李明陽，李文平，王沛堅

1 成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 衰老與血管穩(wěn)態(tài)四川省高等學校重點實驗室，成都 610500；2 成都市第八人民醫(yī)院藥學部

隨著人口老齡化、高血壓、糖尿病等心腎疾病危險因素日益增長，心房顫動（AF）和慢性腎臟病（CKD）的發(fā)病率也逐漸上升［1］。CKD 能夠引起血管內(nèi)皮功能損傷，導致心房纖維化、左房擴大和心室肥厚，從而促進AF 的發(fā)生和維持。而AF 則通過引起估算的腎小球濾過率（eGFR）下降和蛋白尿增加，使CKD 的發(fā)生風險升高。這些因素加速了CKD 進展為終末期腎臟疾?。‥SRD）。據(jù)統(tǒng)計，在CKD 患者中AF 的患病率為16%～21%，在ESRD 患者中則為15%～40%；而在AF 患者中40%～50%存在不同程度腎功能異常［2］。由于AF 能夠增加卒中和血栓栓塞風險，故口服抗凝治療成為AF管理的重要組成部分。當AF 合并CKD 時，卒中和血栓栓塞風險進一步增加，有必要進行口服抗凝治療。然而由于CKD可引起多種病理生理改變，機體抗凝藥物清除能力下降，口服抗凝治療在不同CKD 分期患者臨床獲益并不相同。本文結(jié)合文獻就AF 合并CKD 的血栓栓塞和出血風險、不同CKD 分期患者口服抗凝治療的有效性與安全性、口服抗凝治療相關(guān)的不良反應(yīng)以及最新的左心耳封堵（LAAO）能否替代口服抗凝治療的研究進展作一綜述。

1 AF合并CKD的血栓栓塞和出血風險

1.1 AF 合并CKD 的血栓栓塞風險 當AF 發(fā)生時，機體處于血栓前狀態(tài)，易形成血栓，導致血栓栓塞風險增加。CKD 患者血小板激活，血管內(nèi)皮細胞受損后分泌抗凝物質(zhì)減少、促凝物質(zhì)增多，可進一步促進血栓形成。因此，AF 合并CKD 患者比單獨AF或CKD患者血栓栓塞風險更高。CARRERO等［3］研究報道，AF合并CKD患者比單純CKD患者卒中風險增加了一倍，死亡風險增加了兩倍。MACE-BRICKMAN等［4］研究發(fā)現(xiàn)，AF合并CKD患者卒中風險與eGFR呈負相關(guān)關(guān)系，即eGFR越低，其卒中風險越高。而AF合并ESRD 患者缺血性卒中風險是單純ESRD 患者的三倍［5］。一項薈萃分析顯示，AF合并ESRD患者的年全因死亡率為26.9%，而單純ESRD 患者為13.4%，AF合并ESRD患者的死亡風險較單純ESRD患者增加了一倍［2］。最近的一項研究顯示，AF 合并非透析CKD 患者比單純AF 患者卒中和血栓栓塞風險增加了46%～49%，而AF 合并ESRD 患者則增加了83%，兩者死亡風險增加了60%～65%［6］。

1.2 AF 合并CKD 的出 血 風 險 AF 合并CKD 患者不僅增加卒中和血栓栓塞風險，同樣亦能增加出血風險。一項大型回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，AF合并CKD患者eGFR 每減少10 mL/（min·1.73 m2），其出血風險增加9%［7］。CKD 患者上消化道出血的發(fā)生風險與性別、年齡、糖尿病、低蛋白血癥、營養(yǎng)狀況、治療方式、非甾體類抗炎藥或抗凝藥等傳統(tǒng)危險因素無關(guān)，說明CKD 本身就是出血的獨立風險因素。目前認為，AF 合并CKD 患者出血風險增加與血小板功能障礙有關(guān)。重度CKD 患者內(nèi)源性纖維蛋白原與血小板GP Ⅱb/Ⅲa 受體競爭性結(jié)合，抑制血小板黏附功能，從而影響凝血過程。另外，AF 合并CKD 患者血液中前列腺素和一氧化氮水平升高，促使血管擴張，出血后不易收縮，不利于止血［8］。

2 AF合并CKD口服抗凝治療的有效性與安全性

口服抗凝藥物包括維生素K拮抗劑和直接口服抗凝劑（DOACs）兩大類。現(xiàn)已證實，口服抗凝治療可有效降低AF患者卒中、血栓栓塞和死亡風險。由于AF 合并CKD 患者卒中、血栓栓塞和死亡風險較單純AF 患者高，更有必要進行口服抗凝治療。然而，CKD 患者機體抗凝藥物清除能力下降，易引起蓄積而造成超治療效應(yīng)，從而增加出血風險。目前，AF 合并CKD 患者口服抗凝治療的臨床效果大多來自觀察性研究，缺乏臨床隨機對照試驗，其有效性與安全性尚存在爭議。

2.1 維生素K 拮抗劑 在過去幾十年里，維生素K拮抗劑華法林一直是AF患者預防卒中和血栓栓塞的首選口服抗凝藥物。華法林在肝臟內(nèi)代謝，幾乎不受腎臟代謝的影響，理論上可在CKD 任何階段常規(guī)使用。但華法林起效緩慢、半衰期長、治療窗窄、易受食物或藥物影響，并且治療期間需監(jiān)測凝血功能。

HART 等［9］研究報道，華法林對AF 合并CKD Ⅲ期患者卒中的預防效果與單純AF相當，二者出血風險比較亦無統(tǒng)計學差異。一項關(guān)于AF 合并非透析CKD 患者的薈萃分析顯示，與未使用華法林相比，使用華法林可使AF 合并非透析CKD 患者缺血性卒中和血栓栓塞的風險降低30%，死亡風險降低35%［10］。另兩項薈萃分析顯示，華法林能夠降低AF合并非透析CKD 患者缺血性卒中、血栓栓塞和死亡風險，且不增加其出血風險［11-12］。由此可見，華法林在AF 合并非透析CKD 患者口服抗凝治療中安全有效。

目前，AF 合并ESRD 患者使用華法林口服抗凝治療存在兩個問題：一是國際標準化比值（INR）變異性很大，較低劑量華法林即可出現(xiàn)超治療強度的INR，從而增加出血和死亡風險；二是治療目標范圍內(nèi)的時間百分比較低，抗凝穩(wěn)定性差將增加血栓栓塞和出血風險。關(guān)于華法林在AF 合并ESRD 患者的有效性和安全性方面僅限于觀察性研究，迄今尚無相關(guān)的臨床隨機對照研究。DAHAL 等［10］薈萃分析顯示，AF 合并ESRD 患者使用華法林不能降低缺血性卒中、系統(tǒng)性栓塞風險和全因死亡率，還會增加大出血風險。另一項AF 合并ESRD 患者的薈萃分析顯示，華法林不能降低AF合并ESRD患者的缺血性卒中風險和全因死亡率，而出血性卒中風險增加了49%［13］。最近AGARWAL 等［14］研究結(jié)論進一步證實了上述觀點。盡管這些研究屬于回顧性、觀察性研究，但仍能說明華法林可能對AF 合并ESRD 患者卒中、血栓栓塞預防無效甚至可能有害。目前，AVKDIAL（NCT02886962）、DANWARD（NCT03862859）兩項臨床隨機對照試驗正在評估華法林對AF 合并ESRD患者的有效性與安全性。

2.2 DOACs 與華法林相比，DOACs 具有起效快、半衰期相對較短、抗凝治療效果確切且不需要定期檢測凝血功能等優(yōu)勢。目前，臨床隨機對照試驗已證實DOACs 在降低AF 患者卒中和血栓栓塞風險方面不劣于華法林，并且不會增加大出血風險，是較為理想的口服抗凝藥物。然而，DOACs 在不同程度上依賴腎臟代謝。因此，中重度CKD 患者需要根據(jù)藥物調(diào)整相應(yīng)的劑量?，F(xiàn)有的隨機對照試驗納入eGFR＞30 mL/（min·1.73 m2）的輕中度CKD 患者，結(jié)果顯示DOACs能夠降低AF合并CKD患者卒中和血栓栓塞風險，同時還能降低大出血風險，特別是顱內(nèi)出血，具有很好的風險收益比。因此，DOACs 在AF合并輕中度CKD患者口服抗凝治療中安全有效。

由于臨床隨機對照試驗均排除了eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）患 者，AF 合 并 重 度CKD 或ESRD 患者DOACs 治療的有效性和安全性并不明確。有研究報道，與華法林比較，AF 合并ESRD 患者服用達比加群酯或利伐沙班抗凝治療會導致住院率和出血性死亡風險增加［15］?；谒幬锎x動力學考慮，臨床醫(yī)師在AF 合并ESRD 患者中使用阿哌沙班較多。一項關(guān)于AF合并ESRD患者的回顧性研究顯示，阿哌沙班與華法林在卒中和血栓栓塞事件方面比較并無統(tǒng)計學差異，但阿哌沙班主要出血事件明顯降低；與華法林相比，標準劑量阿哌沙班（每次5 mg，每日兩次）可降低卒中、血栓栓塞風險和死亡率［16］。然而，在近期的一項薈萃分析中，與未抗凝治療相比，阿哌沙班并不能降低AF合并ESRD患者缺血性卒中和血栓栓塞風險，并且阿哌沙班抗凝治療引起的致死性出血、顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯升高。與未抗凝治療相比，雖然阿哌沙班有減少AF合并ESRD患者缺血性卒中的趨勢但卻能增加出血性卒中的風險；在亞組分析中，標準劑量阿哌沙班抗凝治療引起的致死性出血、顱內(nèi)出血風險顯著升高，而劑量減半后致死性出血、顱內(nèi)出血風險無明顯升高［17］。在另一項AF合并透析CKD患者的薈萃分析中，DOACs在有效性和安全性方面并不優(yōu)于華法林；與未抗凝治療的AF 合并透析CKD患者相比，AF合并透析CKD患者口服抗凝治療并不能降低卒中和血栓栓塞風險，而且還會增加出血風險［18］。就目前的觀察性研究結(jié)果來看，沒有證據(jù)表明DOACs能夠降低AF合并ESRD患者卒中、血栓栓塞風險和死亡率，并且其出血風險比不抗凝治療更高。因此，DOACs 在AF 合并ESRD 患者中的有效性和安全性尚需進一步驗證。

3 與口服抗凝治療相關(guān)的不良反應(yīng)

3.1 抗凝劑相關(guān)腎病/急性腎損傷（AKI） 在沒有其他AKI誘因情況下，AF 患者口服華法林后會出現(xiàn)血肌酐不明原因升高，并伴有微量或大量血尿，活檢顯示腎小球出血、急性腎小管損傷、紅細胞管型阻塞腎小管，被稱為華法林相關(guān)腎病。華法林相關(guān)腎病的發(fā)生率約為20%，通常在使用華法林抗凝治療2個月內(nèi)并在INR＞3時發(fā)生［19］。在服用達比加群酯等DOACs 的AF 患者中亦觀察到AKI 發(fā)生，其病理結(jié)果與華法林相關(guān)腎病相似。這一類無AKI誘因而由口服抗凝藥物后出現(xiàn)的血肌酐升高、血尿現(xiàn)象被稱為抗凝劑相關(guān)腎病?？鼓齽┫嚓P(guān)腎病的發(fā)病機制尚不清楚，可能與過度抗凝加速潛在的腎小球疾病進展和腎小球性血尿有關(guān)?？鼓齽┫嚓P(guān)腎病會加速CKD 進展，增加其死亡率。另外，AF 患者由于腎血流減少、eGFR 下降、蛋白尿增多，加之RASS阻斷劑、利尿劑等治療，可出現(xiàn)CKD 或加快CKD 進程。據(jù)統(tǒng)計，約14%AF患者2年內(nèi)會發(fā)生AKI，而合并CKD患者以及接受華法林或DOACs 治療的AF 患者AKI 的發(fā)生風險更高［20］。因此，在口服抗凝治療過程中需監(jiān)測腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。有研究報道，與口服華法林治療比較，DOACs 治療的AF 患者AKI 的發(fā)生風險相對較低［21］，故為預防抗凝劑相關(guān)腎病的發(fā)生應(yīng)優(yōu)先考慮DOACs。

3.2 血管或心臟瓣膜鈣化 在CKD 患者中，血管鈣化是一種常見的并發(fā)癥，與腎功能呈負相關(guān)關(guān)系。血管鈣化使動脈僵硬度增加，收縮壓升高、左心室肥厚和冠狀動脈血流儲備減少，是心血管事件和CKD 進展的一個重要危險因素。華法林作為維生素K 拮抗劑，在抗凝治療時若不能額外補充維生素K，則會影響抗凝治療效果。因此，口服華法林會導致體內(nèi)維生素K 相對不足，從而影響維生素K 依賴性蛋白質(zhì)的γ 羧基化，導致羧基化基質(zhì)GLa 蛋白和生長停滯基因特異性蛋白6 分泌減少，加速血管鈣化［22］。這種血管鈣化似乎只與華法林相關(guān)，NAMBA等［23］將華法林更換為利伐沙班后發(fā)現(xiàn)，AF患者動脈僵硬度明顯改善。而一項關(guān)于CKD 患者的回顧性觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與華法林相比，利伐沙班可延緩AF合并CKD患者主動脈瓣或二尖瓣鈣化［24］。

3.3 骨質(zhì)疏松或骨折 非透析CKD 或ESRD 患者由于骨礦物質(zhì)代謝異常而易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松或骨折。華法林可抑制在骨基質(zhì)形成過程中起重要作用的骨鈣素羧基化，間接促進骨質(zhì)疏松或骨折發(fā)生。目前，華法林對骨密度或骨折的影響尚存在爭議。在最近的一項薈萃分析中發(fā)現(xiàn)，與未抗凝治療或DOACs 治療相比，口服華法林抗凝治療1 年會增加女性和老年人的骨折風險［25］。有證據(jù)表明，DOACs 對骨代謝的影響較低，其治療后的骨折風險可能比華法林低［26］。有研究認為，將華法林替換為利伐沙班后能夠觀察到骨代謝相關(guān)指標有所改善［24］。

4 LAAO

左心房內(nèi)約90%血栓來自左心耳，故LAAO 能夠降低卒中和血栓栓塞事件。臨床研究發(fā)現(xiàn)，LAAO 在預防卒中、血栓栓塞的有效性與安全性方面不劣于華法林和DOACs，同時還能降低大出血事件和總死亡率［27］。但最初的隨機對照試驗均排除了重度CKD和ESRD 患者。最近的一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，透析CKD患者LAAO術(shù)后卒中、血栓栓塞和出血風險以及死亡率均低于華法林［28］。XIPELL等［29］亦觀察到類似結(jié)果?？紤]到AF 合并CKD 患者高卒中和血栓栓塞風險，而口服抗凝治療并不能降低ESRD合并AF 患者卒中、血栓栓塞風險和死亡率，反而會增加其出血風險。LAAO 不僅能降低卒中和血栓栓塞風險，還可避免抗凝治療所帶來的出血風險。因此，LAAO有可能成為口服抗凝治療的替代方案。

綜上所述，AF合并CKD患者卒中和血栓栓塞風險較高，有必要進行口服抗凝治療。對于AF伴輕中度CKD患者選擇華法林或DOACs進行治療，能夠降低卒中、血栓栓塞和死亡風險。DOACs治療效果不劣于華法林，且其出血風險較低、抗凝治療相關(guān)的不良反應(yīng)較少，建議優(yōu)先選擇DOACs。而對于AF 合并ESRD患者就目前的研究結(jié)果來看，無論是華法林還是DOACs均不能降低卒中、血栓栓塞和死亡風險，還會增加出血風險，其有效性和安全性有待于進一步驗證。LAAO能夠降低AF合并ESRD患者卒中、血栓栓塞風險和死亡率，還可避免因長期口服抗凝藥物所帶來的出血風險，有可能成為口服抗凝治療的替代方案。