo)學(xué)生形成自覺、自律、自我管理的好習(xí)慣。

綜上所述，我們在中醫(yī)藥防治肝癌的繼承創(chuàng)新工作中獲得若干進展，至少包括將“以毒攻毒”的防治理念推進到“無毒攻毒”和結(jié)合改善肝再生微環(huán)境防治肝癌的新理念；將扶正祛邪方法推進到維護生機的方案，整合“精準(zhǔn)治療”與“網(wǎng)絡(luò)調(diào)控”防治肝癌的知識體系；發(fā)揮整體辨證論治優(yōu)勢的同時，強調(diào)緊抓“髓失生肝”病因病機的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，針對“髓”為中心的治療靶點，采用基于“補腎生髓成肝”治療法則改善肝再生微環(huán)境結(jié)合綜合治療方案提高中醫(yī)藥防治肝癌的能力與水平。

[1] Ma L,Wang B,Long Y,

.Effect of traditional Chinese medicine combined with Western therapy on primary hepatic carcinoma:a systematic review with meta-analysis[J].Front Med,2017,11(2):191-202.

[2] Suh SW,Lee KW,Lee JM,

.Prediction of aggressiveness in early-stage hepatocellular carcinoma for selection of surgical resecti-on[J].Hepatol,2014 ,60(6):1219-1224.

[3] 郝新,樊蓉,侯金林.原發(fā)性肝癌高危人群的早期預(yù)警和精準(zhǔn)篩查[J].臨床肝膽病雜志,2022,38(3):499-504.

[4] 董良慶,高強.肝細胞癌多組學(xué)分子分型及其在精準(zhǔn)診療中的應(yīng)用[J].臨床肝膽病雜志,2022,38(3):510-514.

[5] 徐佳穎,黃越燕.毒性中藥治療惡性腫瘤的研究概況[J].中國民族民間醫(yī)藥,2017,26(21):53-58.

[6] 林泳欣,王昌俊.以毒攻毒法治療原發(fā)性肝癌[J].醫(yī)學(xué)爭鳴,2018,9(3):33-35.

[7] Li H,Zhang L.Liver regeneration microenvironment of hepatocellular carcinoma for prevention and therapy[J].Oncotarget,2017,8(1):1805-1813.

[8] Tahmasebi Birgani M,Carloni V.Tumor microenvironment,a paradigm in hepatocellular carcinoma progression and therapy[J].Int J Mol Sci,2017,18(2):405.

[9] Wang H,Chen L.Tumor microenviroment and hepatocellular carcinoma metastasis[J].J Gastroenterol Hepatol,2013,28( Suppl 1):43-48.

[10] 湯釗猷.中西醫(yī)結(jié)合治療肝癌的思考[J].臨床肝膽病雜志,2011,27(5):449-451.

[11] Li HM,Ye ZH.Microenvironment of liver regeneration in liver cancer[J].Chin J Integr Med,2017,23(7):555-560.

[12] 李瀚旻.中醫(yī)藥調(diào)控肝再生基礎(chǔ)與臨床[M].第1版.武漢:華中科技大學(xué)出版社,2016:1-644.

[13] 李瀚旻.中醫(yī)藥調(diào)控肝再生的研究進展及展望[J].世界華人消化雜志,2017,25(15):1338-1344.

[14] Li HM.Microcirculation of liver cancer,microenvironment of liver regeneration,and the strategy of Chinese medicine[J].Chin J Integr Med,2016,22(3):163-167.

[15] Clevers H.The cancer stem cell:premises,promises and challeng-es[J].Nat Med,2011,17(3):313-319.

[16] Wang B,Jacob ST.Role of cancer stem cells in hepatocarcinogenesis[J].Genome Med,2011,3(2):11.

[17] Wu K,Ding J,Chen C,

.Hepatic transforming growth factor beta gives rise to tumor-initiating cells and promotes liver cancer development[J].Hepatology,2012,56(6):2255-2267.

[18] Piscaglia AC,Shupe TD,Petersen BE,

.Stem cells,cancer,liver,and liver cancer stem cells:finding a way out of the labyrin-th[J].Curr Cancer Drug Targets,2007,7(6):582-590.

[19] Pritchard MT,Nagy LE.Hepatic fibrosis is enhanced and accompanied by robust oval cell activation after chronic carbon tetrachloride administration to Egr-1-deficient mice[J].Am J Pathol,2010 ,176(6):2743-2752.

[20] Nejak-Bowen KN,Monga SP.Beta-catenin signaling,liver regeneration and hepatocellular cancer:sorting the good from the bad[J].Semin Cancer Biol,2011,21(1):44-58.

[21] Kisseleva T,Gigante E,Brenner DA.Recent advances in liver stem cell therapy[J].Curr Opin Gastroenterol,2010,26(4):395-402.

[22] 李瀚旻.肝癌的肝再生微環(huán)境的研究進展及展望[J].世界華人消化雜志,2018,26(26):1529-1536.

[23] Raghavan S,Winter PS,Navia AW,

.Microenvironment drives cell state,plasticity,and drug response in pancreatic cancer[J].Cell,2021,184(25):6119-6137.

[24] 陳乞.地五養(yǎng)肝膠囊通過改善肝再生微環(huán)境降低HBeAg陰性慢乙肝患者肝癌發(fā)生風(fēng)險的作用及機制研究[D].湖北中醫(yī)藥大學(xué),2021.

[25] 王雄文,林龍,周岱翰.肝癌扶正祛邪治則治法的運用[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2015,21(8):930-932.

[26] 張蓓,黃國賢,張亞奇,等.加味四君子湯防治肝癌介入治療后肝儲備功能損傷的臨床研究[J].中藥材,2004(5):387-389.

[27] 崔艷峰,祖茂衡,徐浩,等.肝細胞癌TACE術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥分析[J].中國介入影像與治療學(xué),2005(1):31-33.

[28] 黃果,王佑權(quán),譚米多,等.姜黃素抗腫瘤作用機制的研究進展[J].腫瘤藥學(xué),2014,4(5)328-331.

[29] Shakibaei M,Mobasheri A,Lueders C,

.Curcumin enhances the effect of chemotherapy against colorectal cancer cells by inhibition of NF-κB and Src protein kinase signaling pathways[J].PLoS One,2013;8(2):e57218.

[30] 李瀚旻,晏雪生,明安萍,等.脂質(zhì)體介導(dǎo)姜黃素抑制Bel-7402細胞增殖和誘導(dǎo)其凋亡的作用[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2005,15(4):214-217.

[31] 李瀚旻,晏雪生,明安萍,等.脂質(zhì)體-姜黃素水溶制劑抗肝癌效應(yīng)的穩(wěn)定性研究[J].中草藥,2006,37(4):561-565.

[32] 常明向,吳梅梅,李瀚旻.姜黃素聯(lián)合索拉非尼增強抑制肝癌細胞HepG-2的作用及其機制[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2016,26(5):277-280.

[33] 常明向,吳梅梅,李瀚旻.姜黃素與甘草次酸聯(lián)用對肝癌HepG-2細胞增殖的抑制作用[J].藥物評價研究,2017,4(1):42-47.

[34] Chang M,Wu M,Li H.Curcumin combined with glycyrrhetinic acid inhibits the development of hepatocellular carcinoma cells by down-regulating the PTEN/PI3K/AKT signalling pathway[J].Am J Transl Res,2017,9(12):5567-5575.

[35] Chang M,Wu M,Li H.Antitumor activities of novel glycyrrhetinic acid-modified curcumin-loaded cationic liposomes in vitro and in H22 tumor-bearing mice[J].Drug Deliv,2018,25(1):1984-1995.

[36] Chang M,Wu M,Li H.Antitumor effects of curcumin and glycyrrhetinic acid-modified curcumin-loaded cationic liposome by intratumoral administration[J].Evid Based Complement Alternat Med,2020,2020:4504936.

[37] 李瀚旻.論“肝主生發(fā)”[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2009,27(10):2021-2025.

[38] 李瀚旻.“肝主生發(fā)”的研究進展及展望[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2019,37(11):2567-2574.

[39] 李瀚旻.基于“補腎生髓成肝”的肝癌三級預(yù)防方案的構(gòu)建與應(yīng)用[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志2015,25(6):369-372.

[40] 李瀚旻,趙賓賓,高翔,等.“補腎生髓成肝”改善肝再生微環(huán)境、防治肝癌的作用及機制[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2015,17(1):5-8.

[41] 沈飛,朱亞青.肝癌辨證分型與臨床指標(biāo)的研究進展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2013,15(4):614-615.

[42] 曹鵬,殷惠霞,張展,等.凌昌全教授辨證論治原發(fā)性肝癌的基本原則[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2019,29(2):177-178.

[43] 陽國彬,劉松林,劉玉芳.中醫(yī)藥辨治原發(fā)性肝癌研究概況[J].

中醫(yī)藥臨床雜志,2020,32 (1):175-181.

[44] 李瀚旻.髓本質(zhì)研究進展[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2015,17(6):100-103.

[45] 李瀚旻.肝藏象肝臟中心說[J].世界中醫(yī)藥,2011,6(1):11-15.

[46] 李瀚旻,高翔.“腎生骨髓,髓生肝”的科學(xué)內(nèi)涵[J].中醫(yī)雜志,2006,47(1):6-8.

[47] 李瀚旻,高翔,晏雪生,等.骨髓形成肝細胞的基因表達譜分析[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2006,16(4):212-214,217.

[48] 李晶津,李瀚旻,高翔,等.移植雄性骨髓的雌性小鼠肝組織肝再生相關(guān)基因的信號通路[J].世界華人消化雜志,2008,16(2):150-155.

[49] 李瀚旻.上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)型/間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)型失衡與髓失生肝[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2012,22(1):1-4.

[50] 李瀚旻.論“補腎生髓成肝”治療法則[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2012,30(5):937-940.

[51] 李瀚旻.“補腎生髓成肝”治療肝臟病的基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用[J].世界科學(xué)技術(shù)—中醫(yī)藥現(xiàn)代化,2013,15(6):1425-1428.

[52] 李瀚旻,高翔.肝癌肝再生微環(huán)境影響肝干細胞惡性轉(zhuǎn)化肝癌及其異質(zhì)性的機制[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2021,31(8):673-678.

[53] 李瀚旻,劉建忠.“髓”為中心的治療靶點[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2022,40(1):1-6.

[54] 戴玲,倪穎,姚欣,等.基于“補腎生髓成肝”的肝癌第三級預(yù)防方案的真實世界研究[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2019,29(2):118-120,136.

[55] 劉皎皎.“補腎生髓成肝”改善肝癌肝再生微環(huán)境治療晚期肝癌的臨床療效觀察及機制研究[D].湖北中醫(yī)藥大學(xué),2021.

[56] 戴玲.基于“補腎生髓成肝”肝癌第三級預(yù)防方案的臨床療效觀察及調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)的機制研究[D].湖北中醫(yī)藥大學(xué),2019.