黃 丹 蔣亞君 張忠垚 李祿全

重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科 兒科學重慶市重點實驗室 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室（重慶 400014）

壞死性小腸結腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）是新生兒期危重的腸道獲得性炎癥疾病，在早產(chǎn)兒人群中，NEC發(fā)病率為5.0%～12.0%[1-2]，病死率高達20.0%～30.0%，而對于需要外科手術治療的患兒，其病死率甚至高達48.1%[3]，NEC 可導致遠期的生長發(fā)育遲緩以及智能發(fā)育落后[4]。普遍認為NEC 的發(fā)病是由多因素所致，與感染狀態(tài)、腸道微生態(tài)失衡、腸壁黏膜缺血缺氧、早產(chǎn)、低出生體重、不恰當?shù)奈桂B(yǎng)等因素相關[5-6]。

小于胎齡（small for gestational age，SGA）兒是指出生體重低于同胎齡、同性別出生體重P10水平的新生兒[7]。SGA 兒發(fā)生NEC、新生兒窒息、腦損傷、呼吸窘迫綜合征等的概率較高[8]。研究發(fā)現(xiàn)SGA兒患NEC 的風險是適于胎齡兒的2倍[9]。但目前對SGA發(fā)生兒NEC的特定危險因素少有報道。本研究回顧性分析了本院2008 年1 月至2021 年12 月收治的SGA 患兒的臨床資料，探究SGA 患兒發(fā)生NEC的獨立危險因素，為預防SGA患兒發(fā)生NEC提供臨床依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為病例對照研究，選取2008 年1 月至2021 年12 月在重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院新生兒科住院治療的SGA 新生兒作為研究對象。將SGA新生兒中的NEC患兒歸入NEC組。納入標準：①入院日齡≤28 d；②符合SGA診斷者，SGA指出生體重小于同性別同胎齡出生體重P10水平[10]；③符合NEC分期Ⅱ期及以上者，NEC診斷標準參照佛蒙特牛津網(wǎng)絡基于Bell分期修訂的診斷標準[3]。排除標準：①一般資料缺失者；②住院時間＜48 h者；③存在嚴重先天畸形者；④匹配失敗者。

參照NEC組患兒的一般情況，選擇同期住院的未患NEC的SGA新生兒為對照組，按照1:2比例進行人工匹配。匹配標準：①孕周相差＜3 d；②出生體重相差＜200 g；③入院日期相差＜3個月。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 母孕期資料：母親年齡、孕期抗生素及糖皮質激素暴露情況、妊娠高血壓綜合征、妊娠期膽汁淤積癥、妊娠期糖尿病等；新生兒資料：胎齡、出生體重、性別、分娩方式、羊水糞染情況、胎膜早破（≥18 h）、宮內窘迫、1分鐘及5分鐘Apgar評分等；NEC發(fā)病前母乳喂養(yǎng)情況及是否使用益生菌等；NEC發(fā)病前合并疾病情況：新生兒敗血癥、新生兒呼吸窘迫綜合征、貧血、紅細胞增多癥、呼吸衰竭、呼吸暫停、動脈導管未閉等。

1.2.2 相關定義 產(chǎn)前使用糖皮質激素：指母親分娩前使用糖皮質激素，多為地塞米松或倍他米松。口服益生菌：指予以腸內活菌制劑，本院新生兒診療中心所選擇的益生菌制劑多為雙歧桿菌四聯(lián)活菌片。

1.2.3 敗血癥診斷標準 依據(jù)《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019年版）》[11]。新生兒早發(fā)型敗血癥（early onset sepsis，EOS）：疑似診斷為3日齡內有下列任何一項，①異常臨床表現(xiàn)，②母親有絨毛膜羊膜炎，③早產(chǎn)胎膜早破≥18 h。如無異常臨床表現(xiàn)，血培養(yǎng)陰性，間隔24 h的連續(xù)2次血非特異性檢查＜2項陽性，則可排除敗血癥。臨床診斷為有臨床異常表現(xiàn)，同時滿足下列條件中任何一項，①血液非特異性檢查≥2 項陽性，②腦脊液檢查為化膿性腦膜炎改變，③血中檢出致病菌DNA。確定診斷為有臨床表現(xiàn)，血培養(yǎng)或腦脊液（或其他無菌腔液）培養(yǎng)陽性。新生兒晚發(fā)型敗血癥（late onset sepsis，LOS）：臨床診斷和確定診斷均為＞3日齡，其余條件分別同新生兒EOS。本研究納入臨床診斷及確定診斷患兒。

1.2.4 其他疾病診斷標準 新生兒呼吸窘迫綜合征指由于肺泡表面活性物質缺乏所致的雙肺廣泛肺泡萎陷損傷滲出的急性呼吸衰竭[12]。貧血診斷參考《實用新生兒學》（第五版）標準[12]：日齡≥14 d者，靜脈血Hb≤115 g/L；日齡＜14 d者，靜脈血Hb≤130 g/L 或外周血Hb≤145 g/L。紅細胞增多癥定義為靜脈血紅細胞比容（Hct）≥0.65[12]。呼吸衰竭現(xiàn)無統(tǒng)一的診斷標準，參照《實用新生兒學》（第五版）[12]，依據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結果進行診斷。臨床表現(xiàn)包括：吸氣性凹陷、呻吟、中心性發(fā)紺、難治性呼吸暫停、活動減少和呼吸頻率＞60次/min。實驗室指標包括：①PaCO2＞60 mmHg；②在FiO2為100%時，PaO2＜50mmHg或氧飽和度＜80%；③動脈血pH 值＜7.2。同時將需要接受機械通氣的患兒也定義為呼吸衰竭。呼吸暫停指呼吸運動停止時間＞20 s，伴有心率減慢＜100次/min或出現(xiàn)青紫、血氧飽和度降低[12]。動脈導管未閉為心臟超聲明確提示心臟結構異常。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。非正態(tài)分布計量資料以M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法檢驗。采用條件logistic回歸分析SGA新生兒發(fā)生NEC的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

共納入SGA新生兒5 365例，其中診斷NECⅡ期或以上的共147例，總體發(fā)生率為2.7%。符合排除標準7例，其中合并有嚴重先天性疾病者1例，住院時間＜48 h 者4 例，臨床資料不完整者2 例，最終140 例患兒納入NEC 組。對照組按1:2 匹配共選取280例。研究流程見圖1。

圖1 研究流程圖

NEC 組和對照組之間性別、出生體重、胎齡、母乳喂養(yǎng)率、母親年齡、分娩方式、母孕期抗生素暴露等因素間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 NEC組與對照組之間母孕期、產(chǎn)時情況，合并癥及治療比較

NEC 組貧血、新生兒敗血癥、病死或放棄治療比例高于對照組，住院時間長于對照組，產(chǎn)前使用糖皮質激素、口服益生菌比例低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 NEC組與對照組臨床資料比較

2.3 條件logistic回歸分析NEC發(fā)生的影響因素

將單因素分析中差異有統(tǒng)計學意義的指標納入條件logistic 回歸分析，結果發(fā)現(xiàn)，敗血癥、貧血為SGA 新生兒患NEC的獨立危險因素（P＜0.05），而產(chǎn)前糖皮質激素暴露、口服益生菌則是其獨立保護因素（P＜0.05）。見表2。

表2 條件logistic回歸分析NEC發(fā)生的影響因素

3 討論

NEC是新生兒期危重的腸道疾病，死亡率較高，存活的患兒遠期也有可能發(fā)生嚴重的并發(fā)癥，影響預后及生活質量[6,13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)SGA新生兒發(fā)生NEC 后病死率、住院時間顯著高于對照組，提示NEC患兒預后更差、住院時間更長及住院費用更多。研究發(fā)現(xiàn)NEC在SGA新生兒中的發(fā)病率更高[9,15-16]，因此探究SGA 新生兒這一特殊群體發(fā)生NEC 的高危因素，對指導臨床早期干預有積極意義。

本研究發(fā)現(xiàn)新生兒敗血癥是SGA 新生兒發(fā)生NEC 的危險因素。感染及其所誘導的炎癥反應是NEC發(fā)病機制的重要一環(huán)。在敗血癥及其他重癥感染狀態(tài)下，除細菌對于腸上皮細胞的直接破壞外，其所產(chǎn)生的內毒素等產(chǎn)物也可引起腸道壞死[17]。同時，嚴重感染時機體處于炎癥激活狀態(tài)，產(chǎn)生多種炎癥遞質，包括血小板活化因子、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素等，這些物質都可直接或間接導致腸黏膜的損傷，參與NEC 的發(fā)生發(fā)展[17-18]。除此之外，感染可導致腸道血管收縮，腸道缺血缺氧，代謝產(chǎn)物堆積，容易誘發(fā)NEC[19-20]。

本研究發(fā)現(xiàn)貧血是SGA 新生兒發(fā)生NEC 的高危因素，與其他研究報道一致[21-22]。貧血時機體全身各器官系統(tǒng)血流灌注受到影響，腸道血供不足，處于相對缺氧的狀態(tài)，從而使腸黏膜受損[21-22]。同時腸壁在氧供應不足狀態(tài)下可誘導局部炎癥反應，進而產(chǎn)生過量自由基誘導“再灌注損傷”，也是發(fā)生NEC的重要機制之一[22]。除此之外，SGA新生兒為發(fā)育不成熟的特殊群體，腸道的屏障功能發(fā)育不全，對于缺血缺氧的耐受性較正常新生兒差，也增加了罹患NEC的風險。

本研究發(fā)現(xiàn)口服益生菌可減少NEC的發(fā)生，其他研究也有類似發(fā)現(xiàn)[23-24]。腸道微生態(tài)失衡與腸道微生物不正常的定植是發(fā)生NEC的重要因素之一。新生兒腸道菌群的定植過程受到多種因素的影響，如分娩方式、喂養(yǎng)方式、開始喂養(yǎng)時間、母體或新生兒本身抗生素的使用等。以上各種因素均可導致腸黏膜屏障、腸道微生物群和黏膜免疫三者之間平衡被打破，進一步誘發(fā)腸黏膜損傷[25]。早期口服益生菌利于腸道正常菌群的建立，能夠促進菌群多樣化，進一步促進腸道黏膜屏障的發(fā)育以減少NEC 的發(fā)生[26]。同時，也有研究認為口服益生菌預防NEC仍存在爭議[27]，因此益生菌的預防作用尚待進一步研究。

本研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前糖皮質激素暴露可減少SGA新生兒發(fā)生NEC的風險。臨床隊列研究及系統(tǒng)評價均提示產(chǎn)前使用糖皮質激素可以減少NEC的發(fā)生[28-29]。動物實驗表明促炎因子白介素-1 β 及白介素-8 在NEC發(fā)病中扮演了重要角色，糖皮質激素可顯著抑制兩者的促炎作用，并促進腸道發(fā)育成熟，從而降低NEC的發(fā)生率[30]。大量研究表明母乳喂養(yǎng)可顯著降低NEC的發(fā)生率[31-32]。本研究中母乳喂養(yǎng)比例在兩組中差異無顯著性，并未體現(xiàn)出母乳喂養(yǎng)可降低NEC發(fā)生的保護作用，這可能與本研究樣本量不大有關系。

本研究存在一定的局限性。本研究系單中心的回顧性研究；同時由于兩組患兒的母乳喂養(yǎng)率均較低，對于結果分析存在一定影響；本研究中的產(chǎn)前抗生素使用情況為詢問家長所得，可能存在一定偏差。

綜上所述，敗血癥、貧血是導致SGA 新生兒發(fā)生NEC的危險因素，口服益生菌及產(chǎn)前使用糖皮質激素則會降低SGA新生兒發(fā)生NEC的風險。在臨床工作中，對于存在敗血癥、貧血的SGA新生兒，需高度警惕NEC的發(fā)生。早期口服益生菌則可能有預防作用。