鐘 鳴, 李 偉

(寧波大學附屬李惠利醫(yī)院 內(nèi)分泌科, 浙江 寧波 315100)

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥( primary hyperparathyroidism， PHPT) 簡稱原發(fā)性甲旁亢， 指甲狀旁腺組織因原發(fā)病變致甲狀旁腺激素(parathyroid hormone， PTH)分泌過多， 導致的一組臨床癥候群。病理以單個甲狀旁腺腺瘤最常見， 少數(shù)為甲狀旁腺增生和(或)甲狀旁腺癌[1]。一般應用手術治療， 效果良好。在PHPT中有一組輕癥病例， 缺乏典型臨床癥狀和體征(骨或腎表現(xiàn))， 一般被稱為無癥狀型甲狀旁腺功能亢進癥(asymptomatic primary hyperparathyroidism， aPHPT)。然而， 既往研究關于aPHPT診療的結論不一。本文主要通過對aPHPT的診療進展進行綜述， 旨在為臨床提供依據(jù)。

1 流行病學特征

在歐美國家絕大多數(shù)(>80%)PHPT患者表現(xiàn)為“無癥狀”[2]。在中國PHPT還是以癥狀型為主， 但隨著自動化生化分析儀及超聲手段的普及應用， 臨床模式正悄然轉變， aPHPT患病率逐年增加。Zhao等[3]對2000-2010年上海單個臨床中心收治的PHPT患者進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)， 其中無癥狀患者從2000年的<21%上升到2010年的52.5%， 頸部超聲所發(fā)現(xiàn)的偶發(fā)性甲狀旁腺病變是導致這種變化的主要原因。Lin等[4]發(fā)現(xiàn)， 2005-2019年上海單中心收治的PHPT患者中有68.7%有癥狀，31.3%無癥狀， 其中無癥狀患者的比例從2005-2007年的5.9%上升至2017-2019年的35.0%。Liu等[5]報道， 2017-2021年aPHPT已然占據(jù)主導地位。此外， 通過高鈣反篩PHPT方法發(fā)現(xiàn)確診患者的研究還報道了少數(shù)無癥狀、無體征、影像學檢查結果陰性的患者[6-8]。由于沒有良好的預試驗和危害性研究， 很難對aPHPT進行全民性的流行病學調(diào)查。

2 診斷

根據(jù)病史、骨骼病變、泌尿系統(tǒng)結石、高血鈣的臨床表現(xiàn)， 以及同時合并高鈣血癥和高PTH血癥定性診斷為PHPT(部分病例無高血鈣， 稱之為血鈣正常型PHPT)。此外， 血堿性磷酸酶水平升高， 低磷血癥， 尿鈣和尿磷排出增多， X線影像學的特異性改變等均支持PHPT的診斷[1]。在做出PHPT的定性診斷之前， 同時需排除繼發(fā)性和三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進及其他可能引起高鈣血癥、高PTH血癥的疾病。

部分PHPT病變較輕， 通常被稱為aPHPT。目前國內(nèi)外關于aPHPT的定義尚未統(tǒng)一：①aPHPT是缺乏與高鈣血癥或高PTH血癥相關特定癥狀或體征的一類PHPT[9]， 這是目前使用最多的定義。②aPHPT是指缺乏骨骼系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、胃腸道及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)的典型特征性癥狀或體征的一類PHPT[10]。③亞臨床或輕度(無癥狀) PHPT是指自主分泌PTH輕度過量引起高鈣血癥的一類PHPT， 主要特點是患者缺乏明確的臨床表現(xiàn)， 尤其是沒有明顯的骨骼或腎臟受累的癥狀， 其臨床診斷較為困難， 一般可從甲狀旁腺“意外瘤”、“骨質(zhì)疏松癥”、高鈣血癥和高PTH血癥的病例中篩選和確診[11-12]。④在上述定義的基礎上， Castellano等[13]把無骨病影像學證據(jù)， 常規(guī)腹部影像學評估未見腎結石， 且無高鈣血癥癥狀的PHPT定義為aPHPT。以上定義差別的核心是對aPHPT中無癥狀內(nèi)涵外延的確定。

3 臨床特點

由于不同的定義， 臨床特點有所不同， 但其共性是aPHPT沒有明顯的臨床癥狀和體征。但這并不意味著沒有靶器官的受累。

3.1骨骼 骨密度降低是aPHPT骨骼受累的常見表現(xiàn)形式。Rubin等[14]進行的一項為期15年的觀察性研究發(fā)現(xiàn)， 研究開始時aPHPT患者骨密度保持穩(wěn)定， 但在研究結束時， 股骨頸和橈骨遠端的骨密度分別降低了10%和35%。對aPHPT患者進行的一項前瞻性隨機對照研究顯示， 5年后觀察組除腰椎外所有部位的骨密度均顯著降低[15]。此外， aPHPT還可以合并骨折， 22%無骨質(zhì)疏松的aPHPT患者(經(jīng)雙能X線吸收法評估)患有脊椎骨折[16]。

3.2腎臟 隱匿性腎結石是aPHPT常見表現(xiàn)， 約1/5的aPHPT患者患有隱匿性腎結石， 且伴有較高的尿鈣[17]。在患有和不患有PHPT的患者中， 高尿鈣被證實是發(fā)生腎結石的危險因素[18]。雖然前瞻性數(shù)據(jù)表明aPHPT患者的腎功能在長期隨訪中保持穩(wěn)定[19]， 但是慢性PTH水平升高會逐漸引起腎臟纖維化， 最終影響腎功能， 且腎功能下降本身就會導致PTH水平升高[20]， 進而導致惡性循環(huán)。因此， 指南推薦肌酐清除率<60 ml/min為aPHPT的手術指征[9]。

3.3神經(jīng)精神 aPHPT常伴有非特異的神經(jīng)精神癥狀， 表現(xiàn)為乏力， 疲勞， 焦慮， 注意力和記憶力下降， 易怒， 睡眠障礙等[21]。這些癥狀難以量化分析， 表現(xiàn)多種多樣， 且有些癥狀與自然衰老及其他疾病的癥狀重疊， 導致患者往往在誤診多年后才得以明確診斷[9]。

3.4心血管 目前PHPT對心血管方面的影響越來越受到關注， 大量研究表明高血鈣性PHPT與高血壓、血脂異常、肥胖、糖耐量受損、糖尿病患病率增加、心血管疾病發(fā)病率和死亡率相關[22]。但是沒有明確的證據(jù)表明aPHPT患者的心血管疾病風險增加[23]。

4 治療

4.1手術治療 絕大多數(shù)有典型癥狀的PHPT患者， 若無手術禁忌且病變定位明確者， 甲狀旁腺切除術(para thyroidecomy, PTx)是有效的治療方法[9， 24]。但是對于無癥狀患者的最佳治療方法仍存在爭議：手術已經(jīng)被證實可增加骨密度， 但少有證據(jù)表明可降低骨折風險[16， 25]。在根據(jù)有無腎結石風險做出aPHPT的治療決策時則應考慮獲益的時間范圍， 5年內(nèi)手術組與觀察組相比， 腎結石的發(fā)生率差異不大， 隨著時間的推移， 盡管手術并不能消除復發(fā)， 但減少了腎結石復發(fā)的次數(shù)[26-27]。Tassone等[28]觀察到PTx術后， 估算腎小球濾過率(eGFR)在<60 ml/ (min·1.73 m2)時患者癥狀有所改善， 而eGFR>60 ml/ (min·1.73m2)時， 未見腎臟獲益。與非手術治療相比， 在初始腎功能正常的患者中， PTx甚至還會導致腎功能的輕微下降[29]， 手術治療后神經(jīng)精神癥狀改善也不明確[30]。同樣也缺乏證據(jù)證實手術可以改善aPHPT患者的心血管事件結局[31]。

2014年“無癥狀原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥管理指南”的第四次國際研討會指出無癥狀患者的手術指征為(合并以下任一情況)：①高鈣血癥， 血鈣>正常上限0.25 mmol/L；②骨骼損害， 腰椎、全髖關節(jié)、股骨頸或橈骨遠端1/3骨密度T值<-2.5 (或絕經(jīng)前女性、年齡小于50歲的男性Z值<-2.5)， 通過X線、CT、MRI或椎體骨折評估(vertebral fracture assessment, VFA)檢查發(fā)現(xiàn)椎體骨折；③腎臟損害， 肌酐清除率<60 ml/min，24 h尿鈣>400 mg， 通過X線、超聲或CT發(fā)現(xiàn)腎結石或腎鈣質(zhì)沉著；④年齡<50 歲[9]。第四次國際研討會手術指征的更新考慮到了亞臨床腎結石和椎體骨折風險的增加， 并重新引入尿鈣排泄量>400 mg/d以進一步評估腎結石風險， 強調(diào)了測量橈骨遠端1/3處的骨密度的重要性。目前絕大多數(shù)國家的aPHPT手術指征都以此為參考， 與之大致相同。美國內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會制定的指南中手術指征則更加寬泛， 將發(fā)生神經(jīng)精神癥狀、合并心血管疾病、合并肌無力或睡眠異常等不典型癥狀均納入了手術指征， 并提出與觀察和藥物治療相比， 手術治療更具成本效益， 故建議應用于大多數(shù)無癥狀患者， 并交由訓練有素、經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生實施PTx[32]。

另一類aPHPT患者， 沒有靶器官的受累(上文Castellana等定義的無癥狀患者)， 通常表現(xiàn)為輕度高鈣血癥(白蛋白校正后的血清鈣濃度<正常值上限0.25 mmol/L)。在眾多文獻中， 術語“無癥狀”和“輕度”通常被用作同義詞， 為了區(qū)分這兩者以更好地管理， 意大利內(nèi)分泌學會建議將無明確靶器官損害、無手術指征的aPHPT定義為“輕度”PHPT[33]。Singh Ospina等[34]的薈萃分析表明， 對于輕度PHPT患者， 保守治療在短期隨訪中報告的不良事件較少， 被認為是相對安全的。但其自然史表明疾病還是在隱匿進展的， 研究顯示， 在長達15年的觀察期內(nèi)， 超過1/3的患者最終進展達到了手術指征[14]。另一項薈萃分析顯示， 在輕度PHPT患者中， PTx在增加骨密度和降低血清鈣濃度方面優(yōu)于隨訪監(jiān)測[35]。但是沒有證據(jù)表明PTx在這些患者的骨折、腎結石預防和生活質(zhì)量改善方面是有益的。因此， 需要更多前瞻性隨機對照試驗來評估手術對該類患者的益處。關于無靶器官受累且甲狀旁腺影像學表現(xiàn)陰性的aPHPT， 目前尚缺乏相關研究指導其管理， 臨床上一般以隨訪觀察為主。

熱消融是近年來快速發(fā)展的一項微創(chuàng)技術， 主要包括微波消融、射頻消融、激光消融和高能聚集超聲。它在臨床上廣泛應用于肝癌、腎癌、肺結節(jié)、甲狀腺結節(jié)的治療， 且被證實安全有效， 已成為這些領域外科手術的替代方案。近年來， 熱消融技術在國內(nèi)外也逐漸應用于PHPT的治療。熱消融治療雖然與手術切除具有相似的短期治愈率和并發(fā)癥發(fā)生率， 但其創(chuàng)傷小、手術時間短、僅需局麻、傷口感染風險小、住院和康復期短、適應證相對較廣， 使患者更容易接受[36]。我國有關熱消融治療PHPT的專家共識中提到了aPHPT的適應證， 與PTx的適應證差別不大， 但沒有對年齡進行限制， 強調(diào)超聲可見確認病灶， 且需在有安全進針入路的前提下進行操作。研究報道， 微波或射頻消融治療PHPT可有效滅活病變的旁腺結節(jié)， 降低PTH， 糾正鈣磷代謝紊亂， 改善臨床癥狀[37]。相關研究證實， 消融治療可逆轉骨損害， 能夠顯著增加骨密度， 顯著降低異常升高的骨轉換標志物(堿性磷酸酶、前膠原肽、交聯(lián)膠原等)[38-39]。然而有研究表明， 消融治療的治愈率低于手術切除， 原因可能與小靶點的結節(jié)消融失敗或消融不完全有關， 針對消融不完全的情況， 作者推薦消融范圍應涉及低回聲PHPT病灶和周圍正常甲狀旁腺組織[40-41]。還有學者指出， 具有較高PTH水平的患者消融后復發(fā)可能性更高[42]。消融或PTx的具體抉擇， 還有待更多長隨訪期的對照研究加以佐證。但這無疑為不符合PTx指征或拒絕PTx的無癥狀或輕度PHPT患者提供了一種新的治療選擇。

4.2非手術治療 對于不能手術或不接受手術治療的aPHPT患者， 目前治療的核心是保護骨密度和腎功能。鈣的補充應按照國家指南對普通人群的建議， 確?；颊邤z入足夠的鈣。因此， 沒有必要限制膳食鈣的攝入量， 因為低鈣攝入與生化指標的改善無關， 反而會導致PTH的水平升高。建議適當補充維生素D， 確保血25羥維生素D(25OHD)>20 ng/ml[43]。也有專家建議25OHD水平應>30 ng/ml[44]。此外， 盡量避免使用噻嗪類利尿劑及鋰劑。

大多數(shù)aPHPT患者不需要藥物治療， 且目前尚缺乏藥物治療的相關研究， 也沒有批準專門用于此類患者的藥物。使用藥物治療的主要目的是控制高鈣血癥、減少相關并發(fā)癥發(fā)生。雌激素能夠抑制骨轉化， 雌激素替代療法可有助于絕經(jīng)后婦女保持血鈣水平正常、防止骨質(zhì)流失， 但是無法改變PTH和磷酸鹽水平。阿侖膦酸鈉， 一種雙膦酸鹽， 大多數(shù)關于它的研究表明其可以使骨密度增加、骨轉換標志物減少， 但對血清中的鈣和PTH濃度影響不大[43]。西那卡塞是一種擬鈣化合物， 能夠激活甲狀旁腺上的鈣敏感受體， 從而抑制PTH的分泌， 通常能有效降低血鈣， 但對骨密度影響不大[45]。為了增加骨密度， 可以選擇雙膦酸鹽治療。如果擔心血清鈣濃度， 可以選擇西那卡塞。如果無意改善骨密度或降低血清鈣濃度， 則不使用藥物。如果兼顧上述兩者， 可以考慮聯(lián)合使用西那卡塞和雙膦酸鹽。關于療效和長期安全性的數(shù)據(jù)不足， 需要更多的研究來證實。最近有研究顯示， 地舒單抗治療組相比PTx組骨密度有顯著增加[46]， 地舒單抗可以作為不符合手術適應證患者增加骨密度的一種新的選擇。

關于藥物治療腎結石的療效亦不確切， 目前還是以飲食干預為主， 保證充足的水分攝入、低鹽飲食、避免攝入過多的高草酸和高動物蛋白食物， 并維持體力活動， 可根據(jù)病情選用枸櫞酸鹽類藥物進行治療[47-48]。定期隨診十分必要， 需每年監(jiān)測血鈣、PTH、血肌酐、eGFR及骨密度， 但不同國家對骨密度監(jiān)測頻率的建議不一。若監(jiān)測期間患者出現(xiàn)身高下降、背痛等表現(xiàn)， 則需行X線或椎體骨折評估軟件(VFA)評估脊柱；如懷疑有腎結石， 則需測定24 h尿鈣及腎臟X線、超聲或CT。在監(jiān)測過程中， 若出現(xiàn)以下事件之一也推薦手術：①血鈣升高超過正常上限0.25 mmol/L；②腰椎、全髖關節(jié)、股骨頸或橈骨遠端1/3骨密度T值<-2.5， 或骨密度顯著降低；③通過X線、CT、MRI或VFA檢查發(fā)現(xiàn)椎體骨折；④肌酐清除率<60 ml/min；⑤通過影像學手段發(fā)現(xiàn)腎結石[9]。

5 小結

目前文獻中關于aPHPT的定義并不統(tǒng)一。伴隨生化篩查和頸部超聲的廣泛應用， aPHPT檢出率不斷增加。迫切需要明確aPHPT的定義， 以制定準確的分級管理方案。筆者建議的aPHPT管理模式如圖1所示。其中對于甲狀旁腺瘤、甲狀旁腺癌選擇手術， 本身與有無“癥狀”關聯(lián)不大。我們更應該關注高PTH， 無/輕度甲狀旁腺增生的病例如何管理。如：是否發(fā)現(xiàn)微小腎結石都需要手術？或結石數(shù)量達到多少才推薦手術。關于有明確靶器官損害但是甲狀旁腺影像學表現(xiàn)陰性的患者臨床上少見， 此類患者要考慮影像學結果假陰性的情況， 注意異位甲狀旁腺疾病， 建議密切隨訪， 必要時可由經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生評估是否行侵入性探查明確診斷。沒有明確靶器官受累影像學證據(jù)的aPHPT患者， 影像結果回報甲狀旁腺輕度增生或陰性的治療方法仍存在爭議， 是否行手術切除尚無定論， 臨床上常常以觀察為主。這類患者的靶器官損害是隱匿的， 疾病往往處于進展之中。我們更傾向?qū)⑦@類aPHPT稱為“亞臨床甲狀旁腺功能亢進”。這種潛在的靶器官損害應該被關注， 劃分的界限應該更加清晰。故建立PHPT的臨床數(shù)據(jù)庫顯得十分重要， 有利于進一步分類研究， 為明確aPHPT定義提供客觀依據(jù)。

圖1 aPHPT管理示意圖