楊保旺 綜述 洪小楊 封志純 審校

1.南方醫(yī)科大學第二臨床學院（廣東廣州 510000）；2.中國人民解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學中心PICU（北京 100010）

體外膜氧合技術（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）作為嚴重呼吸衰竭和/或循環(huán)衰竭的挽救性治療在兒童及成人重癥領域的應用逐年增多，其原理為用人工管路把體內(nèi)靜脈血引入體外的裝置中，在體外進行二氧化碳的清除和血液的氧合，再把氧合血輸回至體內(nèi)。根據(jù)回到體內(nèi)的途徑不同，分為靜脈靜脈ECMO（veno-venous ECMO,VV-ECMO）和靜脈動脈ECMO（veno-arterial ECMO,VA-ECMO）。急性腎損傷（acute kidney injury,AKI）及其繼發(fā)的液體過負荷是ECMO 運行過程中常見的并發(fā)癥之一，會明顯增加患者的死亡風險[1]。臨床上常用腎臟替代治療技術（renal replace treatment,RRT）來治療ECMO 病人的急性腎損傷及液體過負荷。目前關于ECMO 聯(lián)合RRT 的指征和時機、RRT治療的方案、連續(xù)性RRT與ECMO的聯(lián)合方式及抗凝策略均無統(tǒng)一標準，多由各個醫(yī)院根據(jù)自己的經(jīng)驗開展。本文綜述國內(nèi)外文獻，探討兒童ECMO 期間聯(lián)合RRT的時機、聯(lián)合方式、預后等相關問題。

1 兒童體外膜氧合技術與急性腎損傷

1.1 兒童體外膜氧合期間急性腎損傷的發(fā)生率

盡管近年來ECMO在兒童及成人危重癥病人中的應用逐漸增加，但死亡率仍較高，接受VV-ECMO的患者住院死亡占比為21%～37%，接受VA-ECMO的患者住院死亡占比為40%～60%[2-3]。ECMO 運行過程中并發(fā)癥的出現(xiàn)可以增加病人的死亡率，常見的并發(fā)癥包括急性腎損傷、感染、血栓形成和出血等。一篇關于ECMO 期間發(fā)生AKI 的薈萃分析共納入41項研究中的10 282例成人患者，其中AKI的發(fā)生率為62.8%，需要RRT 者占44.9%，遠高于非ECMO病人AKI的發(fā)生率[4]。兒童方面有研究顯示，根據(jù)改善全球腎臟病預后組織（Kidney Disease:Improving Global Outcomes，KDIGO）急性腎損傷的標準，在新生兒及兒童ECMO運行期間AKI的發(fā)生率高達60%～74%左右，且AKI 的發(fā)生會明顯增加ECMO病人的死亡占比[5]。其他多項研究也發(fā)現(xiàn)AKI發(fā)生及繼發(fā)的液體過負荷可增加ECMO病人的死亡占比及延長ECMO 的運行時間[1,6]，而且研究發(fā)現(xiàn)與VV-ECMO 相比，VA-ECMO 時AKI 的發(fā)病率更高，為46%對61%[4]，這與需要VA-ECMO支持的病人血流動力學紊亂更嚴重，腎灌注相對更差，且VA-ECMO提供的是非搏動血流有一定關系。

1.2 ECMO期間并發(fā)AKI的發(fā)病因素

在ECMO運行期間并發(fā)AKI的原因較多。首先是需要行ECMO支持的病人本身病情較為嚴重。在ECMO 啟動之前，如病人是嚴重心臟衰竭則會有血流動力學不穩(wěn)定、嚴重低心排引起腎臟低灌注，或嚴重右心功能障礙引起腎臟淤血明顯，或大劑量縮血管藥物的應用引起腎損傷。如果是嚴重急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）等呼吸衰竭病人則ECMO 前病人有嚴重低氧血癥、高碳酸血癥及較高呼吸機參數(shù)下高胸內(nèi)壓引起腎靜脈淤血腎間質(zhì)壓力增高均會影響腎臟灌注及腎小管細胞功能。嚴重心肺功能障礙繼發(fā)全身炎癥/免疫介導效應和神經(jīng)激素失調(diào)均可引起急性腎小管和/或腎小球損傷引起AKI。另外ECMO運行本身可引起腎損傷，ECMO 運行引起的急性溶血、血栓及大出血均可導致腎小管堵塞或腎臟缺血，ECMO 運行后腎臟的缺血缺氧糾正后導致再灌注損傷，ECMO 管路引起全身炎癥反應發(fā)生及炎癥介質(zhì)釋放也會引起腎臟損傷。與生理狀態(tài)下的搏動血流不同，VA-ECMO 血流為非搏動血流可引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活也是引起AKI的原因之一[7]；ECMO插管置管不當引起腎動靜脈的梗阻、肢體缺血壞死后釋放肌紅蛋白引起腎臟損傷；全身感染及腎毒性藥物的使用都會導致急性腎衰竭的發(fā)生[8]。

2 腎臟替代治療

2.1 ECMO聯(lián)合RRT的現(xiàn)狀

RRT 包括腹膜透析（peritoneal dialysis,PD）、間斷血液透析（intermittent hemodialysis,IHD）及連續(xù)性RRT（continuous renal replacement therapy,CRRT）。在ECMO運行期間行腹膜透析或間斷血液透析的相關研究較少，在臨床中也開展較少，其相關經(jīng)驗、聯(lián)合應用的并發(fā)癥及效果均無大規(guī)模研究數(shù)據(jù)。有關ECMO期間行腹膜透析治療的研究多為個案報道[9-10]，其治療的患者均為新生兒，結(jié)果顯示腹膜透析治療能有效緩解患者的液體過負荷，但無關于腹膜透析在ECMO病人中應用療效的隨機對照研究，分析原因可能與ECMO期間全身抗凝狀態(tài)下行腹膜穿刺的風險較高且腹膜透析的液體清除效率相對較低有一定關系。間斷血液透析因持續(xù)時間較短難以達到持續(xù)清除液體的目的故也較少在ECMO期間應用。目前ECMO期間并發(fā)AKI最常用的RRT手段是CRRT 技術。CRRT 技術從最開始單純RRT到目前發(fā)展為集多種治療模式與治療作用為一體的血液凈化治療工作平臺，成為重癥監(jiān)護病房體外器官支持系統(tǒng)的重要組成部分。除可腎臟支持和替代外，CRRT 還可對液體管理，內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，清除有害代謝產(chǎn)物、炎癥介質(zhì)和毒素等方面有重要作用。美國一項在60 個ECMO 中心進行的關于兒童ECMO聯(lián)合應用RRT的調(diào)查顯示，其采用的RRT方式均為CRRT[11]。但ECMO與CRRT的連接方式、CRRT治療模式的選擇及抗凝方案、開始行CRRT 的時機目前尚無統(tǒng)一標準，每個中心根據(jù)自己的經(jīng)驗選擇不同的方案。

2.2 ECMO期間行RRT的指征

液體過負荷（fluid overload，F(xiàn)O）是ARDS和嚴重心臟衰竭病人死亡的獨立危險因素[12]，這些病人經(jīng)過常規(guī)治療措施到達需要ECMO 指征的時候往往已經(jīng)存在嚴重FO，因此常需要用聯(lián)合CRRT來治療ECMO支持的病人FO。FO的簡單計算公式為（入ICU 后液體的總?cè)肓?入ICU 后的液體總出量）/入ICU 時的體重×100%，液體量單位為升（L），體重單位為千克（kg）。美國重癥醫(yī)學學院將FO＞10%作為新生兒和兒童膿毒性休克病人的預警范圍，此時病人的死亡風險明顯增加，如＞20%則強烈推薦RRT[13]。在Hoover等進行的一項多中心觀察性研究中發(fā)現(xiàn)，在行ECMO 支持的兒童患者中啟動CRRT的指征62%是FO，這些患兒并沒有合并明顯的腎功能不全，F(xiàn)O 是ECMO 病人死亡的重要危險因素，并延長了ECMO 的時間[1]。一項通過對656 例兒童及新生兒的多中心研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)O 在ECMO 患者中非常普遍（峰值FO：84.8%患者≥10%，67.2%患者≥20%，29%患者≥50%），且與死亡率增加、ECMO 支持時間延長相關[14]。關于ECMO 的容量管理，體外生命支持組織（extracorporeal life support orgnization,ELSO）提供的建議是將細胞外液容量恢復到正常(干重)并保持。一項回顧性研究評估了357 例需要CRRT 治療的ECMO 兒童，CRRT 啟動的主要指征是FO 的治療或預防（84.6%）、AKI（11.2%）、電解質(zhì)異常（1.1%）、毒素清除（1.1%）、其他（2%）[15]。目前認為在ECMO 期間啟動CRRT的絕對指征和其他危重癥患者相似，均為嚴重FO、嚴重電解質(zhì)紊亂、高尿素氮中毒癥狀、嚴重酸中毒、藥物/毒物過量[16]。

2.3 ECMO期間行CRRT的時機

2020 年在《新英格蘭雜志》上有關于非ECMO支持的危重癥病人啟動CRRT 時機的隨機對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期啟動CRRT并未能給病人帶來益處[17]。針對ECMO病人啟動CRRT最佳時機的研究較少，目前尚無統(tǒng)一標準。一項大型的成人薈萃分析結(jié)果認為，盡早啟動CRRT 可減少ECMO 病人的死亡。另外兩項關于兒童的研究也有類似結(jié)論，早期開始CRRT 可以改善病人營養(yǎng)狀況、促進胸部影像學好轉(zhuǎn)、縮短ECMO運行時間[18-20]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，早期啟動CRRT 并不能改善ECMO 病人的預后，生存率差異無統(tǒng)計學意義[21]。第21屆急性透析質(zhì)量倡議專家委員會會議得出結(jié)論，沒有證據(jù)表明在ECMO 患者中優(yōu)先使用RRT 有益[22]。因此需要進一步的前瞻性的隨機對照研究來明確ECMO輔助下啟動CRRT的最佳時機。臨床上對行ECMO 的患兒應每天反復評估，結(jié)合病人是否達到啟動CRRT的絕對指征并充分評估啟動CRRT帶來的益處和風險進而作出決定是否需要啟動CRRT。目前認為當病人容量負荷和代謝需求超過腎臟能力，腎臟對利尿劑沒有反應時應當開始啟動CRRT以防止或治療FO[15]。

2.4 ECMO時行CRRT治療的模式及方法

CRRT與ECMO聯(lián)合應用時常用模式有連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析、連續(xù)性靜脈靜脈血液透析濾過、緩慢連續(xù)性超濾。臨床實踐中可根據(jù)患者具體情況及各個中心的經(jīng)驗進行選擇具體模式。CRRT 在ECMO 管路中的連接方法常用的有3 種[23]：一種是不需要CRRT 機器，直接把血液濾過器接到ECMO管路中，引血端接在離心泵之后氧合器之前，回血端接到離心泵之前，利用血液濾過器兩端的壓力差推動血液在濾器流動進行超濾。此種方法簡單經(jīng)濟，缺點是無法精準控制超濾的量，而且因為沒有壓力監(jiān)測所以不能及時發(fā)現(xiàn)血栓、堵膜或破膜等情況所以較少應用。第二種方法是把CRRT 機器接入到ECMO 管路中，此種方法最為普遍[24]。根據(jù)引血端和回血端的連接不同最常用的方法為：①引血端和回血端均接在離心泵前；②引血端和回血端均接在離心泵之后氧合器之前；③引血端接在離心泵之后氧合器之前，回血端接在離心泵之前；④引血端接在氧合器之后，回血端接在離心泵和氧合器之間；⑤引血端接在氧合器之后，回血端接在離心泵之前。以上哪種連接方法治療效果更好且并發(fā)癥更少目前無專門統(tǒng)計研究，可根據(jù)患者情況選擇不同的連接方式。此方法的優(yōu)點是無需再額外建立血管通路，清除液體效果確切可控；缺點是此種方法因為引血端和回血端均連接在ECMO管路系統(tǒng)中，ECMO管路中的壓力與正常深靜脈通路壓力不同，因此CRRT 設備可能會出現(xiàn)極端正壓或極端負壓報警，另外在CRRT 管路與ECMO管路連接的過程中有感染及空氣栓塞的風險。第三種方法是重新選擇一條血管單獨放置血透管導管進行CRRT治療，CRRT引血端和回血端均與ECMO管路無關。此種方法的優(yōu)點是ECMO系統(tǒng)和CRRT系統(tǒng)各自獨立運行互不干涉，減少了CRRT壓力報警的可能；缺點是肝素全身抗凝下深靜脈穿刺置管出血的風險較大，特別是體重較小的新生兒再建立額外的血管通路難度較大。此外同時運行兩套體外管路會增加護理難度，特別是需要行俯臥位治療的患者和行清醒ECMO治療的兒童。

2.5 ECMO期間行腎臟替代治療的管理

2.5.1 ECMO 系統(tǒng)的管理 在ECMO 與CRRT 聯(lián)合應用期間ECMO的管理原則與未行CRRT治療基本一致，但聯(lián)合應用CRRT可增加溶血、感染等并發(fā)癥的發(fā)生。ECMO 運行期間溶血是常見并發(fā)癥，有證據(jù)表明通過CRRT設備再增加一個滾壓泵和濾器可增加溶血的發(fā)生[25]。需要動態(tài)監(jiān)測血液中游離血紅蛋白水平來評估溶血的發(fā)生，嚴重時需要更換管路或行血漿置換治療。在ECMO體外循環(huán)的基礎上再增加一套CRRT管路會增加通過管路血性感染的風險，在進行連接管路等操作的過程中一定要嚴格無菌操作，并密切監(jiān)測患兒的感染指標及血培養(yǎng)結(jié)果。在連接CRRT管路到ECMO 管路中的時候嚴格按流程操作，防止空氣進入ECMO管路發(fā)生空氣栓塞。ECMO 全身抗凝的管理不變。同樣需要監(jiān)測全身抗凝指標包括活化凝血時間（activated clotting time,ACT）、活化部分凝血活酶時間、抗Xa、纖維蛋白原、血小板數(shù)量等指標，其需要達到的目標值與僅行ECMO治療時基本一致。

2.5.2 CRRT 系統(tǒng)的管理 CRRT 管路與ECMO管路連接有多種方式。因為ECMO離心泵及氧合器前后各段管路中的壓力不同，部分連接方式可能會因為引血端及回血端壓力的問題而導致CRRT機器的頻繁報警，需要對壓力報警范圍進行重新設定并及時處理或更換連接方式，防止因為頻繁暫停而引起清除效率下降和增加濾器凝血的風險。CRRT 管路及濾器是否需要單獨抗凝目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。一項在全身肝素抗凝不變的前提下給予CRRT加用枸櫞酸局部抗凝的研究結(jié)果顯示，全身肝素抗凝+局部枸櫞酸抗凝的策略是安全的，不增加病人死亡風險，且可增加濾器壽命，凝血事件的發(fā)生更少（38%對11%,P＜0.001)[26]。此時局部枸櫞酸鹽抗凝的管理與普通病人行CRRT 時枸櫞酸抗凝管理相同，同樣需要監(jiān)測CRRT濾器前鈣離子濃度和人體內(nèi)鈣離子濃度。補充鈣離子時最好單獨從中心靜脈補充，以減少ECMO管路特別是膜肺處凝血風險。目前尚無CRRT 在ECMO 聯(lián)合時的最佳治療參數(shù)的文獻。CRRT參數(shù)設定可與普通病人行CRRT時相同，即血泵速度3～5 mL/（kg·min），透析液或置換液速度為20～40 mL/（kg·min），超濾速度根據(jù)病人FO情況或每日出入量目標設定。

2.6 ECMO聯(lián)合CRRT的安全性

ECMO聯(lián)用CRRT可能會增加溶血、凝血、感染、營養(yǎng)丟失、空氣栓塞等并發(fā)癥的發(fā)生，但經(jīng)過操作培訓及嚴格按流程操作這些并發(fā)癥是可以減少或避免的。一項關于ECMO 聯(lián)合CRRT應用的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示，兩者聯(lián)用安全有效，可以改善液體平衡和糾正內(nèi)環(huán)境紊亂[27]，雖然結(jié)果顯示ECMO聯(lián)合CRRT病人組死亡占比更高，但并不是因為此項技術所致，而是因為需要聯(lián)合應用兩項技術的病人合并AKI，引起AKI的病因常見于嚴重感染、肢體壞死、難以糾正的休克、大出血等，意味合并AKI的病人病情往往更嚴重，并且AKI后繼發(fā)的FO是病人死亡的獨立危險因素。因此ECMO期間并發(fā)AKI及FO時行CRRT治療安全可行。

3 預后及展望

關于ECMO 聯(lián)合應用CRRT 病人的遠期腎功能恢復的研究目前較少。有兩篇關于兒童ECMO期間行CRRT 后遠期腎功能恢復情況的研究，發(fā)現(xiàn)沒有原發(fā)腎臟基礎疾病的存活病人遠期腎功能恢復較好[28-29]。但在成人的研究中發(fā)現(xiàn)，存活病人遠期腎臟疾病的發(fā)病率明顯增加，部分發(fā)展為終末期腎病[30]。CRRT和ECMO結(jié)合是多器官支持治療概念的一部分，越來越多地應用于ICU 的體外生命支持系統(tǒng)。目前仍有許多問題需要進一步解決，包括開始聯(lián)用CRRT的最佳時機、如何優(yōu)化液體、管路最佳的連接方式、最佳的抗凝策略、藥物劑量的調(diào)整（鎮(zhèn)靜藥、血管活性藥物、抗生素等），這些目前均無統(tǒng)一標準，特別是在兒童病人中研究更少。因此今后需要更多的前瞻性的隨機對照研究來提供更多的信息和數(shù)據(jù)來指導臨床決策。