據世界衛(wèi)生組織報道，全球范圍內2015年統(tǒng)計慢性HBV感染人數(shù)達2.57億人，每年死于慢性乙型病毒性肝炎的人數(shù)達88.7萬

。我國是世界上HBV感染率最高的國家，感染HBV人口基數(shù)大，據統(tǒng)計，我國現(xiàn)有7 000萬人處于HBsAg攜帶狀態(tài)(患病率5%～6%)

。因此，慢性HBV感染仍是我國面臨的一個重要醫(yī)療問題。慢性HBV感染進展有一個過程，發(fā)病初期一般為免疫耐受期(慢性HBV攜帶狀態(tài))，后再過度到免疫清除期，再者為免疫控制期，最后是再活動期

。慢性HBV感染免疫耐受期主要表現(xiàn)是HBsAg陽性合并血清定量大于1×10

IU/ml、HBeAg陽性、HBV DNA>2×10

IU/ml，并且血清 ALT和AST持續(xù)正常，肝組織無明顯異?；蜉p度炎癥壞死

。免疫耐受期的特征是HBV主動復制，HBV DNA載量較高，代表了HBV病毒在宿主機體內活動復制活躍狀態(tài)，亦致肝組織細胞出現(xiàn)炎癥因子。而長期肝功能損傷易發(fā)展成肝纖維化、肝硬化和原發(fā)性肝癌，出現(xiàn)黃疸、腹水、肝衰竭、胃底食管靜脈曲張破裂出血、肝性腦病等危重并發(fā)癥

，HBV相關的終末期肝病死因為我國病死率的重要組成部分。慢性HBV攜帶狀態(tài)患者對抗病毒藥物治療免疫應答差，而推薦使用的核苷(酸)類似藥物(NAs)及干擾素用于慢乙肝抗病毒治療，長期使用易出現(xiàn)耐藥情況。因此，發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢，提高機體的免疫功能，從而達到抑制病毒的復制，降低HBV DNA載量的作用。

1 中西醫(yī)對慢性HBV感染免疫耐受期的認識

1.1 西醫(yī)對慢性HBV感染免疫耐受期發(fā)病機制的認識 HBV DNA是病毒復制的指標，其在血液中的水平決定HBV感染者的傳染性高低，且數(shù)值越大病毒復制越嚴重，感染性越強

。因此慢性HBV攜帶狀態(tài)免疫耐受期患者為重要的傳染源。HBV是一種包膜病毒，其基因組被傳遞到細胞核中，形成環(huán)狀DNA作為模板指導病毒RNA轉錄復制，而這種封閉的環(huán)狀DNA存在于被感染細胞核中極其穩(wěn)定，不易被破壞

。這是人體內HBV病毒不易被清除，且停藥后病毒在此出現(xiàn)復制活躍的主要原因。病毒DNA聚合酶，具有病毒基因的表達和復制的作用，形成病毒的核心顆粒

。之后HBV RNA被病毒DNA聚合酶逆轉錄。核心顆粒隨后與細胞內膜中的HBsAg相互作用，形成成熟的病毒顆粒，然后從感染的肝細胞中釋放出來。HBsAg也可以亞病毒顆粒的形式從細胞中釋放出來，常以過量的病毒體形式出現(xiàn)

。HBV不是細胞溶解性病毒，這是許多無癥狀HBV攜帶者盡管病毒載量高但肝損傷很小的原因

。并且據研究發(fā)現(xiàn)HBV感染所致的肝損傷主要與病毒活躍復制所致免疫應答相關

,而不是直接的病毒細胞病變作用，所以盡管免疫耐受期進行了有效的病毒復制，但是免疫耐受期的患者較少出現(xiàn)肝損害。HBV特異性T淋巴細胞(CTL)能夠清除感染病毒且壞死的肝組織細胞，但是CTL不能完全清除HBV病毒，并且依靠HBV-非特異性炎癥細胞，包括旁觀者T細胞、自然殺傷(NK)細胞和嗜中性粒細胞對HBV做出快速應激，而持續(xù)性HBV復制易使患者的NK等細胞活性受損，長久引起慢性乙型病毒性肝炎(CHB)免疫病理學變化

。宿主免疫應答受損或無效，導致不受控制的HBV復制和cccDNA形成，是慢性感染的特征

。宿主對HBV的過度免疫反應不僅在消滅病毒方面無效，而且會引發(fā)肝炎

。

1.2 中醫(yī)對慢性HBV感染免疫耐受期的定義、病機 古代醫(yī)籍中對慢性HBV感染免疫耐受期病名未記載。中醫(yī)一般將其歸屬為“肝著”“脅痛”等病?！督饏T要略·五臟風寒積聚病脈證并治》曰“肝著，其人常欲蹈其胸上，先未苦時，但欲飲熱，旋覆花湯主之”?！睹{痛評治》篇記載：“夫脅痛之病，…多因疲極嗔怒，悲哀煩惱，謀慮驚憂，致傷肝臟”。HBV屬于疫毒

，長期作用于慢性HBV感染免疫耐受期患者的機體內。源于中醫(yī)“肝腎同源”的理論。古文記載曰“腎水為命門之氣所蒸化上升，肝先受其益”。肝腎生理關系密切?！端貑枴の暹\行大論》云:“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝”?！端貑枴り庩枒蟠笳摗酚洝澳I生骨髓，髓生肝”。先天元氣藏于腎臟，正氣奮起抵御毒邪，邪正交爭，疫毒纏綿，邪之所及，正不勝邪，損傷元氣，精血氣津液失調，腎為先天元氣之本，最終以損傷腎元氣為主，疫毒久滯，生虛邪留。所以慢性HBV感染免疫耐受期的關鍵病機為腎虛伏邪

。五行中，肝為木，腎為水，水生木，腎為肝之母，母病及子，子久病亦易及母病，腎藏精，肝藏血，精血同源，精血相互生化。疫毒直接作用于肝臟易致肝臟損傷，腎臟奮起與疫毒交爭損傷腎氣，肝腎虧虛?；凇爸蝹髌ⅰ敝嗅t(yī)基礎，疫毒長期作用于肝臟，肝陰虧虛，阻滯中焦，涉及脾臟，脾胃虛弱。對于肝臟失調患者應該早期調理脾胃

。疫毒之邪多為濕熱性質，侵犯人體多表現(xiàn)為脅肋脹痛、舌苔黃膩、納呆嘔惡，厭油膩、尿黃等濕熱癥狀，久病后損傷肝腎脾

。慢性HBV感染患者病位涉及肝脾腎，以久病腎虛為根本基礎。

2 中西醫(yī)對慢性HBV感染免疫耐受期治療的認識

2.1 西醫(yī)對慢性HBV感染免疫耐受期治療及抗病毒藥物認識 乙肝病毒與肝組織細胞相互作用機制表明，抗病毒治療的關鍵是以消除或滅活肝內cccDNA而破壞病毒-宿主細胞的相互作用。HBV復制中間體作為游離的微小染色體存在于被感染的肝細胞核中，抑制其復制對于實現(xiàn)慢性乙型肝炎的功能性治愈至關重要

，但是藥物尚在開發(fā)中。治療慢性HBV感染的方法主要是抑制病毒的復制，并降低病毒載量，達到改善臨床結局的目的，延緩甚至阻止慢性肝病的進一步惡化，可明顯降低肝纖維化、肝硬化、肝癌的發(fā)生率。但是其不能徹底消除體內的病毒，因此性HBV感染的患者不能達到治愈的效果

。目前抗病毒治療主要有核苷酸類似物(NAs)和干擾素。核苷類似物主要為恩替卡韋(ETV)、拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)。核苷酸類似物有阿德福韋酯(ADV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)。ETV是一種新的鳥嘌呤核苷類似物，對HBV DNA聚合酶具有特異活性，通過抑制HBV聚合酶，與dGTP競爭，被廣泛用于HBV臨床治療，能有效抑制病毒復制，降低疾病進展風險，目前是世界上最常用的核抗病毒藥物之一

。LAM是第一代核苷類似物，為抗病毒藥物治療的常用藥，其耐藥性差，在非免疫功能低下的患者中，1年后病情加重率為23%，5年后高達65%，不宜作為長期抗病毒藥物推薦

。但其對腎功能損傷具有保護作用

。LdT是一種逆轉錄酶抑制劑，具有良好的耐受性及安全性，缺乏線粒體毒性并且沒有劑量限制的副作用，可以作用于孕婦，有效阻斷母嬰傳播

。ADV作為第二代核苷酸類似物，具有調節(jié)免功能作用，其通過激活細胞和體液免疫以及抑制負調節(jié)劑來調節(jié)病毒復制，但其具有潛在腎毒性，具體作用機制尚未清楚

。腎損害患者應當謹慎選擇使用。TDF是一種強效且具有高耐藥屏障的HBV逆轉錄酶抑制劑,耐藥性能好，用于孕婦安全指數(shù)高，妊娠28周阻斷母嬰傳播，但其具有明顯的腎損害及骨損害副作用

。TAF是最新的核苷酸類似物藥物，表現(xiàn)出線性和劑量依賴性的藥代動力學，其特征在于有效吸收(t1/2<1 h)和快速消除血漿，可明顯增強抗病毒效力，副作用更小，療效更佳，尤其對中晚期肝病患者更具優(yōu)勢，改善慢性肝病明顯。且與TDF相比，對腎臟和骨骼具有保護作用

。干擾素是在治療期間血清HBsAg水平的變化模仿了肝內共價閉合環(huán)狀DNA和肝內HBsAg的變化，表明血清HBsAg水平下降與誘導有效的抗HBV有關免疫反應，干擾素需要腸胃外給藥，且附帶重大的不良反應(例如情緒障礙、血細胞減少癥和流感樣癥狀)

。而慢性HBV感染免疫耐受期患者的考慮為“高復制性，低炎癥”狀態(tài)，屬于隨訪時期，定期檢測相關指標，積極管理促進纖維化和HCC的危險因素。對于肝功能正常人群來說，如果有肝硬化或肝癌家族史者就屬于高危人群，且此類人群若年齡在30歲以上、HBV DNA陽性，即使轉氨酶正常也建議進行抗病毒治療；年齡在30歲以上、沒有上述家族史的人群，如果轉氨酶正常但HBV DNA陽性，新指南建議進行無創(chuàng)性肝纖維化評價或者肝穿刺組織學檢查，以評估是否需要治療。特殊人群，只有HBsAg陽性需要抗病毒治療

。

作為一種新型的教學思維方式，翻轉課堂不僅翻轉了教學步驟，也顛覆了傳統(tǒng)的教學模式，改變了課堂教學理念。翻轉課堂教學模式為英語精讀教學改革提供了另一種可能，其推廣將是一項長期而浩大的工程，如果能夠得到有效的實施，將大力提高英語專業(yè)教與學的效率以及學生的英語實際應用水平，也將給英語精讀教學改革帶來更大的生機和活力。

2.2 中醫(yī)對慢性HBV感染免疫耐受期治療的認識 從中醫(yī)的角度分析，大多學者表示“腎虛伏邪”為慢性HBV感染免疫耐受期的主要病機。所謂“正氣存內，邪不可干”，而元氣為先天之氣儲藏于腎中。補腎法強先天之本，調整機體功能狀態(tài)，促進人體病毒的消除，以補腎法為理論指導治療慢性HBV感染免疫耐受期已取得可喜的成果。解觀月等

對使用補腎健脾法治療慢性HBV感染免疫耐受期的數(shù)據進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)其能有效降低病毒載量、促進HBeAg的血清轉換、減少肝細胞炎癥滲出，降低慢性肝病相關終末期的疾病的發(fā)生率。彭得倜等

對75例慢性HBV感染免疫耐受期受試者隨機分為治療組50例，對照25例進行臨床觀察，治療組予補腎解毒方治療后HBV DNA、HBsAg、HBeAg指標較前明顯下降，且與對照組相比，具有顯著統(tǒng)計學意義。程晶等

運用補腎解毒健脾沖劑治療慢性HBV感染免疫耐受期患者，檢測血清HBV DNA定量、輔助性T細胞1(Th1)/輔助性T細胞2(Th2)型細胞因子水平變化，治療72周后結果提示患者血清HBV DNA病毒載量下降，其機制可能通過改善T細胞功能而達到預期效果。賈慶宇

治療慢性HBV感染免疫耐受期患者發(fā)現(xiàn)溫腎解毒方(由靈芝、黃芪、桑寄生、仙靈脾、菟絲子、珍珠草、鬼針草、蜂房、白花蛇舌草、雞內金、佛手等組成)能夠抑制病毒復制、促進血清轉換。王雪娟等

分析補腎法治療慢性HBV感染免疫耐受期的療效數(shù)據，結果提示治療組治療后血清HBV DNA定量及轉陰率、HBeAg轉陰率明顯好轉，較對照組具有差距，兩組比較有統(tǒng)計學意義(

<0.05)。李美燕

運用補腎疏肝解毒方(由女貞子、虎杖、葉下珠、白芍、甘草、柴胡、旱蓮草、桃仁、枳實、仙靈脾、溪黃草、刺五加組成)對慢性HBV感染免疫耐受期患者進行臨床觀察發(fā)現(xiàn)受試者服用此方后癥狀得到改善，且使HBV DNA病毒水平下降。葉下珠性微苦、甘、涼，歸腎、脾、肝經，別名為含羞草、五時合、龍珠草，大戟科油柑屬植物，具有清熱解毒、利水消腫、明目、消積的功效。研究發(fā)現(xiàn)葉下珠通過作用于乙型肝炎病毒包膜核衣殼蛋白這一靶點而發(fā)揮抑制HBV DNA病毒，能夠抑制乙肝表面抗原，具有清除乙肝表面抗原的作用

。白花蛇舌草中乙酸乙酯提取物可以抑制HBV DNA的復制、促進HBsAg和HBeAg的血清滴度下降

。由此可見，中醫(yī)藥治療慢性HBV感染免疫耐受期取得比較滿意的療效，為解析中醫(yī)藥的傳統(tǒng)功效和開拓新功用等方面提供了有力依據。

綠通車輛治理系統(tǒng)整體架構見圖1。從圖1中可清晰地了解到系統(tǒng)的層次劃分，系統(tǒng)從最底層的基礎資源層開始，通過資源管理層的管控實現(xiàn)對物理資源的集中管理、統(tǒng)一分配和使用分析，從而更好地優(yōu)化基礎資源的使用。

3 小結

綜上所述，慢性HBV感染免疫耐受期歷史上一直被認為是該疾病自然史中的良性時期，該時期并不是一成不變的，宿主與病毒的較量關系決定了現(xiàn)階段處于什么時期，慢性HBV感染的發(fā)展最終也會威脅人類的生命安全。即使隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術的進步，越來越多的高效的抗病毒藥物被研究出來，為廣大肝病患者提供醫(yī)療支持。慢性HBV感染免疫耐受期患者對抗病毒藥物不敏感，指南上不推薦使用。而大量研究表明，中醫(yī)藥治療慢性HBV感染免疫耐受期患者療效確切，為免疫耐受期患者解決了難題，延緩、減少甚至阻斷肝纖維化、肝硬化以及肝癌的發(fā)生，值得臨床推廣使用。目前仍許多中醫(yī)藥的作用機制尚未闡述清楚，仍需進一步的深入研究提供更多可靠的依據。

[1] 世界衛(wèi)生組織發(fā)布《2017年全球肝炎報告》[J]. 國際流行病學傳染病學雜志,2017,44(4):227.

[2] Liu J,Zhang S,Wang Q,

.Seroepidemiology of hepatitis B virus infection in 2 million men aged 21-49 years in rural China: a population-based,cross-sectional study[J].Lancet Infect Dis,2016,16(1):80-86.

[3] Razavi-Shearer D,Gamkrelidze I,Nguyen MH,

.Polaris observatory collaborators global prevalence,treatment,and prevention of hepatitis B virus infection in 2016: a modelling study[J].Lancet Gastroenterol Hepatol,2018,3(6):383-403.

[4] Fanning GC,Zoulim F,Hou J,

.Therapeutic strate-gies for hepatitis B virus infection: Towards a cure[J].Nat Rev Drug Discov,2019,18(11):827-844.

[5] 王貴強,王福生,莊輝,等.慢性乙型肝炎防治指南年版[J].中國醫(yī)學前沿雜志電子版,2019,11(12):51-77.

[6] Kim YD.Management of acute variceal bleeding[J].Clin Endosc,2014,47(4):308-314.

[7] Tsai KN,Kuo CF,Ou JJ.Mechanisms of hepatitis B virus persistence[J].Trends Microbiol,2018,26(1):33-42.

[8] Liu S,Xin Y.HBV cccDNA: The stumbling block for treatment of HBV infection[J].J Clin Transl Hepatol,2019,7(3):195-196.

[9] Tang H.Molecular functions and biological roles of hepatitis B virus x protein[J].Cancer Sci,2006,97(10):977-983.

[10] Kew MC.Hepatitis B virus x protein in the pathogenesis of hepatitis B virus-induced hepatocellular carcinoma[J].J Gastroenterol Hepatol,2011,26(Suppl 1):144-152.

[11] Ganem D,Prince AM.Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences[J].N Engl J Med,2004,350(11):1118-1129.

[12] Tseng TC,Liu CJ,Chen CL,

.Serum hepatitis B virus-DNA levels correlate with long-term adverse outcomes in spontaneous hepatitis B eantigen seroconverters[J].J Infect Dis,2012,205(1):54-63.

[13] Liu CJ,Chen PJ,Lai MY,

.A prospective study characterizing full-length hepatitis B virus genomes during acute exacerbation[J].Gastroenterology,2003,124(1):80-90.

[14] Chisari FV,Ferrari C .Hepatitis B virus immunopathogenesis[J].Annu Rev Immunol,1995,13:29-60.

[15] Rehermann B.Pathogenesis of chronic viral hepatitis: differential roles of T cells and NK cells[J].Nat Med,2013,19(7):859-868.

[16] Tjwa ET.Viral load reduction improves activation and function of natural killer cells in patients with chronic hepatitis B[J].J Hepatol,2011,54(2):209-218.

[17] Wilson EM,Tang L,Kottilil S.Eradication strategies for chronic hepatitis B infection[J].Clin Infect Dis,2016,62(Suppl 4):S318-S325.

[18] Guidotti LG,Isogawa M,Chisari FV.Host-virus interactions in hepatitis B virus infection[J].Curr Opin Immunol,2015,36(10):61-66.

[19] 邱華,毛德文,胡振斌,等.白花香蓮解毒顆粒治療陽性慢性免疫耐受期患者的臨床研究[J].中西醫(yī)結合肝病雜志,2019,29(2):121-123.

[20] 賈慶宇,邢軍彪,聶志紅,等.從溫腎助陽解毒法治療慢性乙型肝炎病毒攜帶者引發(fā)的中醫(yī)理論探析[J].醫(yī)學理論與實踐,2018,31(1):59-61.

[21] 劉西洋,吳文軍,唐旭晨,等.腎虛邪伏”理論辨治慢性攜帶者的意義[J].中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志,2015,21(12):1501-1502.

[22] 解觀月,孫建光,王偉芹,等.補腎健脾法治療慢性攜帶者的分析[J].時珍國醫(yī)國藥,2019,30(1):226-230.

[23] 陳峰,陳瑋,林恢,等.金線蓮鮮草煎劑治療肝膽濕熱證陽性慢性攜帶者例[J].福建中醫(yī)藥,2016,47(4):20-21.

[24] Jiang L,Wu X,He F,

.Genetic Evidence for Genotoxic Effect of Entecavir,an Anti-Hepatitis B Virus Nucleotide Analog[J].PLoS One,2016,11(1):e0147440.

[25] Chen WC,Cheng JS,Chiang PH,

.A comparison of entecavir and lamivudine for the prophylaxis of hepatitis B virus reactivation in solid tumor patients undergoing systemic cytotoxic chemothera-py[J].PLoS One,2015,10(6):e0131545.

[26] 李豫敏,解新科.乙肝相關性腎炎的中西醫(yī)研究述評[J].現(xiàn)代中醫(yī)藥,2019,39(2):113-116.

[27] Han LF,Zheng JM,Zheng LQ,

.Telbivudine can safely reduce mother-to-child transmission in chronic hepatitis B women after 12 weeks of gestation[J].BMC Infect Dis,2019,19(1):614-614.

[28] Ozaras R,Khodor H,Yetim N,

.Monotherapy for hepatitis B infection: a review of treatment options[J].Expert Rev Anti Infect Ther,2015,13(12):1457-1468.

[29] 竇樂功.替諾福韋治療慢性乙型肝炎病毒感染進展[J].國外醫(yī)藥抗生素分冊,2019,40(4):329-334.

[30] Lee HM,Banini BA.Updates on chronic HBV: current challenges and future goals[J].Curr Treat Options Gastroenterol,2019,17(2):271-291.

[31] Byrne R,Carey I,Agarwal K.Tenofovir alafenamide in the treatment of chronic hepatitis B virus infection: rationale and clinical trial evidence[J].Therap Adv Gastroenterol,2018,11:1756284818786108.

[32] Arends P,Rijckborst V,Zondervan PE,

.Loss of intrahepatic HBsAg expression predicts sustained response to peginterferon and is reflected by pronounced serum HBsAg decline[J].J Viral Hepat,2014,21(12):897-904.

[33] Lau GK,Piratvisuth T,Luo KX,

.Peginterferon Alfa-2a,lamivudine,and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2005,352(26):2682-2695.

[34] Zhou K,Terrault N.Immune tolerant HBV and HCC: time to revise our tolerance levels for therapy[J].AME Med J,2018,3:27.

[35] 彭得倜,邢宇鋒,魏春山,等.補腎解毒方對慢性攜帶者免疫耐受的臨床研究[J].時珍國醫(yī)國藥,2016,27(12):2949-2951.

[36] 程晶,李群,唐海鴻,等.補腎解毒健脾沖劑對高危結局慢性乙肝病毒攜帶者血清免疫因子的作用[J].湖北中醫(yī)藥大學學報,2016,18(2):18-21.

[37] 賈慶宇.溫腎解毒法治療腎虛毒伏型陽性慢性乙型肝炎病毒攜帶者臨床療效觀察[J].中西醫(yī)結合肝病雜志,2016,26(1):18-20.

[38] 王雪娟,龍富立,覃艷新,等.中醫(yī)基于補腎療法擬方治療慢性攜帶者療效的分析[J].大眾科技,2019,21(10):71-76.

[39] 李美燕.補腎疏肝解毒方對慢性HBV攜帶者臨床療效的研究[D].廣西中醫(yī)藥大學,2017.

[40] 林環(huán)環(huán).葉下珠的現(xiàn)代研究及臨床應用[J].海峽藥學,2019,31(7):246-247.

[41] 王衛(wèi)京,詹世平,丁仕強.葉下珠抗乙肝病毒有效成分多靶點分子對接研究[J].化工設計通訊,2019,45(5):223-224.

[42] 楊俊,許軍,劉燕華,等.白花蛇舌草抗乙肝病毒化合物體外篩選[J].時珍國醫(yī)國藥,2013,24(6):1402-1403.