王燕，張秀娟

1 山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院，濟南 250012；2 山東省立醫(yī)院內(nèi)分泌科

目前，我國約有糖尿病患者1.2億，超過90%為2 型糖尿病患者［1］。肥胖是導(dǎo)致2 型糖尿病的重要誘因。有研究報道，肥胖人群糖尿病患病率為正常體質(zhì)量人群的2～3 倍［2-3］。國外對肥胖糖尿病患者的體質(zhì)量管理首選減重手術(shù)，但減重手術(shù)存在諸多風(fēng)險［4］。因此，探索收益更高的肥胖2型糖尿病患者體質(zhì)量管理方案具有重要意義。聚乙二醇洛塞那肽屬于胰高血糖素樣肽1 受體激動劑（GLP-1RA），能夠以葡萄糖濃度依賴的方式促進胰島素分泌，同時抑制胰高血糖素分泌，還能通過中樞神經(jīng)抑制食欲，從而發(fā)揮降糖和減重作用［5］。2019 年，聚乙二醇洛塞那肽在國內(nèi)獲批上市，其在兩項以糖化血紅蛋白（HbA1c）降幅為主要終點的Ⅲ期臨床試驗中表現(xiàn)出了良好的降糖效果和安全性，但在體質(zhì)量方面獲益并不明顯［6-7］。然而其同類藥物度拉糖肽、司美格魯肽等卻能發(fā)揮明顯的減重作用［8］。隨著聚乙二醇洛塞那肽應(yīng)用時間延長，我們在臨床實踐中觀察到其對肥胖2 型糖尿病患者有明顯的減重和降糖作用。本研究探討了聚乙二醇洛塞那肽對肥胖2型糖尿病患者體質(zhì)量、腰圍和內(nèi)臟脂肪面積（VFA）的影響。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2021 年8 月—2022 年2 月山東省立醫(yī)院收治的肥胖2型糖尿病患者90例。納入標(biāo)準：①符合《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》中2 型糖尿病的診斷標(biāo)準且7.0%≤HbA1c≤10.0%；②BMI≥28 kg/m2；③年齡18～65 歲；④經(jīng)生活方式干預(yù)3 個月體質(zhì)量降低＜5%；⑤愿意并且能夠依從訪視計劃要求。排除標(biāo)準：①有急慢性胰腺炎、甲狀腺髓樣癌等病史者；②入組前3個月內(nèi)使用GLP-1RA 或DPP4 抑制劑治療者；③合并心、肝、腎等重要臟器嚴重功能不全者；④高血壓經(jīng)降壓藥治療后收縮壓＞160 mmHg 和（或）舒張壓＞100 mmHg者；⑤參與其他藥物臨床研究者；⑥妊娠期或哺乳期婦女。按照2∶1，以BMI≤32 kg/m2和BMI＞32 kg/m2進行分層隨機，將90 例肥胖2 型糖尿病患者分為洛塞那肽組60 例、二甲雙胍組30 例。其中，洛塞那肽組男39 例、女21 例，年齡23～60（39.97 ± 10.75）歲，BMI（31.37 ± 2.47）kg/m2，HbA1c（8.94 ±0.94）%；二甲雙胍組男21 例、女9 例，年齡25～56（42.23±8.63）歲，BMI（30.75±1.92）kg/m2，HbA1c（8.67±0.95）%。兩組性別、年齡、BMI、HbA1c具有可比性。本研究經(jīng)山東省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（SWYX：NO.2022-046），所有研究對象或其家屬知情同意并簽署書面知情同意書。

1.2 治療方法 肥胖2 型糖尿病患者入組后常規(guī)接受糖尿病自我管理教育和生活方式干預(yù)。洛塞那肽組予聚乙二醇洛塞那肽0.2 mg 皮下注射，每周1次，連續(xù)8 周。二甲雙胍組予二甲雙胍0.5 g 口服，每日3次，連續(xù)8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 體質(zhì)量、腰圍、BMI、VFA 分別于治療前和治療8 周，采用電子秤稱體質(zhì)量，采用軟尺測量身高、腰圍并計算BMI，采用MRI技術(shù)測量VFA。

1.3.2 血生化指標(biāo) 分別于治療前和治療8 周，采集清晨空腹肘靜脈血，采用血糖儀檢測FPG、2 h PG，采用全自動生化儀檢測HbA1c、血脂（TC、TG、HDL-C、LDL-C）、肝功能（ALT、AST）。

1.3.3 不良反應(yīng) 統(tǒng)計治療期間惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計軟件。符合正態(tài)分布的計量資料以± s 表示，結(jié)果比較采用t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，結(jié)果比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后體質(zhì)量、腰圍、BMI、VFA比較 見表1。

2.2 兩組治療前后血生化指標(biāo)比較 見表2、3。

2.3 兩組不良反應(yīng)情況 治療期間，洛塞那肽組發(fā)生惡心3例、嘔吐2例、腹瀉2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.67%（7/60）；二甲雙胍組發(fā)生惡心3 例、腹瀉1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%（4/30）。兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.052，P＞0.05）。

表1 兩組治療前后體質(zhì)量、腰圍、BMI、VFA比較

表2 兩組治療前后FPG、2 h PG、HbA1c比較

3 討論

肥胖是導(dǎo)致2型糖尿病的重要誘因，并可增加2型糖尿病患者心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險。因此，體質(zhì)量管理是防治2 型糖尿病的重要環(huán)節(jié)［9-10］。目前，臨床常用的降糖藥物在降糖的同時有增重之憂，如磺脲類、胰島素。因此，對于肥胖2型糖尿病患者選擇具有減重作用的降糖藥物臨床獲益更明顯。

聚乙二醇洛塞那肽是GLP-1RA 周制劑，可通過刺激胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌、改善胰島素抵抗、抑制肝糖輸出等發(fā)揮降糖作用［8-11］。在聚乙二醇洛塞那肽Ⅲa 和Ⅲb 期臨床試驗中，聚乙二醇洛塞那肽僅減重0.5～0.6 kg，其在減重方面效果并不明顯［6-7］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，洛塞那肽組減重效果明顯優(yōu)于二甲雙胍。究其原因，聚乙二醇洛塞那肽Ⅲa和Ⅲb 期臨床試驗設(shè)計以HbA1c 降幅為主要終點，而本研究設(shè)計以體質(zhì)量為主要終點；聚乙二醇洛塞那肽Ⅲa和Ⅲb期臨床試驗納入的2型糖尿病患者基線BMI 為26～27 kg/m2［7］，而本研究2 型糖尿病患者基線BMI大于30 kg/m2；聚乙二醇洛塞那肽Ⅲa和Ⅲb期臨床試驗為多中心臨床研究，體質(zhì)量指標(biāo)在當(dāng)?shù)刂行臋z測且研究方案中未明確體質(zhì)量的檢測方法，這可能造成不同中心的檢測偏倚，而本研究為單中心臨床研究，檢測方法統(tǒng)一，誤差較小。腰圍是衡量中心性肥胖最簡單、最實用的指標(biāo)。與全身性肥胖患者相比，中心性肥胖患者具有更高的疾病發(fā)生風(fēng)險。本研究結(jié)果顯示，聚乙二醇洛塞那肽可明顯降低肥胖2 型糖尿病患者腰圍，提示聚乙二醇洛塞那肽可改善2 型糖尿病患者中心性肥胖。肥胖患者體內(nèi)沉積的脂肪按照分布模式不同分為皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪。內(nèi)臟脂肪產(chǎn)生的非酯化脂肪酸可導(dǎo)致極低密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇增高，使心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險增加［11］。有研究報道，在標(biāo)準治療基礎(chǔ)上予利拉魯肽治療26 周，可降低2 型糖尿病患者體質(zhì)量和內(nèi)臟脂肪含量［12］。一項納入541例2 型糖尿病患者的Meta 分析發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA 可明顯減少皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪［13］。本研究結(jié)果顯示，聚乙二醇洛塞那肽可明顯降低肥胖2型糖尿病患者VFA，與以往研究［12-13］結(jié)果一致。

表3 兩組治療前后血脂、肝功能比較

有Meta分析顯示，聚乙二醇洛塞那肽的降糖效果與其他GLP-1RA類似［14］。在聚乙二醇洛塞那肽Ⅲa和Ⅲb期臨床試驗中，0.1、0.2 mg聚乙二醇洛塞那肽單藥治療24 周HbA1c 降幅分別為-1.02%、-1.34%［7］；二者聯(lián)合二甲雙胍治療24 周HbA1c 降幅分別為-1.16%、-1.14%［6］。本研究結(jié)果顯示，0.2 mg聚乙二醇洛塞那肽單藥治療肥胖2 型糖尿病患者8 周HbA1c 降幅為-1.11%，與以往研究［6-7］結(jié)果基本一致。提示聚乙二醇洛塞那肽對肥胖2型糖尿病患者的降糖效果與非肥胖2型糖尿病患者相似。在聚乙二醇洛塞那肽Ⅲa 和Ⅲb 期臨床試驗中，聚乙二醇洛塞那肽對非肥胖2型糖尿病患者血脂的影響并不顯著［6-7］。本研究結(jié)果顯示，聚乙二醇洛塞那肽可明顯降低肥胖2 型糖尿病患者TC、TG、LDL-C，這可能與肥胖2 型糖尿病患者本身血脂紊亂更明顯有關(guān)。以往研究證實，GLP-1RA 在改善血脂紊亂方面具有明顯的類效應(yīng)［15］，本研究進一步驗證了上述觀點。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，洛塞那肽組基線ALT 和AST 呈輕度增高，提示肥胖2 型糖尿病患者存在一定程度肝損傷。一項納入677 例非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA 可明顯降低NAFLD 患者肝酶水平［16］。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聚乙二醇洛塞那肽可明顯降低肥胖2 型糖尿病患者ALT、AST，提示聚乙二醇洛塞那肽可能有一定肝保護作用。此外，本研究均未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)，兩組胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示聚乙二醇洛塞那肽用于治療肥胖2型糖尿病患者的安全性較高。

綜上所述，聚乙二醇洛塞那肽能夠顯著降低肥胖2 型糖尿病患者體質(zhì)量、腰圍和VFA，其效果優(yōu)于二甲雙胍。