吳義林，李為真，劉敏，潘麗婷，江禮娟，羅義波，廖麗萍，姜威芳，施鴻毓，戴錦杰，仇興標(biāo)

目前，心腦血管疾病已經(jīng)成為我國人群的頭號殺手[1-2]。隨著新型抗血小板藥物的出現(xiàn)及介入器械的發(fā)展，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）已經(jīng)成為冠心病患者血運(yùn)重建的主要治療手段，但仍有高達(dá)5%～10%的患者術(shù)后再發(fā)缺血事件。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，PCI 后血小板高反應(yīng)性、高血糖均是PCI 后再發(fā)缺血事件的獨(dú)立危險因素[3-6]。

血小板高反應(yīng)性是急性冠狀動脈綜合征（ACS）及PCI 后支架內(nèi)血栓發(fā)病機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。ACS 是在冠狀動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)斑塊破裂或潰瘍，繼發(fā)血小板聚集、血栓形成，從而導(dǎo)致血管腔完全或不完全閉塞的一組臨床綜合征，包括不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死或心原性猝死。血小板聚集是其病理生理過程中的重要環(huán)節(jié)，是相鄰血小板之間相互黏附形成血栓的過程，其原理是活化物激活血小板后使血小板膜表面上的血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa 受體暴露，在Ca2+作用下GP Ⅱb/Ⅲa 受體與纖維蛋白原及血管性血友病因子相互結(jié)合，使血小板相互聚集形成血栓。因此臨床上針對血小板聚集的干預(yù)一直是冠心病治療的重要環(huán)節(jié)，血小板聚集也是目前許多新型抗血小板藥物干預(yù)的靶點(diǎn)。

有研究表明，高糖化血紅蛋白（HbA1c）水平增加PCI 后患者發(fā)生主要不良心血管事件的風(fēng)險[7]，血小板高反應(yīng)性與糖尿病相關(guān)[8-9]，提示血小板高反應(yīng)性可能是高血糖患者PCI 后不良心血管事件的驅(qū)動因子，因此PCI 后高血糖患者接受強(qiáng)化抗血小板治療可能有獲益。但目前關(guān)于HbA1c水平與血小板活性關(guān)系的各研究結(jié)論并不一致[10-12]，血糖控制情況、血小板活性及接受冠狀動脈藥物洗脫支架置入術(shù)后患者預(yù)后之間的關(guān)系仍未完全明確。本研究回顧性分析2016 年1 月至2019 年10 月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院心血管內(nèi)科行冠狀動脈藥物洗脫支架置入術(shù)且接受HbA1c及血小板功能檢測的冠心病患者資料，探討PCI 后患者的血糖控制情況與血小板活性之間的關(guān)系，以指導(dǎo)臨床抗血小板藥物的合理應(yīng)用。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

回顧性連續(xù)納入2016 年1 月至2019 年10月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬胸科醫(yī)院心血管內(nèi)科行冠狀動脈藥物洗脫支架置入術(shù)并同期接受HbA1c、血栓彈力圖檢測的1 167 例患者，按照HbA1c水平將患者分為三組：HbA1c＜6.5%組（n=792）、6.5% ≤HbA1c≤8.5% 組（n=260）、HbA1c＞8.5% 組（n=115）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重肝腎功能障礙、凝血功能異常者；（2）近期（＜6 個月）有嚴(yán)重活動性出血或者接受大手術(shù)的患者；（3）對阿司匹林或氯吡格雷過敏或禁忌證的患者；（4）血小板異常，即血小板計(jì)數(shù)＜60×109/L 或＞500×109/L 的患者。所有患者術(shù)前均簽署知情同意書。

1.2 抗血小板藥物給藥方法

術(shù)前未服用阿司匹林者，給予300 mg 阿司匹林（拜耳，德國）嚼服；術(shù)前已服用阿司匹林且連續(xù)超過3 d 者，常規(guī)予阿司匹林100 mg 嚼服。術(shù)前未服用氯吡格雷者，術(shù)前1 d 給予氯吡格雷（信立泰，深圳）300 mg 口服，或術(shù)前6 h 內(nèi)給予氯吡格雷600 mg口服。冠狀動脈支架置入術(shù)后常規(guī)予雙聯(lián)抗血小板治療（阿司匹林100 mg qd，氯吡格雷75 mg qd 或替格瑞洛90 mg bid）至少1 年。

1.3 血小板活性檢測方法

所有患者均于術(shù)后第二天（如術(shù)中、術(shù)后使用替羅非班，則在停用替羅非班至少24 h 后）清晨抽取空腹靜脈血2 ml，置入枸櫞酸鈉抗凝采血管中，2 h內(nèi)完成檢測。

血栓彈力圖主要參數(shù)包括：（1）反應(yīng)時間：即纖維蛋白開始形成的時間，指血標(biāo)本開始運(yùn)作至第一塊可檢測到的血凝塊所需要的時間；（2）血凝塊形成時間：指從血凝塊開始形成至血凝塊達(dá)到一固定水平所需時間；（3）角度：指血塊形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，代表血栓形成的速度，反映纖維蛋白原與血小板的功能；（4）最大振幅：為描記圖上的最大幅度，為圖形兩側(cè)最寬距離，正常值范圍31～47 mm，代表纖維蛋白血栓形成的絕對強(qiáng)度。血小板抑制率由計(jì)算機(jī)軟件按照以下公式計(jì)算：抑制率（%）=[花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的血凝塊強(qiáng)度或二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血凝塊強(qiáng)度-纖維蛋白誘導(dǎo)的血凝塊強(qiáng)度]/（凝血酶誘導(dǎo)的血凝塊強(qiáng)度-纖維蛋白誘導(dǎo)的血凝塊強(qiáng)度）×100%。ADP抑制率＜30%定義為氯吡格雷抵抗，AA 抑制率＜50%定義為阿司匹林抵抗。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（P25，P75）表示；分類資料采用例數(shù)（百分比）表示。三組間比較，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用單因素方差分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料如方差齊而采用非參數(shù)Kruskal-Walls H 檢驗(yàn)；分類資料采用卡方檢驗(yàn)，不滿足卡方檢驗(yàn)條件則采用Fisher 確切概率檢驗(yàn)。以氯吡格雷抵抗或阿司匹林抵抗為因變量，HbA1c水平為研究變量進(jìn)行二元Logistic 回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線臨床資料比較（表1）

表1 三組患者基線臨床資料比較[例(%)]

1 167 例患者中，糖尿病患者345 例（29.6%），所有患者的HbA1c水平為6.0%（5.8%，7.6%）。與其他兩組相比，HbA1c＞8.5%組中男性比例較低，糖尿病患者比例和B 型利鈉肽水平較高，冠狀動脈病變多為左主干病變（P均＜0.05），三組間其余基線臨床資料的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。

2.2 三組ADP 抑制率及AA 抑制率比較

在HbA1c＜6.5% 組、6.5% ≤HbA1c≤8.5% 組、HbA1c＞8.5%組中，ADP 抑制率分別為90.8%（57.6%，98.6%）、80.0%（52.4%，98.2%）、75.0%（43.4%，97.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.043）；AA 抑制率分別為88.8%（60.2%，98.6%）、88.1%（61.2%，97.9%）、83.9%（61.1%，98.0%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.861）。

2.3 三組氯吡格雷抵抗及阿司匹林抵抗發(fā)生率及二元Logistic 回歸分析結(jié)果

所有患者中，氯吡格雷抵抗總發(fā)生率為5.2%（61/1 167），HbA1c＜6.5%組、6.5%≤HbA1c≤8.5%組、HbA1c＞8.5%組中發(fā)生率分別為4.3%（34/792）、6.2%（16/260）、9.6%（11/115），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042）；阿司匹林抵抗總發(fā)生率為16.5%（193/1 167），上述三組中發(fā)生率分別為16.4%（130/792）、17.7%（46/260）、14.8%（17/115），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.770）。

單因素二元Logistic 回歸分析顯示，HbA1c水平與氯吡格雷抵抗有顯著相關(guān)性（P＜0.05），而阿司匹林抵抗與氯吡格雷抵抗無相關(guān)性。納入性別、年齡、吸煙、高血壓病史、ACS 及血肌酐＞99 μmol/L 的多因素二元Logistic 回歸分析顯示，HbA1c＞8.5%是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立預(yù)測因子（OR=2.02，95%CI：1.32～2.85，P=0.04），見表2。

表2 氯吡格雷抵抗預(yù)測因素的二元Logistic 回歸分析結(jié)果

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，在PCI 后患者中，氯吡格雷抵抗發(fā)生率為5.2%，且隨著HbA1c水平升高而升高；阿司匹林抵抗發(fā)生率為16.5%，不隨HbA1c水平升高而升高。

目前PCI 后最常見的雙聯(lián)抗血小板方案由阿司匹林及ADP 受體拮抗劑組成，氯吡格雷是使用最廣泛的ADP 受體拮抗劑，但其抗血小板功效與CYP2C19基因多態(tài)性密切相關(guān)。不同研究發(fā)現(xiàn)，使用氯吡格雷后血小板高反應(yīng)性發(fā)生率為5%～44%，差別甚大，主要原因?yàn)槟壳芭R床上血小板活性檢測方法眾多，且彼此之間缺乏統(tǒng)一性。目前的血小板活性檢測方法包括比濁法、VerifyNow 檢測法、血栓彈力圖檢測法、血管舒張因子刺激蛋白測定法，其中比濁法被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)。

目前認(rèn)為，肥胖、吸煙、糖尿病、腎功能不全、CYP2Y19基因多態(tài)性是氯吡格雷抵抗的獨(dú)立危險因素[10-15]。張春英等[14]在191 例冠狀動脈藥物洗脫支架置入術(shù)后患者中發(fā)現(xiàn)，女性、吸煙、糖尿病、高脂血癥、高肌鈣蛋白水平是氯吡格雷抵抗的危險因素。Wang 等[15]在我國接受PCI 的336 例漢族患者中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)VerifyNow 法檢測的血小板高反應(yīng)性發(fā)生率為37.8%[ P2Y12受體反應(yīng)單位（PRU）≥230]，并且高齡、男性、高血壓、慢性腎功能不全、CYP2C19*2、CYP2C19*17及P2Y12基因多態(tài)性與PCI后血小板高反應(yīng)性相關(guān)（P均＜0.05）。

本研究中單因素和多因素分析均表明，HbA1c＞8.5%與血小板高反應(yīng)性顯著相關(guān)，但這與一些小樣本研究結(jié)論相反[16-19]。Schoos 等[20]在1 145例接受VerifyNow 法血小板活性及HbA1c檢測的冠狀動脈藥物洗脫支架置入術(shù)后患者中發(fā)現(xiàn)，HbA1c水平與血小板高反應(yīng)性呈正相關(guān)，隨著HbA1c水平升高，血小板高反應(yīng)性發(fā)生率升高，本研究中經(jīng)血栓彈力圖檢測法得到的研究結(jié)論與之一致。

總之，目前大樣本臨床研究均支持HbA1c水平與血小板高反應(yīng)性有關(guān)的結(jié)論，因此，強(qiáng)化抗血小板治療可能會改善PCI 后高血糖患者的預(yù)后。目前各臨床研究結(jié)論不一致，可能與樣本量大小、血小板活性檢測方法及血小板抵抗界值定義不一致有關(guān)，因此需要建立規(guī)范、統(tǒng)一的血小板活性檢測方法。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突