鮑而文，車俊，周樂源，王震吾，吳偉，范強(qiáng)

江南大學(xué)附屬醫(yī)院腫瘤放療科，江蘇無錫 214000

放療是中晚期食管癌的重要治療手段，然而放射線不僅能殺傷腫瘤細(xì)胞，對正常細(xì)胞也會產(chǎn)生放射性損傷。據(jù)報道，食管癌患者放療后放射性食管炎的發(fā)生率超過54%，主要臨床表現(xiàn)為局部疼痛、吞咽困難、胸骨后灼燒感等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致營養(yǎng)不良甚至因此中斷治療［1］。目前，放射性食管炎的治療策略包括抑制胃酸分泌、保護(hù)食管黏膜、解除食管平滑肌痙攣等，常用藥物有硝苯地平、雷尼替丁等，盡管這些藥物能夠緩解癥狀，但其治療后病情易反復(fù)且不良反應(yīng)較多。重組人白細(xì)胞介素2（rhIL-2）屬于多肽類免疫增強(qiáng)劑，在免疫應(yīng)答系統(tǒng)中具有重要的調(diào)節(jié)作用［2］。有研究報道，rhIL-2能夠降低放射性食管炎的發(fā)生率并減輕其臨床癥狀［3］。重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞刺激因子（rhGM-CSF）是一種造血生長因子，能夠刺激粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞成熟并向外周血釋放，從而發(fā)揮多種生物學(xué)功能［4］。有研究報道，rhGM-CSF可預(yù)防放療相關(guān)的不良反應(yīng)，如放射性口腔炎［5］。目前，兩種藥物單獨用于腫瘤放療及后續(xù)治療的研究較多，但鮮見二者聯(lián)合治療放射性食管炎的報道。為此，我們進(jìn)行了相關(guān)研究。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年12月—2020年1月江南大學(xué)附屬醫(yī)院收治的食管癌放療后放射性食管炎患者106 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①食管癌TNM 分期［6］Ⅲ、Ⅳ期，具備放療適應(yīng)證且無相應(yīng)禁忌證；②接受胸部三維適形放療后出現(xiàn)放射性食管炎［7］；③年齡18～80歲；④預(yù)計生存＞12 周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究藥物過敏者；②有鎖骨上和（或）腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者；③合并放射性肺纖維變、心血管病變等嚴(yán)重并發(fā)癥者。按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組、對照組各53 例。其中，觀察組男25例、女28例，年齡54～77（65.82±8.32）歲，體質(zhì)量48～58（52.83 ± 3.97）kg，病理類型：鱗癌29 例、腺癌24 例，TNM 分期：Ⅲ期30 例、Ⅳ期23 例；對照組男27 例、女26 例，年齡53～80（66.73±9.07）歲，體質(zhì)量49～60（53.03±5.32）kg，病理類型：鱗癌27例、腺癌26例，TNM 分期：Ⅲ期29例、Ⅳ期24例。兩組臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)江南大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批號：2017-16號），所有研究對象或其家屬知情同意。

1.2 治療方法 對照組于放射性食管炎出現(xiàn)后予rhIL-2 100 萬U 靜脈滴注，每天1 次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上予rhGM-CSF 100 μg 皮下注射，每周3 次。兩組均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 放射性食管炎分級 治療前1 天及治療14天結(jié)束，按照美國國立癌癥研究所和腫瘤放射治療協(xié)作組共同修訂的常用毒性標(biāo)準(zhǔn)（CTC v2.0標(biāo)準(zhǔn)）［6］急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)評估放射性食管炎損傷程度。0 級：無癥狀；Ⅰ級：輕度吞咽困難或吞咽疼痛，進(jìn)半流質(zhì)飲食，需用表面麻醉藥、非麻醉藥鎮(zhèn)痛；Ⅱ級：中度吞咽困難或吞咽疼痛，進(jìn)流質(zhì)飲食，需麻醉藥鎮(zhèn)痛；Ⅲ級：重度吞咽困難或吞咽疼痛，伴脫水或體質(zhì)量下降超過15%，需鼻胃飼或靜脈輸液補(bǔ)充營養(yǎng)；Ⅳ級：完全阻塞、潰瘍、穿孔或瘺道形成。

1.3.2 外周血T淋巴細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞 分別于治療前及治療第7 天，采集清晨空腹肘靜脈血2 mL，置于含EDTA-2K 的抗凝管中，6 h 內(nèi)采用流式細(xì)胞儀檢測T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+T 細(xì)胞及CD4+/CD8+）和自然殺傷細(xì)胞（CD16+CD56+NK細(xì)胞）。

1.3.3 生活質(zhì)量核心問卷-30（QLQ-C30）［8］評分QLQ-C30評分包括軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能和社會功能五個維度，每個維度100 分。分值越高，功能狀況和生命質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計軟件。服從正態(tài)分布的計量資料以±s 表示，結(jié)果比較采用獨立樣本t 檢驗或配對樣本t 檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后放射性食管炎分級變化 見表1。

表1 兩組治療前后放射性食管炎分級變化［例（%）］

2.2 兩組外周血T 淋巴細(xì)胞亞群和自然殺傷細(xì)胞 比較 見表2。

表2 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群、自然殺傷細(xì)胞比較（±s）

表2 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群、自然殺傷細(xì)胞比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 53 53 CD3+T細(xì)胞（%）65.15±4.55 74.34±4.03*#65.24±4.86 68.46±4.17*CD4+T細(xì)胞（%）30.93±2.74 44.18±4.55*#31.65±2.63 35.24±2.78*CD8+T細(xì)胞（%）21.13±1.42 18.74±1.57*21.02±1.53 20.19±1.15*CD4+/CD8+1.46±0.27 3.25±0.13*#1.50±0.12 1.60±0.27*CD16+CD56+NK細(xì)胞（%）20.01±2.06 25.11±2.73*#19.98±1.64 21.13±1.38*

2.3 兩組治療前后QLQ-C30 評分比較 見 表3。

表3 兩組治療前后QLQ-C30評分比較（分，±s）

表3 兩組治療前后QLQ-C30評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別觀察組治療前治療后對照組治療前治療后n 53 53 QLQ-C30評分情緒功能41.8±4.1 58.4±6.0*#40.9±3.5 51.1±6.3*軀體功能49.8±2.4 61.7±5.4*#49.1±2.7 55.3±4.6*社會功能45.3±4.0 51.3±3.2*#45.5±4.2 47.9±3.3*角色功能33.4±4.9 49.9±8.0*#32.9±4.7 37.1±4.0*認(rèn)知功能44.7±4.1 52.1±4.1*#44.6±3.8 49.5±4.8*

3 討論

放療是中晚期食管癌的重要治療手段，然而放射線不僅能殺傷腫瘤細(xì)胞，對正常細(xì)胞也會產(chǎn)生放射性損傷。有研究報道，放療劑量達(dá)到30 Gy 即可對食管的神經(jīng)和肌肉造成一定損傷［9］。放療還會抑制骨髓造血功能，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降，使已損傷的食管更容易出現(xiàn)食管炎，嚴(yán)重的放射性食管炎可導(dǎo)致營養(yǎng)不良甚至因此中斷治療［10-11］。

rhIL-2的生物活性與天然IL-2相同，含有133個氨基酸殘基，相對分子質(zhì)量為15.5 kD。rhIL-2 的主要藥理作用是增強(qiáng)免疫應(yīng)答，是促進(jìn)T 細(xì)胞生長的主要細(xì)胞因子之一，其在腫瘤免疫治療中的效果已得到普遍認(rèn)可［12］。rhGM-CSF是一種造血生長因子，能夠刺激粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞等生長和增殖，在促進(jìn)機(jī)體創(chuàng)傷修復(fù)和免疫功能恢復(fù)中發(fā)揮重要作用［13］。rhIL-2 和rhGM-CSF 均有增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答的功能，二者聯(lián)合可能具有協(xié)同作用。目前，二者單獨用于腫瘤放療及后續(xù)治療的研究較多，但鮮見二者聯(lián)合治療放射性食管炎的報道。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后放射性食管炎分級0、Ⅰ級占比顯著高于本組治療前和對照組治療后，而放射性食管炎分級Ⅱ～Ⅳ級占比顯著低于本組治療前和對照組治療后。結(jié)果提示，rhGM-CSF 能夠提高rhIL-2對食管癌放療后放射性食管炎的治療效果。

T 淋巴細(xì)胞是人機(jī)免疫系統(tǒng)中功能最重要的細(xì)胞群［14-15］。CD3 分子可表達(dá)于所有成熟的T 細(xì)胞表面，是T 細(xì)胞共同的表面標(biāo)志。當(dāng)外源性病原微生物侵入體內(nèi)，CD4+T細(xì)胞能夠迅速啟動免疫反應(yīng)，抵抗病原微生物感染。CD4+T 細(xì)胞越多，機(jī)體免疫功能越強(qiáng)。CD8+T細(xì)胞的主要功能是清除被病原微生物感染的細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞越多，表明機(jī)體被病原微生物感染的細(xì)胞越多。CD4+/CD8+升高，機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，反之機(jī)體免疫功能降低。CD16+CD56+NK細(xì)胞是細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的一種，對先天性免疫系統(tǒng)至關(guān)重要。CD16+CD56+NK細(xì)胞越高，機(jī)體免疫功能越強(qiáng)。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后CD3+、CD4+T細(xì)胞及CD4+/CD8+和CD16+CD56+NK 細(xì)胞均高于治療前，而CD8+T細(xì)胞均低于治療前，以觀察組治療后上述指標(biāo)變化更明顯。提示食管癌放療后放射性食管炎患者免疫功能發(fā)生紊亂，rhIL-2能夠改善機(jī)體免疫功能，而rhGM-CSF輔助rhIL-2時效果更好。

QLQ-C30 評分為臨床常用的生活質(zhì)量評價量表，通過五個領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)多維評估，尤其對于惡性腫瘤患者，生活質(zhì)量評估比生存或死亡更能反映治療效果。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能和社會功能評分均高于治療前，以觀察組治療后上述評分變化更明顯。結(jié)果提示，rhGM-CSF 輔助rhIL-2 能夠改善食管癌放療后放射性食管炎患者生活質(zhì)量。

綜上所述，rhIL-2 聯(lián)合rhGM-CSF 能夠降低食管癌放療后放射性食管炎嚴(yán)重程度，提高機(jī)體免疫功能，改善患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣。