周宙，劉楊，王震，王詠，張娟，楊傳華

很多冠狀動脈造影正常的患者卻表現(xiàn)出嚴(yán)重的心肌缺血癥狀，并且遠(yuǎn)期預(yù)后較差，通常我們將這類疾病歸為伴缺血的非阻塞性冠狀動脈疾?。↖NOCA）。然而，目前INOCA 的病理機制尚未完全闡明[1]。據(jù)統(tǒng)計，大約有50%～65%的INOCA 患者存在冠狀動脈微血管功能障礙（CMVD）[2]。明確是否存在CMVD 對于完善INOCA 患者的病因診斷、危險分層以及加強疾病管理是十分必要的。當(dāng)前對于CMVD的診斷多依賴于冠狀動脈血流儲備（CFR）、微循環(huán)阻力指數(shù)（IMR）等指標(biāo)[3-4]，但這些復(fù)雜的檢查價格昂貴并且多為有創(chuàng)操作，尋找操作簡單并且能夠較為準(zhǔn)確預(yù)測INOCA 患者存在CMVD 的標(biāo)志物，對患者進(jìn)行初步的篩查，減少大量不必要的醫(yī)療資源浪費很有必要。自主神經(jīng)系統(tǒng)活動異常可見于冠心病患者，并且對冠心病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有重要的影響[5]。心率變異性作為反映自主神經(jīng)系統(tǒng)活動情況的指標(biāo)，已經(jīng)被大量的臨床研究采用[6]。但當(dāng)前對于自主神經(jīng)系統(tǒng)與冠狀動脈微循環(huán)的關(guān)聯(lián)研究甚少。本回顧性研究將對INOCA 患者的心率變異性和IMR 進(jìn)行分析，探究心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)是否與CMVD 相關(guān)，以期為預(yù)測INOCA 患者是否存在CMVD 找到一個可靠的非侵入性指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究是對2018 年6 月至2021 年6 月山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院接受經(jīng)皮冠狀動脈造影的81 例患者進(jìn)行的回顧性隊列研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合歐洲經(jīng)皮心血管介入?yún)f(xié)會2020 年發(fā)布的《關(guān)于伴缺血的非阻塞性冠狀動脈疾病的共識文件》[7]中伴缺血的非阻塞性冠狀動脈疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）經(jīng)皮冠狀動脈造影顯示無梗阻性狹窄（無阻塞性狹窄的定義是存在冠狀動脈鈣化、動脈粥樣硬化、斑塊等所造成的狹窄＜50%），血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）檢查確定無功能性狹窄（FFR＞0.8），并接受冠狀動脈IMR 檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有嚴(yán)重的心律失常（包括頻發(fā)性室上性心動過速、室性心動過速、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、二度Ⅱ型及以上房室傳導(dǎo)阻滯等），起搏器植入；（2）過去12 個月內(nèi)有心肌梗死病史或罪犯血管介入治療，既往冠狀動脈旁路移植術(shù)，嚴(yán)重腎功能不全（估算腎小球濾過率＜30 ml/min），嚴(yán)重左心室功能不全（左心室射血分?jǐn)?shù)≤35%）；（3）嚴(yán)重的瓣膜性心臟病（中度及以上瓣膜狹窄/關(guān)閉不全）。本研究通過山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院人類研究倫理委員會審批[批件號：（2021）倫審第（042）號-KY]。

81 例患者均為慢性冠狀動脈綜合征患者（72 例為既往明確診斷，9 例為首次診斷）。合并高血壓患者47 例（58.0%），合并糖尿病患者30 例（37.0%），合并高脂血癥患者35 例（43.2%），合并吸煙患者52 例（64.2%），有缺血性心臟病家族史患者19 例（23.5%）。根據(jù)指南[7]，CMVD 定義為IMR ≥25。據(jù)此患者分為非CMVD 組（n=41）和CMVD 組（n=40）。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、既往心血管危險因素病史（高血壓、糖尿病、高脂血癥病史等）、吸煙史、缺血性心臟病家族史、β受體阻滯劑服用史等；實驗室檢測資料包括：糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等；超聲心動圖檢查指標(biāo)包括左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室舒張功能情況、頸動脈內(nèi)-中膜厚度、頸動脈Crouse 斑塊評分等。

1.3 動態(tài)心電圖指標(biāo)

接受深圳博英公司BI9900 型12 導(dǎo)聯(lián)動態(tài)心電圖分析儀24 小時連續(xù)記錄心電圖數(shù)據(jù)，儀器自動計算心率變異性的時域分析指標(biāo)和頻域分析指標(biāo)。既往研究發(fā)現(xiàn)在心率變異性各項指標(biāo)中，全部竇性心搏RR 間期的標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）、低頻（LF）與高頻（HF）的比值（LF/HF）被認(rèn)為是反映交感與副交感神經(jīng)之間平衡狀態(tài)的指標(biāo)，因此本研究選取此兩個指標(biāo)研究自主神經(jīng)系統(tǒng)與CMVD 的相關(guān)性。

1.4 IMR 檢測

本研究使用IMR 評估患者是否存在CMVD。具體操作如下：患者在導(dǎo)管室中建立靜脈通道，置入6 F 橈動脈鞘，所有患者給予普通肝素治療（未使用糖蛋白Ⅱb Ⅲa 受體抑制劑的患者應(yīng)用劑量為100 U/kg，使用糖蛋白Ⅱb Ⅲa 受體抑制劑的患者應(yīng)用劑量為60～70 U/kg），首先測量FFR，簡而言之，使用無側(cè)孔的6 F 血管成形術(shù)引導(dǎo)導(dǎo)管接合左冠狀動脈主干。壓力-溫度傳感器導(dǎo)絲用于生理參數(shù)測量。導(dǎo)線的測量壓力首先校正至與引導(dǎo)導(dǎo)管的測量壓力相等，壓力導(dǎo)絲被放置在動脈的2/3 處，距離病變至少3 cm。橈動脈鞘注射腺苷[140 μg/（kg·min）]誘導(dǎo)充血。記錄病變近端動脈壓（Pa）、遠(yuǎn)端動脈壓（Pd）。充血時FFR 由平均Pd/Pa計算獲得。納入研究的患者均不存在冠狀動脈功能性狹窄（FFR＜0.80），并且患者接受IMR 測定，通過在冠狀動脈注射3 ml 室溫生理鹽水獲得熱稀釋曲線，連續(xù)3 次計算平均充血通過時間（TmnH）。IMR的測量公式為[8]：IMR=Pa×TmnH×[Pd-Pw]/[Pa-Pw]，其中Pw 為冠狀動脈楔壓，是用來校正側(cè)支循環(huán)對IMR 的影響。如上所述，納入本研究的患者冠狀動脈均不存在功能性狹窄和心外膜疾病，Pw 幾乎可以忽略，因此IMR 的計算可以采用簡化公式：IMR=Pd×TmnH。將FFR、IMR 等血管信息納入研究（取三支主要血管中IMR 最大者）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用獨立樣本Student’st檢驗。不符合正態(tài)分布的連續(xù)性變量用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較使用非參數(shù)秩和檢驗。計數(shù)資料以例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。使用Pearson 相關(guān)性分析評估SDNN、LF/HF 與靶血管IMR 之間的相關(guān)性。采用Logistic 多因素回歸分析研究CMVD 的預(yù)測因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基線資料比較（表1）

表1 兩組患者的基線資料比較[例(%)]

非CMVD 組的IMR 為18.22±4.52，CMVD 組的IMR 為44.01±14.45。CMVD 組患者中，女性、糖尿病、高血壓以及吸煙的比例均高于非CMVD 組（P均＜0.05）。而兩組間年齡以及高脂血癥、應(yīng)用β受體阻滯劑的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。兩組患者的靶血管分布情況相似（P均＞0.05）。CMVD 組患者的糖化血紅蛋白水平高于非CMVD 組（P=0.02），兩組間總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。此外，兩組的左心室射血分?jǐn)?shù)、左心舒張功能障礙患者比例、頸動脈內(nèi)-中膜厚度和頸動脈Crouse 斑塊評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。CMVD 組的SDNN 顯著低于非CMVD組[（101.15±24.53）ms vs.（133.78±29.68）ms，P＜0.01]，CMVD 組的SDNN 接近于其異常臨界值（之前的研究表明SDNN的正常范圍為SDNN≥100 ms[9]），CMVD 組的LF/HF 顯著高于非CMVD 組（2.52±1.22 vs.2.00±0.93，P=0.03)。

2.2 IMR 與SDNN、LF/HF 的Pearson 相關(guān)性分析（圖1）

圖1 IMR 與SDNN、LF/HF 的相關(guān)性分析的散點圖

Pearson 相關(guān)性分析表明，SDNN 與靶血管的IMR 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.60，P＜0.001）。無論是在男性（r=-0.60，P＜0.001）還是女性（r=-0.58，P＜0.001）中都保持著負(fù)相關(guān)關(guān)系。LF/HF 與IMR 呈正相關(guān)（r=0.25，P=0.024）。SDNN 與年齡、糖化血紅蛋白等傳統(tǒng)心血管疾病危險因素之間均不存在線性相關(guān)（P均＞0.05）。

2.3 CMVD 的預(yù)測因素分析

通過對兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）的多項臨床指標(biāo)與微循環(huán)功能障礙進(jìn)行了單因素Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)女性（OR=3.2，P=0.011）、高血壓（OR=2.7，P=0.033）、吸煙史（OR=3.3，P=0.016）、糖化血紅蛋白（OR=1.9，P=0.023）、缺血性心臟病家族史（OR=3.9，P=0.02）、LF/HF（OR=1.6，P=0.037）和SDNN＜100 ms（OR=4.6，P=0.003）均為CMVD 的預(yù)測因素。多因素Logistic 回歸分析（表2）顯示，女 性（OR=8.5，95% CI：2.1～33.6，P=0.002）、吸 煙（OR=7.5，95% CI：1.8～32.4，P=0.007）和SDNN＜100 ms（OR=4.6，95% CI：1.3～16.4，P=0.018）均為CMVD 的獨立預(yù)測因素。

表2 Logistic 多因素回歸分析CMVD 的預(yù)測因素

ROC 曲線分析（圖2）顯示，SDNN 能夠較好地預(yù)測CMVD（AUC=0.802，95% CI：0.703～0.902，P＜0.0001），LF/HF 對CMVD 的預(yù)測能力較低（AUC=0.614，95% CI：0.488～0.740，P=0.077），LF/HF 聯(lián)合SDNN 能夠提高對CMVD 的預(yù)測能力（AUC=0.805，95% CI：0.708～0.902，P＜0.0001）。經(jīng)DeLong's 檢測后發(fā)現(xiàn)，SDNN 聯(lián)合LF/HF 預(yù)測CMVD 的效能與單獨使用SDNN 相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.865）。進(jìn)一步分析表明，SDNN 預(yù)測CMVD 的最佳截止值為99.5 ms，靈敏度為82.9%，特異度為77.5%。

圖2 ROC 曲線分析SDNN、LF/HF 以及SDNN 聯(lián)合LF/HF 預(yù)測CMVD 的價值

3 討論

在本研究隊列中，我們發(fā)現(xiàn)大約一半的INOCA患者存在微循環(huán)功能異常，并且女性、高血壓、糖尿病、吸煙史以及缺血性心臟病家族史等均與微循環(huán)功能具有相關(guān)性，這與既往的研究相一致[10-11]。此外，SDNN 與IMR 呈負(fù)相關(guān)，LF/HF 與IMR 呈正相關(guān)，多因素Logistic 回歸分析表明SDNN、女性和吸煙都是CMVD 的獨立危險因素。

自主神經(jīng)系統(tǒng)與冠狀動脈疾病（CAD）患者的預(yù)后顯著相關(guān)，研究表明交感神經(jīng)功能是缺血性心肌病患者發(fā)生心臟驟停時間的獨立預(yù)測因子[12]。不僅限于梗死區(qū)域，心肌梗死患者的心臟非梗死區(qū)域以及非心肌梗死CAD 患者的心肌也會表現(xiàn)出交感神經(jīng)的異常狀態(tài)[13-15]。有趣的是，心肌梗死患者的微血管功能障礙也不僅限于梗死區(qū)域，在非梗死區(qū)域也發(fā)現(xiàn)了微血管舒張功能障礙的存在[16]。表明心臟的自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能與微循環(huán)功能可能存在著某些聯(lián)系。心率變異性分析是一種無創(chuàng)的心血管自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的評估指標(biāo)，SDNN 反映了交感與副交感神經(jīng)對心率的協(xié)同調(diào)控，較低的SDNN 表明交感神經(jīng)發(fā)揮相對主導(dǎo)作用，LF/HF 被認(rèn)為是反映了自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡狀態(tài)[17]。IMR 作為一項有創(chuàng)冠狀動脈微循環(huán)功能檢測指標(biāo)，已經(jīng)被證明其能夠準(zhǔn)確地反映冠狀動脈微血管的功能，并且IMR 異常是不良心血管事件的預(yù)測因子[18]。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)存在CMVD 的INOCA患者的SDNN 接近異常臨界水平，提示SDNN 異常可能與微循環(huán)功能異常相關(guān)。此外，我們發(fā)現(xiàn)SDNN 和LF/HF 在CMVD 組患者與非CMVD 組患者間均存在顯著差異，且二者均與IMR 存在線性相關(guān)性，提示INOCA 患者的微循環(huán)功能的損傷可能是受到了異常的心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的影響。我們通過單因素Logistic 回歸分析發(fā)現(xiàn)微循環(huán)功能具有諸多的危險因素，在進(jìn)一步的多因素Logistic 回歸中我們確定了性別、吸煙、SDNN 為CMVD 的獨立危險因素。ROC 分析發(fā)現(xiàn)，SDNN 對于CMVD 具有較高的預(yù)測價值，LF/HF 對CMVD 的預(yù)測效能一般，因此我們認(rèn)為SDNN 可以獨立作為CMVD 的預(yù)測指標(biāo)。

薈萃分析表明，CMVD 患者的心血管事件風(fēng)險增加2 倍以上，因此對冠心病患者進(jìn)行基于微循環(huán)功能的分層管理是非常有必要的[19-20]。但現(xiàn)階段對于CMVD 的改善與管理多限于藥物治療，因此如果能夠找到一個CMVD 較好的預(yù)測指標(biāo)，能夠減少對患者不必要的有創(chuàng)操作[18]。本研究發(fā)現(xiàn)在INOCA患者中SDNN=99.5 ms 獨立預(yù)測CMVD 的效能較高，并且女性和吸煙均為INOCA 患者存在CMVD 的獨立預(yù)測因素，因此對于SDNN 異常且存在危險因素的INOCA 患者進(jìn)行CMVD 的預(yù)防和管理是一個能夠使患者受益的策略。

綜上所述，我們的研究已經(jīng)表明在INOCA 患者中心率變異性與微血管功能之間的聯(lián)系。雖然不同于既往的研究，我們的研究隊列中SDNN 與糖尿病病史和高脂血癥病史占比不存在顯著差異，這可能與本研究的樣本量較小有關(guān)。盡管如此，我們發(fā)現(xiàn)心率變異性與微血管阻力顯著相關(guān)，其中SDNN＜100 ms 是INOCA 患者存在CMVD 的獨立預(yù)測因素，自主神經(jīng)系統(tǒng)的異?？赡苁沁@種相關(guān)性的原因，未來的研究中有必要明確這種關(guān)系，這有助于CMVD 的發(fā)病機制的闡明，并確定心率變異性在調(diào)整INOCA 患者的管理策略以防止心血管事件發(fā)生中的作用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突