李樂，鄭耐心，彭熙，楊國建，李輝，唐國棟，張慧平，趙迎，孫福成，艾虎

冠狀動脈血流儲備分數(shù)（FFR）是目前應(yīng)用最廣泛的冠狀動脈生理功能評價指標，可以準確地識別能引起心肌缺血的冠狀動脈狹窄病變[1]。FFR 指導(dǎo)下的冠狀動脈血運重建的獲益已在多項臨床研究中得到證實[2-4]。然而，經(jīng)導(dǎo)絲FFR 測定由于其有創(chuàng)性、費用高等原因難以在臨床中廣泛應(yīng)用。近年來，基于計算流體力學(xué)（CFD）的FFR 衍生指標，如定量血流分數(shù)（QFR）等，因其無需使用壓力導(dǎo)絲及血管擴張藥物，簡化了傳統(tǒng)FFR 的測量流程，其診斷準確，指導(dǎo)冠狀動脈介入治療可以顯著改善預(yù)后[5-6]。冠狀動脈造影血流儲備分數(shù)（caFFR）同樣是基于CFD 的FFR 衍生指標，同時采集實時主動脈壓力，診斷準確度也已得到證實[7]。然而，F(xiàn)FR 衍生指標診斷灰區(qū)（FFR: 0.75～0.80）的準確度研究有限，診斷灰區(qū)的FFR 應(yīng)用價值也需要持續(xù)關(guān)注[8-9]。有關(guān)caFFR 在灰區(qū)的診斷準確度及測量一致性尚未得到證實。本研究旨在探討caFFR 在灰區(qū)的診斷準確度并驗證其測量可重復(fù)性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集2012 年2 月至2020 年7 月在北京醫(yī)院行冠狀動脈造影（CAG）并接受經(jīng)導(dǎo)絲FFR 測定的150 例（共167 支血管）患者的臨床資料，其中灰區(qū)（FFR：0.75～0.80）組55 例，非灰區(qū)（FFR＜0.75或FFR＞0.80）組95 例。納入標準：（1）≥ 18 歲；（2）入院診斷為穩(wěn)定性或不穩(wěn)定性心絞痛及非ST 段抬高型心肌梗死；（3）CAG 證實至少有一支血管目測狹窄程度50%～90%。影像學(xué)排除標準：（1）目標病變涉及心肌橋；（2）冠狀動脈開口病變；（3）嚴重扭曲或重疊的病變；（4）對比劑充盈不良或圖像質(zhì)量較差；（5）缺少兩幅以上夾角≥30°的造影圖像。本研究經(jīng)北京醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準（批號：2020BJYYEC-038-01）。

1.2 CAG 操作方法及FFR、caFFR 測定方法

CAG 操作方法：按照Judkins 法行經(jīng)導(dǎo)管CAG檢查。術(shù)中選擇橈動脈或股動脈為手術(shù)入路穿刺，置入6 F 造影導(dǎo)管分別行選擇性左右冠狀動脈造影，常規(guī)采集6 個投照體位的左側(cè)冠狀動脈影像及3 個投照體位的右側(cè)冠狀動脈影像，圖像采集15 幀/s。造影前常規(guī)冠狀動脈內(nèi)給予硝酸甘油100～200 μg，對比劑為碘海醇或碘普羅胺注射液，采用機打?qū)Ρ葎┓绞焦跔顒用}內(nèi)注入對比劑，速度為3.5 ml/s。

經(jīng)導(dǎo)絲FFR 測定方法：造影完成后送入6 F 以上指引導(dǎo)管至目標血管，壓力導(dǎo)絲（圣猶達醫(yī)療，美國）在體外完成校零，經(jīng)指引導(dǎo)管送入FFR 壓力導(dǎo)絲在冠狀動脈開口附近完成均衡，將壓力導(dǎo)絲送至靶病變遠端1～2 cm 處，肘正中靜脈給予輸注三磷酸腺苷[140～180 mg/(kg·min)]，持續(xù)180 s。測量完成后，將壓力導(dǎo)絲回撤至進行均衡的位置，完成校驗，排除信號漂移。FFR 解讀由術(shù)者和技術(shù)員共同完成。

caFFR 測定方法：選定目標血管后，將至少2張夾角≥30°的DICOM 格式CAG 圖像導(dǎo)入FFR 分析系統(tǒng)（FlashAngio 系統(tǒng)）設(shè)備與軟件，對目標血管和其參考管腔進行三維重建。主動脈壓力選擇CAG時同步記錄的穩(wěn)態(tài)平均主動脈壓，將該壓力輸入操作系統(tǒng)，可自動生成壓力模擬曲線。研究者選擇對比劑進入目標血管段的圖像為起始幀，選擇流出目標血管段的圖像為終止幀，F(xiàn)lashAngio 系統(tǒng)將結(jié)合目標血管三維模型長度參數(shù)，計算出兩幅造影影像序列的常規(guī)流速值。FlashAngio 測量軟件根據(jù)目標血管三維模型、主動脈平均壓力波、靜息態(tài)流速值，系統(tǒng)地模擬在最大充血狀態(tài)下的血流速度，最后基于計算流體力學(xué)方程，得到目標狹窄段的caFFR 近似值[10]。以上操作由核心實驗室(蘇州潤邁德醫(yī)療科技有限公司冠狀動脈生理實驗室)的一名工程師（操作者1）及經(jīng)過規(guī)范化測量培訓(xùn)的臨床醫(yī)師（操作者2）獨立完成，將他們分別計算的caFFR 結(jié)果進行匯總，并分析觀察者間的測量一致性（inter-observer agreement）?；颊吲R床數(shù)據(jù)集導(dǎo)絲FFR 數(shù)據(jù)對操作者設(shè)盲。除評價測量可重復(fù)性外，均采用操作者1的測量結(jié)果進行分析。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用Shapiro-Wilk 方法進行正態(tài)性檢驗，正態(tài)分布的變量采用均數(shù) ± 標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本均數(shù)的t檢驗；非正態(tài)分布的變量用中位數(shù)（P25，P75）表示，采用秩和檢驗進行比較分析。計數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。變量間的相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)系數(shù)進行定量分析；變量間的一致性采用Bland-Altman 圖示法評估。采用診斷準確度、靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值（PPV）、陰性預(yù)測值（NPV）以及ROC 曲線評估診斷性能。采用雙側(cè)檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體及兩組患者基線特征比較（表1）

表1 總體及兩組患者基線特征比較[例(%)]

研究初步納入了165 例患者（共182 支目標血管），閱讀造影圖像后排除15 例患者（共15 支血管）。最終納入150 例患者（共167 支目標血管），其中灰區(qū)（FFR：0.75～0.80）組55 例，非灰區(qū)（FFR＜0.75 或FFR＞0.80）組95 例。150 例患者中，男性患者101例（67.3%），平均年齡（63.3 ± 10.2）歲，不穩(wěn)定性心絞痛患者68 例（52.3%）。167 支目標血管中，灰區(qū)56 支，非灰區(qū)111 支；目標病變以左前降支（LAD）為主，在灰區(qū)組和非灰區(qū)組分別為49 支（87.5%）與78 支（70.3%），兩組的目標血管狹窄程度分別為（68±11）%和（74±8）%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。復(fù)雜病變在兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 caFFR 與FFR 的相關(guān)性及一致性分析

Pearson 相關(guān)性分析顯示，caFFR 與FFR 顯著相關(guān)（r=0.870，95%CI: 0.825～ 0.907，P＜0.001，圖1A）。Bland-Altman 分析結(jié)果顯示，caFFR 與FFR的測量結(jié)果之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，一致性良好，平均差值為0.00，95%一致限（LoA）為-0.08～0.09（P＜ 0.001，圖1B）。ROC 曲線分析顯示，以FFR=0.80 為診斷界值，caFFR 診斷心肌缺血具有較高的價值（AUC 為0.968，95%CI: 0.926～0.992，P＜0.001，圖2）。

圖1 caFFR 與FFR 的相關(guān)性與一致性分析

圖2 caFFR 的ROC 曲線分析

2.3 caFFR 在灰區(qū)的診斷價值

在位于FFR 灰區(qū) 的56 支血管中，caFFR 正確識別了48 支血管。在非灰區(qū)的111 支血管中，caFFR 正確識別了104 支。具體而言，在FFR ＜ 0.75的45 支血管中，caFFR 正確識別了42 支；在FFR＞ 0.80 的66 支血管中，caFFR 正確識別了62 支。因此，caFFR 在灰區(qū)與非灰區(qū)的診斷準確度分別為85.7%（95% CI: 74.3%～92.6%）及93.7%（95% CI:87.6%～96.9%）。雖然caFFR 在灰區(qū)的診斷性能稍有下降，但與非灰區(qū)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（chi-square=2.899，P=0.089）。caFFR 在FFR 不同范圍內(nèi)的診斷性能見圖3。

圖3 caFFR 在FFR 不同范圍的診斷性能

2.4 caFFR 的觀察者間一致性評價

caFFR 在不同操作者間具有較好的可重復(fù)性，即caFFR 的觀察者間一致性較好，具有較好的相關(guān)性（r=0.720，95% CI: 0.645～0.787，P＜0.001）。Bland-Altman 分析結(jié)果顯示，不同操作者的結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義（平均差值為0.00，95% LoA: -0.12～0.13，P＜0.001，圖4）。在操作者1 的結(jié)果中，caFFR 的診斷準確度、靈敏度和特異度分別為91.0%（95%CI:85.75%～94.5%）、90.9%（95% CI: 83.6%～95.1%）及91.2%（95% CI: 82.1%～95.9%）。操作者2 的測量結(jié)果同樣顯示出較好的診斷性能，caFFR 的診斷準確度、靈敏度及特異度分別為82.6% (95% CI: 76.2%～87.6%)，82.8%（95% CI: 74.2%～89.0%）及82.4%（95% CI:71.6%～89.9%），見表2。

表2 caFFR 診斷性能分析

圖4 不同操作者測量的 caFFR 相關(guān)性分析與變異分析

3 討論

本研究在納入的150 例冠心病患者中驗證了caFFR 的應(yīng)用價值，主要結(jié)論如下：（1）caFFR 在灰區(qū)的診斷準確度較非灰區(qū)稍有下降，但二者間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義；（2）caFFR 的測量可重復(fù)性較好，觀察者間測量差異小，是一種較為可靠的冠狀動脈生理功能評價指標。

冠狀動脈狹窄并不代表心肌缺血，COURGAGE研究結(jié)果顯示，在經(jīng) CAG 證實至少單支血管狹窄超過70%狹窄的穩(wěn)定性冠心病患者中，有大約40%經(jīng)單光子發(fā)射計算機斷層掃描心肌灌注顯像證實并無缺血或僅有輕微缺血[11]。ISCHEMIA 研究在更大樣本量的患者中再次證實，與單純藥物治療相比，PCI 并不能改善穩(wěn)定性冠心病患者的預(yù)后[12]。因此，對于穩(wěn)定性冠心病患者，要重視冠狀動脈生理功能評價，準確識別能引起心肌缺血的冠狀動脈病變。FFR 是指存在狹窄病變的情況下，該冠狀動脈所供應(yīng)心肌可獲得的最大血流量與該區(qū)域正常情況下理論上可獲得的最大血流量之比[13]。一般認為，F(xiàn)FR＜ 0.75 的病變均可誘發(fā)心肌缺血，F(xiàn)FR ＞ 0.80 可除外大約90%的心肌缺血病變[14]，F(xiàn)FR 介于0.75～0.80 為診斷心肌缺血的灰區(qū)，此時術(shù)者需綜合患者的臨床情況及病變血管的重要性決定是否進行血運重建。

Petraco 等[8]研究表明，當FFR ＞ 0.85 或FFR＜ 0.75 時，F(xiàn)FR 的測量一致性 ＞ 95%；當FFR 為0.75～0.85 時，其測量可重復(fù)性低，測量一致性顯著下降，最低僅為50%。這一結(jié)果提示，對于灰區(qū)的狹窄病變，若僅以FFR 作為判斷心肌缺血的標準，可能會產(chǎn)生較多的漏診漏治及錯誤治療。這可能與冠狀動脈微循環(huán)對腺苷的反應(yīng)具有可變性[15]，以及腺苷可能引起心內(nèi)膜下心肌舒張功能障礙有關(guān)[16]。除經(jīng)典的經(jīng)導(dǎo)絲FFR 外，基于CFD 的FFR 衍生指標同樣有類似的局限性。QFR 在FFR 為0.75～ 0.85時的診斷準確度為71.3%[17]，基于CAG 的FFR 在灰區(qū)的診斷準確度也稍有下降，為85.5%[18]，基于冠狀動脈CT 的FFR 在FFR 為0.70～ 0.80 的診斷準確度嚴重受限，僅為60%左右[19]。在本研究中，caFFR 在灰區(qū)的診斷準確度為85.7%，雖然較灰區(qū)診斷價值輕度下降，但與非灰區(qū)組相比差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。

觀察者間的一致性對于FFR 衍生指標的臨床應(yīng)用同樣至關(guān)重要。QFR 的測量可重復(fù)性已得到有效驗證，QFR 觀察者間的測量變異為0.00±0.03[20]?；贑AG 的FFR 的測量可重復(fù)性也較高，不同觀察者間的測量變異為-0.0003±0.0400[21]。在本研究中，caFFR 同樣具有較好的測量可重復(fù)性，臨床醫(yī)師與工程師間的測量變異為0.00（95% LoA：-0.12～0.13，P＜0.001），提示caFFR 具有較高的臨床應(yīng)用性。

本研究存在局限性：（1）本研究為回顧性研究，樣本量較??；（2）研究納入了鈣化、彌漫等復(fù)雜病變，caFFR 在此類病變的準確度尚未得到驗證；（3）研究未納入病變長度、病變直徑等指標，組間的caFFR比較應(yīng)該用這些病變指標進行校正。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，caFFR 在灰區(qū)的診斷價值良好，同時具有較高的測量可重復(fù)性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突