黃麗燕，翟玫，趙雪梅，黃燕，周瓊，梁琳，田鵬超，趙朗，馮佳禹，張宇輝，張健

住院心力衰竭患者常合并血液淤滯、高凝狀態(tài)、心內(nèi)膜和血管內(nèi)皮功能不全等，易發(fā)血栓[1-3]。心腔內(nèi)血栓，尤其是左心室血栓（LVT）引起的猝死，心原性腦卒中，冠狀動(dòng)脈血栓栓塞，系統(tǒng)性栓塞和靜脈血栓栓塞癥等是導(dǎo)致心力衰竭患者不良預(yù)后的重要原因[4]。既往研究表明，血栓面積較大的患者發(fā)生系統(tǒng)性栓塞等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高[5]，強(qiáng)化抗凝引發(fā)的出血風(fēng)險(xiǎn)也較高[6]。識(shí)別影響LVT 面積的臨床因素可能有助于早期干預(yù)危險(xiǎn)因素，降低栓塞和出血風(fēng)險(xiǎn)。在本研究中，我們將探討住院心力衰竭患者入院基線臨床特征與LVT 面積之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)入選2008 年10 月至2018 年5 月在中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心力衰竭中心重癥監(jiān)護(hù)病區(qū)住院，診斷為心力衰竭和LVT 的患者322 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合中國心力衰竭診斷和治療指南[7]診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為心力衰竭的患者；（2）本次住院期間通過以下任一影像學(xué)診斷為LVT（包括心尖），包括超聲心動(dòng)圖、心臟磁共振成像（CMR）、CT。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡在14 歲以下；（2）NYHA 心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)；（3）影像學(xué)報(bào)告中沒有血栓面積的具體描述。

1.2 研究方法

回顧性收集所有患者的基線數(shù)據(jù)，包括人口學(xué)特征、主要合并癥、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查。具體影像學(xué)參數(shù)包括血栓長徑、短徑、左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左心室后壁厚度（LVPWT）和室間隔厚度（IVST）。

其中超聲心動(dòng)圖中的LVT 是指左心室運(yùn)動(dòng)減低或運(yùn)動(dòng)障礙心肌節(jié)段附近的低回聲團(tuán)塊。在整個(gè)心動(dòng)周期中，LVT 至少在兩個(gè)視圖中可見。血栓大小由影像學(xué)檢查中獲得的血栓長徑和短徑相乘的血栓面積這一連續(xù)變量確定（單位：mm2）。

由于血栓面積數(shù)據(jù)呈右偏分布，我們將其進(jìn)行平方根變換后用于后續(xù)分析。根據(jù)平方根變換后的血栓面積中位數(shù)將整體人群分為兩組，分別為大面積組和小面積組，并比較兩組間基線特征差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件與R 3.6.2 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布連續(xù)變量用中位數(shù)（P25，P75）表示。分類變量以數(shù)字和百分比表示。采用Pearson或Spearman 相關(guān)性分析評(píng)估平方根變換后的血栓面積與基線連續(xù)變量間的相關(guān)性，平方根變換后的血栓面積的組間比較使用t檢驗(yàn)分析。上述分析中P＜0.10 的變量被納入回歸分析，以進(jìn)一步確定住院心力衰竭患者LVT 面積的相關(guān)因素。缺失數(shù)據(jù)通過多重插補(bǔ)填補(bǔ)。采用逐步回歸法消除解釋變量多重共線性的影響。在逐步回歸分析中，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 心力衰竭合并LVT 患者的基線特征（表1）

表1 心力衰竭合并LVT 患者基線特征（）

表1 心力衰竭合并LVT 患者基線特征（）

注：LVT：左心室血栓；BMI：體重指數(shù)；hs-CRP：高敏C 反應(yīng)蛋白；LVEDD：左心室舒張末期內(nèi)徑；LVPWT：左心室后壁厚度；IVST：室間隔厚度；LVEF：左心室射血分?jǐn)?shù)。擴(kuò)張型心肌?。喊ㄔl(fā)性擴(kuò)張型心肌病、圍產(chǎn)期心肌病、酒精性心肌病。1 mmHg=0.133 kPa。*：周圍循環(huán)栓塞：除心臟、腦、肺和視網(wǎng)膜血管以外的栓塞[8]。△：用中位數(shù)（P25，P75）表示

研究共入選322 例患者，男性270 例（83.9%），平均年齡（50.75±15.31）歲，血栓面積為中位數(shù)348（220，595）mm2，LVEF 為（33.76±12.04）%，LVEDD 為（63.03±11.00）mm，NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)124 例（38.5%）、Ⅲ級(jí)103 例（32.0%）、Ⅳ級(jí)95 例（29.5%）。既往有心肌梗死病史180 例（55.9%），合并糖尿病78 例（24.2%）。

根據(jù)平方根變換后的血栓面積中位數(shù)18.64將整體人群分為大面積組（n=161）和小面積組（n=161）。大面積組的體重指數(shù)（BMI）、血漿大內(nèi)皮素水平、LVEDD 均高于小面積組（P均＜0.05）。

2.2 LVT 面積與臨床變量的相關(guān)性分析及逐步回歸分析（表2、3）

表2 基線連續(xù)變量與血栓面積的相關(guān)性分析(n=322)

Pearson 或Spearman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，年齡（r=0.110，P=0.048）、BMI（r=0.113，P=0.051）、高敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP，r=0.153，P=0.007）、血清氯（r=0.098，P=0.078）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（r=-0.125，P=0.025）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（r=-0.107，P=0.056）、大內(nèi)皮素（r=0.132，P=0.032）、血糖（r=0.112，P=0.044），血清肌酐（r=0.123，P=0.027）、內(nèi)生肌酐清除率（r=-0.119，P=0.032）、促甲狀腺素（r=-0.118，P=0.043）和LVEDD（r=0.094，P=0.094）與LVT 面積相關(guān)。

使用多重插補(bǔ)法填補(bǔ)缺失數(shù)據(jù)后，通過逐步回歸分析LVT 面積的獨(dú)立影響因素，年齡（β=0.067，P=0.020）、LVEDD（β=0.084，P=0.032）和hs-CRP（β=0.211，P=0.022）與LVT 面積獨(dú)立相關(guān)。

2.3 各病史及合并癥血栓面積比較（表4）

表4 各病史及合并癥血栓面積比較（）

表4 各病史及合并癥血栓面積比較（）

在顯著性水平α=0.05 的前提下，沒有證據(jù)顯示糖尿病患者和非糖尿病患者的LVT 面積差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.054）。

表3 逐步回歸分析(n=322)

3 討論

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，LVT 常繼發(fā)于心肌梗死。然而，隨著經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療等的發(fā)展，心肌梗死后LVT 的發(fā)生率逐漸降低[9]，心力衰竭逐漸成為LVT最常見的誘因[4]。

心力衰竭患者LVT 形成和進(jìn)展的機(jī)制尚不明確。已有研究指出，LVEDD 增加和低LVEF 與擴(kuò)張型心肌病患者LVT 的形成密切相關(guān)[10]，左心室壁局部或整體運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)和心肌收縮力下降引起的心腔內(nèi)異常血流動(dòng)力學(xué)可能導(dǎo)致血液渦流，激活凝血通路[11]。血液高凝狀態(tài)也是心力衰竭患者血栓形成的危險(xiǎn)因素。血小板因子4 和β-血栓球蛋白等評(píng)估血小板功能的指標(biāo)、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ復(fù)合物、纖維蛋白原、組織型纖溶酶原激活物和纖維蛋白肽A 等評(píng)估凝血酶活性的指標(biāo)和D-二聚體等評(píng)估纖溶活性的指標(biāo)在心力衰竭患者中顯著升高[12-15]。心內(nèi)膜和血管內(nèi)皮損傷在心力衰竭患者心腔內(nèi)原位血栓形成過程中也起到重要作用。除此之外，心力衰竭患者組織缺血及其繼發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)可以激活血小板、內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞，激活炎性細(xì)胞因子[16]，炎性細(xì)胞因子通過上調(diào)組織因子表達(dá)等途徑促進(jìn)血栓形成[17-18]。

LVT 患者發(fā)生猝死，心原性腦卒中，冠狀動(dòng)脈血栓栓塞，系統(tǒng)性栓塞和靜脈血栓栓塞癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[6,19-22]，對(duì)患者的生活質(zhì)量和預(yù)后均產(chǎn)生不利影響。研究指出，心力衰竭合并LVT 患者的1 年內(nèi)死亡率超過10%[4]。

LVT 患者發(fā)生心原性腦卒中，系統(tǒng)性栓塞等事件的風(fēng)險(xiǎn)與血栓的形態(tài)學(xué)特征有關(guān)。有研究指出血栓面積大、血栓突出和活動(dòng)性血栓患者發(fā)生血栓栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)較高[5,23-24]。Lattuca 等[6]還發(fā)現(xiàn)，接受抗凝治療的LVT 患者，其基線血栓面積與LVT完全消退率獨(dú)立相關(guān)。大面積血栓更不易完全消退，更易進(jìn)展為持續(xù)性LVT。與血栓完全消退的患者相比，持續(xù)性LVT 患者的死亡率更高。因此，識(shí)別與LVT 面積相關(guān)的臨床指標(biāo)有助于評(píng)估患者發(fā)生血栓栓塞和死亡等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

抗凝是LVT 的主要治療手段，然而，目前還沒有關(guān)于心力衰竭合并LVT 抗凝治療最佳持續(xù)時(shí)間的共識(shí)。對(duì)于VTE，已有諸多臨床試驗(yàn)表明，延長抗凝時(shí)間可以在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的情況下預(yù)防VTE 復(fù)發(fā)[25-26]。然而，在心力衰竭合并LVT 患者中延長抗凝的風(fēng)險(xiǎn)與獲益并存。長期抗凝可能導(dǎo)致心力衰竭患者出血、腦卒中、心肌梗死甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加[6,27]。在臨床實(shí)踐中，針對(duì)危險(xiǎn)因素的早期干預(yù)可能有助于預(yù)防大面積LVT 的形成，從而避免高強(qiáng)度抗凝和長期抗凝帶來的出血風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)LVT 面積與年齡和LVEDD 相關(guān)。衰老與凝血酶生成增加相關(guān)[28]，高齡患者血栓并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高[29-30]。此外諸多研究已經(jīng)證實(shí)擴(kuò)大的心腔中異常的血流動(dòng)力學(xué)可能導(dǎo)致LVT 的形成。本研究表明，LVEDD 與LVT 面積相關(guān)，提示在臨床實(shí)踐中，加強(qiáng)規(guī)范用藥，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，早期恢復(fù)心室結(jié)構(gòu)，對(duì)避免較大面積LVT 形成和改善患者預(yù)后具有潛在意義。

本研究還表明，hs-CRP 水平也與心力衰竭患者LVT 面積相關(guān)。已知臨床和亞臨床炎癥與心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加和心力衰竭患者不良預(yù)后相關(guān)。心力衰竭患者的炎癥反應(yīng)下游標(biāo)志物如C 反應(yīng)蛋白（CRP），白細(xì)胞介素（IL）等水平顯著升高[31]，?？梢蕴崾拘牧λソ邜夯痆32]，預(yù)測不良預(yù)后[33]。IL-1β 抑制劑卡那單抗可以劑量依賴性降低合并心肌梗死和hs-CRP 升高患者的心力衰竭住院和死亡復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)[34]。研究還提示炎癥因子在血栓形成中可能起重要作用。例如，一項(xiàng)關(guān)于心肌梗死后LVT 的研究發(fā)現(xiàn)，LVT 患者的CRP 濃度顯著高于無LVT 患者（48 mg/L vs.8.4 mg/L），入院時(shí)CRP 水平是早期LVT 的獨(dú)立相關(guān)因素[35]。Danenberg 等[36]發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈損傷后，CRP 轉(zhuǎn)基因小鼠的血栓栓塞速度更快。CRP促進(jìn)血栓形成的機(jī)制可能較為復(fù)雜，CRP 可作用于單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞并產(chǎn)生促炎癥作用；CRP 還可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞細(xì)胞間粘附分子-1 和血管細(xì)胞間粘附分子-1 的表達(dá)，上調(diào)組織因子的表達(dá)和誘導(dǎo)其他細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)血栓微環(huán)境形成[37-38]；此外，CRP 可通過誘導(dǎo)纖溶酶原激活物抑制劑-1 的表達(dá)而抑制纖溶[39]。綜上，炎癥，心力衰竭和血栓常常合并存在并相互促進(jìn)，在臨床實(shí)踐中控制炎癥，或采用他汀或地中海飲食調(diào)整控制亞臨床炎癥，不僅有助于改善心臟重構(gòu)，降低心力衰竭相關(guān)不良事件風(fēng)險(xiǎn)，還能避免心力衰竭患者出現(xiàn)大面積LVT 及繼發(fā)不良事件，改善患者預(yù)后。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，在NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)住院心力衰竭患者中，年齡，LVEDD 和hs-CRP 顯著獨(dú)立影響LVT 面積，提示早期干預(yù)心力衰竭患者的左心室重構(gòu)和控制炎癥可能有助于減緩血栓進(jìn)展，改善心力衰竭合并LVT 患者預(yù)后。

本研究的特點(diǎn)包括：（1）相對(duì)全面地收集臨床和實(shí)驗(yàn)室資料；（2）僅納入NYHA 心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)心力衰竭住院患者，以避免高估心力衰竭疾病負(fù)擔(dān)。但是本研究的局限性也不容忽視。首先，本研究是一項(xiàng)回顧性研究，無法確定因果關(guān)系。其次，此研究為單中心研究，結(jié)果可能無法外推。此外，與2020 年中國心力衰竭醫(yī)療質(zhì)量控制報(bào)告的住院心力衰竭人群特點(diǎn)相比，本研究患者年齡較小，男性比例較高，提示存在一定選擇偏倚[40]。另外，血栓的二維平面測量結(jié)果不能完全代表其三維結(jié)構(gòu)大小。最后，本研究的樣本量有限，結(jié)論有待較大樣本量的前瞻性研究證實(shí)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突